알츠하이머 치매에 관한 많은 연구들은 타우 (tau) 단백질의 인산화와 베타아밀로이드 (β-amyloid)의 신경세포 독성에 대해 집중하고 있다. 그러므로 알츠하이머 치매의 타우 단백질 인산화에 어떤 효소가 정말로 관여하는지에 대해 많은 논란이 있어 왔다. 이 논문에서는 methotrexate나 okadaic acid (...
알츠하이머 치매에 관한 많은 연구들은 타우 (tau) 단백질의 인산화와 베타아밀로이드 (β-amyloid)의 신경세포 독성에 대해 집중하고 있다. 그러므로 알츠하이머 치매의 타우 단백질 인산화에 어떤 효소가 정말로 관여하는지에 대해 많은 논란이 있어 왔다. 이 논문에서는 methotrexate나 okadaic acid (OA)를 처리하여 퇴화되어 가는 신경세포에서의 타우 인산화에 관여하는 효소로서, 단백질 탈인산화 효소 2A (protein phoaphatase 2A, PP2A)가 글리코겐합성효소인산화 효소 3β (glycogen synthase kinase 3β, GSK3β)보다 더 중요하게 작용한다는 것을 밝혀내었다. 전통적인 Aβ 독성가설은 많은 연구에 의해 지지되어 왔으나 몇 가지 문제점을 갖고 있다. 최근 세포 밖의 Aβ 이외에도 세포 내의 Aβ와 베타-C-말단절편 (β-C-terminal fragment, β-CTF) 같은 여러 다른 아밀로이드 전구단백질 (amyloid precursor protein, APP)의 단편들이 알츠하이머 치매에 관여한다는 증거들도 쌓여가고 있다. 흥미롭게도, APP-βCTF가 OA를 처리한 신경세포의 축삭의 부풀어 오른 부위에 축적되는 것을 발견하였고, 이 곳에는 여러 종류의 세포골격 유지 분자들과 물질 수송 단백질들 또한 축적되어 있었다. 이러한 APP-βCTF는 Thr668기에 인산화가 되어 있고, 인산화된 c-Jun 인산화 효소 (JNK)와 JIP-1/3와 같이 위치하여, APP-JNK-JIP 복합체를 형성하고 있을 것으로 추측된다. 그러나 APP-βTF에 결합하여 Aβ의 생성을 억제하고 있는 것으로 알려진 Fe65와 Mint-2 등은 APP-βCTF와 JIP-1/3에 비해 적은 정도로 같이 위치하는 것으로 관찰되었고, 특히 Mint-2는 시간이 지날수록 감소하는 양상을 보였다. 그리고 APP-βCTF의 증가와 더불어 β-분비효소 (β-secretase, BACE-1)도 증가하여 있었고, β-분비효소를 억제하면 APP-βCTF가 축삭에서 감소되는 것을 확인할 수 있었다. 또한 β-분비효소 억제를 통해 신경세포 보호 효과를 거둘 수 있었다. 놀랍게도 세포내의 아연 흡착제 (zinc chelator)인 TPEN을 처리해도 비슷한 결과가 얻어졌는데, 아마도 OA로 유발된 신경퇴행에 아연과 연관된 세포 내 조절기전이 잘못 조절되고 있고, 이것이 APP의 아밀로이드 생성에 관여하기 때문일 것이라고 추측된다. 이러한 β-분비효소 억제제와 TPEN의 신경세포 보호 효과에는 칼페인 경로 (calpain pathway)가 관여하는 것도 알 수 있었다. APP-βCTF가 생성되는 세포내 부위를 찾는 과정 중에, 자가포식체 (autophagosome)을 포함하는 용해소체 (lysosome) 체계가 활성화된다는 것을 발견하였고, 특히 자가포식체와 APP-βCTF가 상당부분 같이 위치하는 것을 관찰하였다. 이번 연구는 PP2A가 알츠하이머 치매의 발병에 중요하게 작용하는 효소이고, 이것이 억제됨으로써 tau 단백질 인산화와 축삭을 통한 물질 이동장애가 생기고, 그 결과 APP-βCTF의 축적과 APP 발현 증가, β-분비효소의 증가 및 그에 따른 비정상적인 Aβ 생성이 중요한 병리 기작이며, 그 중 β-분비효소 억제와 TPEN을 통한 APP 처리과정 조절이 알츠하이머 치매의 치료 방법이 될 수 있다는 것을 제시한다. (핵심단어: 알츠하이머 치매, 단백질 탈인산화 효소 2A, okadaic acid, 아밀로이드 전구 단백질, 베타-C-말단절편, 아연)
알츠하이머 치매에 관한 많은 연구들은 타우 (tau) 단백질의 인산화와 베타아밀로이드 (β-amyloid)의 신경세포 독성에 대해 집중하고 있다. 그러므로 알츠하이머 치매의 타우 단백질 인산화에 어떤 효소가 정말로 관여하는지에 대해 많은 논란이 있어 왔다. 이 논문에서는 methotrexate나 okadaic acid (OA)를 처리하여 퇴화되어 가는 신경세포에서의 타우 인산화에 관여하는 효소로서, 단백질 탈인산화 효소 2A (protein phoaphatase 2A, PP2A)가 글리코겐 합성효소 인산화 효소 3β (glycogen synthase kinase 3β, GSK3β)보다 더 중요하게 작용한다는 것을 밝혀내었다. 전통적인 Aβ 독성가설은 많은 연구에 의해 지지되어 왔으나 몇 가지 문제점을 갖고 있다. 최근 세포 밖의 Aβ 이외에도 세포 내의 Aβ와 베타-C-말단절편 (β-C-terminal fragment, β-CTF) 같은 여러 다른 아밀로이드 전구단백질 (amyloid precursor protein, APP)의 단편들이 알츠하이머 치매에 관여한다는 증거들도 쌓여가고 있다. 흥미롭게도, APP-βCTF가 OA를 처리한 신경세포의 축삭의 부풀어 오른 부위에 축적되는 것을 발견하였고, 이 곳에는 여러 종류의 세포골격 유지 분자들과 물질 수송 단백질들 또한 축적되어 있었다. 이러한 APP-βCTF는 Thr668기에 인산화가 되어 있고, 인산화된 c-Jun 인산화 효소 (JNK)와 JIP-1/3와 같이 위치하여, APP-JNK-JIP 복합체를 형성하고 있을 것으로 추측된다. 그러나 APP-βTF에 결합하여 Aβ의 생성을 억제하고 있는 것으로 알려진 Fe65와 Mint-2 등은 APP-βCTF와 JIP-1/3에 비해 적은 정도로 같이 위치하는 것으로 관찰되었고, 특히 Mint-2는 시간이 지날수록 감소하는 양상을 보였다. 그리고 APP-βCTF의 증가와 더불어 β-분비효소 (β-secretase, BACE-1)도 증가하여 있었고, β-분비효소를 억제하면 APP-βCTF가 축삭에서 감소되는 것을 확인할 수 있었다. 또한 β-분비효소 억제를 통해 신경세포 보호 효과를 거둘 수 있었다. 놀랍게도 세포내의 아연 흡착제 (zinc chelator)인 TPEN을 처리해도 비슷한 결과가 얻어졌는데, 아마도 OA로 유발된 신경퇴행에 아연과 연관된 세포 내 조절기전이 잘못 조절되고 있고, 이것이 APP의 아밀로이드 생성에 관여하기 때문일 것이라고 추측된다. 이러한 β-분비효소 억제제와 TPEN의 신경세포 보호 효과에는 칼페인 경로 (calpain pathway)가 관여하는 것도 알 수 있었다. APP-βCTF가 생성되는 세포내 부위를 찾는 과정 중에, 자가포식체 (autophagosome)을 포함하는 용해소체 (lysosome) 체계가 활성화된다는 것을 발견하였고, 특히 자가포식체와 APP-βCTF가 상당부분 같이 위치하는 것을 관찰하였다. 이번 연구는 PP2A가 알츠하이머 치매의 발병에 중요하게 작용하는 효소이고, 이것이 억제됨으로써 tau 단백질 인산화와 축삭을 통한 물질 이동장애가 생기고, 그 결과 APP-βCTF의 축적과 APP 발현 증가, β-분비효소의 증가 및 그에 따른 비정상적인 Aβ 생성이 중요한 병리 기작이며, 그 중 β-분비효소 억제와 TPEN을 통한 APP 처리과정 조절이 알츠하이머 치매의 치료 방법이 될 수 있다는 것을 제시한다. (핵심단어: 알츠하이머 치매, 단백질 탈인산화 효소 2A, okadaic acid, 아밀로이드 전구 단백질, 베타-C-말단절편, 아연)
A large number of Alzheimer’s disease (AD) researches are focused on tau phosphorylation and β-amyloid (Aβ) toxicity. Hence, the molecular identity of the enzyme involved in tau phosphorylation of AD has been debated. Here, I showed that inactivation of protein phosphatase 2A (PP2A) rather than acti...
A large number of Alzheimer’s disease (AD) researches are focused on tau phosphorylation and β-amyloid (Aβ) toxicity. Hence, the molecular identity of the enzyme involved in tau phosphorylation of AD has been debated. Here, I showed that inactivation of protein phosphatase 2A (PP2A) rather than activation of glycogen synthase kinase (GSK3β) is involved in tau phosphorylation of degenerating neurons treated with methotrexate or okadaic acid (OA). Emerging evidence suggests that not only Aβ but also other amyloid precursor protein (APP) fragments, such as the β-C-terminal fragment (βCTF), might be involved in AD. Interestingly, APP-βCTF was accumulated in the axonal swellings of OA-treated neurons, which are also filled with various cytoskeleton constituents and motor molecules similar to the early pathology of AD. This APP-βCTF was phosphorylated at Thr668 and colocalized with phosphorylated JNK and JIP-1/3 implicating pathologic formation of APP-JNK-JIP complex. Searching for the intracellular compartment of generating APP-βCTFs, upregulation of lysosomal system including autophagy was found in OA-treated neurons and substantial colocalization of APP-βCTFs with autophagosome was observed. In according to the increase of APP-βCTF, β-secretase (BACE-1) also increased and BACE inhibitor reduced the axonal accumulation of APP-βCTF and showed protective effects in OA-induced neurodegeneration. Surprisingly, similar results were observed with an intracellular zinc chelator, N,N,N′,N′-tetrakis(2-pyridylmethyl)ethylenediamine (TPEN). These findings suggest that intracellular zinc might be dysregulated in OA-treated neurons and that this could contribute to the amyloidogenic processing of APP. These protective effects of BACE inhibitor and TPEN involved the calpain pathway. This study suggests that PP2A is a pivotal enzyme involved in AD pathogenesis and that regulation of APP processing through drugs controlling BACE-1, zinc and calpain could be protective in AD. (Key words: Alzheimer’s disease, PP2A, okadaic acid, APP, βCTF, zinc)
A large number of Alzheimer’s disease (AD) researches are focused on tau phosphorylation and β-amyloid (Aβ) toxicity. Hence, the molecular identity of the enzyme involved in tau phosphorylation of AD has been debated. Here, I showed that inactivation of protein phosphatase 2A (PP2A) rather than activation of glycogen synthase kinase (GSK3β) is involved in tau phosphorylation of degenerating neurons treated with methotrexate or okadaic acid (OA). Emerging evidence suggests that not only Aβ but also other amyloid precursor protein (APP) fragments, such as the β-C-terminal fragment (βCTF), might be involved in AD. Interestingly, APP-βCTF was accumulated in the axonal swellings of OA-treated neurons, which are also filled with various cytoskeleton constituents and motor molecules similar to the early pathology of AD. This APP-βCTF was phosphorylated at Thr668 and colocalized with phosphorylated JNK and JIP-1/3 implicating pathologic formation of APP-JNK-JIP complex. Searching for the intracellular compartment of generating APP-βCTFs, upregulation of lysosomal system including autophagy was found in OA-treated neurons and substantial colocalization of APP-βCTFs with autophagosome was observed. In according to the increase of APP-βCTF, β-secretase (BACE-1) also increased and BACE inhibitor reduced the axonal accumulation of APP-βCTF and showed protective effects in OA-induced neurodegeneration. Surprisingly, similar results were observed with an intracellular zinc chelator, N,N,N′,N′-tetrakis(2-pyridylmethyl)ethylenediamine (TPEN). These findings suggest that intracellular zinc might be dysregulated in OA-treated neurons and that this could contribute to the amyloidogenic processing of APP. These protective effects of BACE inhibitor and TPEN involved the calpain pathway. This study suggests that PP2A is a pivotal enzyme involved in AD pathogenesis and that regulation of APP processing through drugs controlling BACE-1, zinc and calpain could be protective in AD. (Key words: Alzheimer’s disease, PP2A, okadaic acid, APP, βCTF, zinc)
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