항염증과 진통효과가 있는 것으로 알려진 비스테로이드성 소염진통제 중 펠루비프로펜은 경구투여 시 흡수되어 빠르게 대사되어 활성을 나타내는 프로드럭으로 작용한다. 모약물과 4 종의 대사체 중에서 trans-alcohol 형태의 대사체의 혈중약물농도가 높고, 약리활성도 강한 것으로 알려져 있다. 펠루비프로펜과 활성대사체의 짧은 반감기로 인하여 시판중인 의약품 (펠루비정TM) 은 약효의 유지를 위해 1 일 3 회 복용해야 한다. 따라서 본 연구에서는 환자의 복약순응도를 높이고, 부작용이 감소하며, 약효를 증진시키기 위하여 펠루비프로펜의 서방성 제제화 연구를 실시하였다. 펠루비프로펜은 pH 의존적인 ...
항염증과 진통효과가 있는 것으로 알려진 비스테로이드성 소염진통제 중 펠루비프로펜은 경구투여 시 흡수되어 빠르게 대사되어 활성을 나타내는 프로드럭으로 작용한다. 모약물과 4 종의 대사체 중에서 trans-alcohol 형태의 대사체의 혈중약물농도가 높고, 약리활성도 강한 것으로 알려져 있다. 펠루비프로펜과 활성대사체의 짧은 반감기로 인하여 시판중인 의약품 (펠루비정TM) 은 약효의 유지를 위해 1 일 3 회 복용해야 한다. 따라서 본 연구에서는 환자의 복약순응도를 높이고, 부작용이 감소하며, 약효를 증진시키기 위하여 펠루비프로펜의 서방성 제제화 연구를 실시하였다. 펠루비프로펜은 pH 의존적인 용해도를 나타내었으며, 산성에서는 용해도가 낮고, 중성에서는 용해도가 높은 약산성 약물이었다. 펠루비프로펜과 배합적합성 시험을 통하여 선정된 5 종의 제어방출 고분자를 사용하여 PLB/SR 를 제조한 후, FaSSIF 와 FeSSIF 에서 용출양상을 평가하였을 때, FaSSIF 에서는 모든 PLB/SR 가 약물의 방출을 지연시켰지만, FeSSIF 에서는 Kollidon® SR를 사용한 PLB/SR 만 방출이 지연됨을 확인하였다. 따라서 펠루비프로펜 서방화 제제를 위해 고분자로 Kollidon® SR 을 선정하였다. 다양한 함량의 Kollidon® SR 을 함유한 PLB/SR를 제조하여 pH 1.2, pH 4.5, pH 6.8 시험액과 buffer transition 시험법으로 용출률을 평가하였을 때, Kollidon® SR 의 함량에 따라 방출기전이 다르게 나타나는 것을 확인하였다. Kollidon® SR 의 함량이 정제 한정당 13.4 mg 이하인 PLB/SR 의 방출기전은 diffusion 과 dissolution 이 복합적으로 작용하는 anomalous 방출을 나타내었고, 한정당 21.4 mg 이상인 PLB/SR 은 diffusion 에 의해 방출되는 fickian 방출을 나타내었다. Kollidon® SR 을 함유한 PLB/SR 중 여러 용출시험 조건에서 대부분의 약물이 방출되는 PLB/SR-KS2 가 PLB/IR 와 유사한 생체이용률을 나타낼 것으로 판단되어 in vivo 시험을 위해 선정하였다. 비글견과 건강한 성인 남성 자원자에서 PLB/IR 과 PLB/SR-KS2 의 약물동태학적 평가 결과 두 제제는 비글견과 사람 모두에서 유사한 생체이용률을 나타내었다. 성인 남성 자원자에서 PLB-transOH 혈중약물농도를 평가 결과, PLB/IR 과 PLB/SR-KS2 의 생체이용률, tmax, 평균체류시간이 모두 유사하므로 두 제제의 약효가 유사할 것으로 예상되었다. PLB/SR-KS2 의 식이영향을 확인하기 위해 건강한 성인 남성 자원자에게 공복과 고지방식이 이후에 투여하여 평가하였을 때, 약효를 나타내는 PLB-transOH 의 AUC, Cmax 는 동등하여 식사와 무관하게 투약이 가능할 것으로 판단되었다. 결론적으로 통증의 치료에 있어서 본 연구에 의해 개발된 PLB/SR-KS2 정제는 PLB/IR 의 대안으로 사용될 수 있을 것으로 평가되었다.
항염증과 진통효과가 있는 것으로 알려진 비스테로이드성 소염진통제 중 펠루비프로펜은 경구투여 시 흡수되어 빠르게 대사되어 활성을 나타내는 프로드럭으로 작용한다. 모약물과 4 종의 대사체 중에서 trans-alcohol 형태의 대사체의 혈중약물농도가 높고, 약리활성도 강한 것으로 알려져 있다. 펠루비프로펜과 활성대사체의 짧은 반감기로 인하여 시판중인 의약품 (펠루비정TM) 은 약효의 유지를 위해 1 일 3 회 복용해야 한다. 따라서 본 연구에서는 환자의 복약순응도를 높이고, 부작용이 감소하며, 약효를 증진시키기 위하여 펠루비프로펜의 서방성 제제화 연구를 실시하였다. 펠루비프로펜은 pH 의존적인 용해도를 나타내었으며, 산성에서는 용해도가 낮고, 중성에서는 용해도가 높은 약산성 약물이었다. 펠루비프로펜과 배합적합성 시험을 통하여 선정된 5 종의 제어방출 고분자를 사용하여 PLB/SR 를 제조한 후, FaSSIF 와 FeSSIF 에서 용출양상을 평가하였을 때, FaSSIF 에서는 모든 PLB/SR 가 약물의 방출을 지연시켰지만, FeSSIF 에서는 Kollidon® SR를 사용한 PLB/SR 만 방출이 지연됨을 확인하였다. 따라서 펠루비프로펜 서방화 제제를 위해 고분자로 Kollidon® SR 을 선정하였다. 다양한 함량의 Kollidon® SR 을 함유한 PLB/SR를 제조하여 pH 1.2, pH 4.5, pH 6.8 시험액과 buffer transition 시험법으로 용출률을 평가하였을 때, Kollidon® SR 의 함량에 따라 방출기전이 다르게 나타나는 것을 확인하였다. Kollidon® SR 의 함량이 정제 한정당 13.4 mg 이하인 PLB/SR 의 방출기전은 diffusion 과 dissolution 이 복합적으로 작용하는 anomalous 방출을 나타내었고, 한정당 21.4 mg 이상인 PLB/SR 은 diffusion 에 의해 방출되는 fickian 방출을 나타내었다. Kollidon® SR 을 함유한 PLB/SR 중 여러 용출시험 조건에서 대부분의 약물이 방출되는 PLB/SR-KS2 가 PLB/IR 와 유사한 생체이용률을 나타낼 것으로 판단되어 in vivo 시험을 위해 선정하였다. 비글견과 건강한 성인 남성 자원자에서 PLB/IR 과 PLB/SR-KS2 의 약물동태학적 평가 결과 두 제제는 비글견과 사람 모두에서 유사한 생체이용률을 나타내었다. 성인 남성 자원자에서 PLB-transOH 혈중약물농도를 평가 결과, PLB/IR 과 PLB/SR-KS2 의 생체이용률, tmax, 평균체류시간이 모두 유사하므로 두 제제의 약효가 유사할 것으로 예상되었다. PLB/SR-KS2 의 식이영향을 확인하기 위해 건강한 성인 남성 자원자에게 공복과 고지방식이 이후에 투여하여 평가하였을 때, 약효를 나타내는 PLB-transOH 의 AUC, Cmax 는 동등하여 식사와 무관하게 투약이 가능할 것으로 판단되었다. 결론적으로 통증의 치료에 있어서 본 연구에 의해 개발된 PLB/SR-KS2 정제는 PLB/IR 의 대안으로 사용될 수 있을 것으로 평가되었다.
Pelubiprofen (PLB), a propionic acid derivative with analgesic and anti-inflammatory properties, has been widely used in the treatment of inflammatory diseases. PLB is absorbed from the gastrointestinal tract after oral administration, and rapidly metabolized to four metabolites. Among the parent dr...
Pelubiprofen (PLB), a propionic acid derivative with analgesic and anti-inflammatory properties, has been widely used in the treatment of inflammatory diseases. PLB is absorbed from the gastrointestinal tract after oral administration, and rapidly metabolized to four metabolites. Among the parent drug and metabolites, trans-alcohol form (PLB-transOH) is the most potent metabolite and shows the highest plasma concentration. Because of the short half-life of PLB and active metabolite, commercial PLB product (PelubiTM) needs to be taken three times a day. In this study, to reduce adverse effect and to improve the patient compliance, PLB sustained release (PLB/SR) formulations were investigated. Since PLB is a weak acidic substance having pKa of 4.6, it shows limited solubility in low pH media and increased solubility in pH 6.8 or higher. Five different polymers of hypromellose 60SH-4000, hypromellose 60SH-10000, hydroxypropylcellulose H type, Eudragit® RS PO, and Kollidon® SR were evaluated and screened by dissolution profiles of Fasted state simulated intestinal fluid (FaSSIF) and Fed state simulated intestinal fluid (FeSSIF). All PLB/SR preparations showed the retardation of drug release in FaSSIF. However, in FeSSIF, only PLB/SR containing Kollidon® SR showed retarded drug release. Therefore Kollidon® SR was selected for further formulation study. PLB/SR preparations containing different amount of Kollidon® SR were evaluated by dissolution test in various media including buffer transition method. PLB/SR preparations showed different release mechanism by Kollidon® SR content: For the amount of Kollidon® SR less than 13.4 mg, the release mechanism was anomalous; more than 21.4 mg of Kollidon® SR showed Fickian release. Among the Kollidon® SR-containing PLB/SR preparations, PLB/SR-KS2 which contains 13.4 mg of Kollidon® SR was selected for in vivo pharmacokinetic (PK) study, since it revealed complete dissolution of drug in the media tested. PK studies were conducted in beagle dogs and healthy human volunteers for the products of PLB/IR (PelubiTM) and PLB/SR-KS2. Bioavailability (BA) of PLB from both products was similar in beagle dogs. And BA of PLB and PLB-transOH were similar in humans. And PLB/SR-KS2 showed no food effects for PLB-transOH in humans. PLB/SR-KS2 could be administrated by both before and after food intake. Therefore, PLB/SR-KS2 formulation developed could be an alternative dosage form to replace the PLB/IR for treatment of pain and inflammatory diseases with reducing adverse effects and improving efficacy.
Pelubiprofen (PLB), a propionic acid derivative with analgesic and anti-inflammatory properties, has been widely used in the treatment of inflammatory diseases. PLB is absorbed from the gastrointestinal tract after oral administration, and rapidly metabolized to four metabolites. Among the parent drug and metabolites, trans-alcohol form (PLB-transOH) is the most potent metabolite and shows the highest plasma concentration. Because of the short half-life of PLB and active metabolite, commercial PLB product (PelubiTM) needs to be taken three times a day. In this study, to reduce adverse effect and to improve the patient compliance, PLB sustained release (PLB/SR) formulations were investigated. Since PLB is a weak acidic substance having pKa of 4.6, it shows limited solubility in low pH media and increased solubility in pH 6.8 or higher. Five different polymers of hypromellose 60SH-4000, hypromellose 60SH-10000, hydroxypropylcellulose H type, Eudragit® RS PO, and Kollidon® SR were evaluated and screened by dissolution profiles of Fasted state simulated intestinal fluid (FaSSIF) and Fed state simulated intestinal fluid (FeSSIF). All PLB/SR preparations showed the retardation of drug release in FaSSIF. However, in FeSSIF, only PLB/SR containing Kollidon® SR showed retarded drug release. Therefore Kollidon® SR was selected for further formulation study. PLB/SR preparations containing different amount of Kollidon® SR were evaluated by dissolution test in various media including buffer transition method. PLB/SR preparations showed different release mechanism by Kollidon® SR content: For the amount of Kollidon® SR less than 13.4 mg, the release mechanism was anomalous; more than 21.4 mg of Kollidon® SR showed Fickian release. Among the Kollidon® SR-containing PLB/SR preparations, PLB/SR-KS2 which contains 13.4 mg of Kollidon® SR was selected for in vivo pharmacokinetic (PK) study, since it revealed complete dissolution of drug in the media tested. PK studies were conducted in beagle dogs and healthy human volunteers for the products of PLB/IR (PelubiTM) and PLB/SR-KS2. Bioavailability (BA) of PLB from both products was similar in beagle dogs. And BA of PLB and PLB-transOH were similar in humans. And PLB/SR-KS2 showed no food effects for PLB-transOH in humans. PLB/SR-KS2 could be administrated by both before and after food intake. Therefore, PLB/SR-KS2 formulation developed could be an alternative dosage form to replace the PLB/IR for treatment of pain and inflammatory diseases with reducing adverse effects and improving efficacy.
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