L-아르기닌 (L-arginine, ARG)은 산화 질소합성 효소 (nitric oxide synthase, NOS)에 의해 ...
L-아르기닌 (L-arginine, ARG)은 산화 질소합성 효소 (nitric oxide synthase, NOS)에 의해 산화질소 (nitric oxide, NO)를 생성하여 이를 통한 혈관 확장, 세포 시그널링 및 항상성을 개선하기 위해 사용된다. L-시트룰린 (L-citrulline, CIT)은 시트룰린 리사이클링과정에 의해 ARG으로 변환됨으로써 ARG의 전구체로 작용하므로 NO생성을 촉진하기 위해 사용될 수 있을 것으로 기대된다. 따라서, 본 연구의 목적은 랫트에서 아르기닌과 시트룰린의 약동학, 약력학적 특징을 평가하는 것이다. Sprague-Dawley 랫트에 아르기닌과 시트룰린을 정맥 (150 mg/kg)과 경구 (500 mg/kg)로 투여하고 아르기닌과 시트룰린의 혈장 농도를 dimethylarginines와 함께 LC/MS/MS방법으로 측정하였다. 시트룰린의 투여에 의한 혈장 아르기닌의 변화를 그 약력학 지표로서 평가하였다. 측정된 혈장농도-시간 데이터를 Noncompartmental analysis를 통하여 분석하여 약동학 파라미터를 산출하였다. LC/MS/MS 분석법은 matrix-matched quality control 샘플을 이용하여 그 특이성과 직선성, 회수율, 정량한계, 정확성, 정밀성, 안정성을 평가함으로써 밸리데이션 하였다. 검량선은 correlation coefficients 가 >0.999 인 직선으로 나타났다. Intra- and inter-day 정확성과 정밀성은 모든 quality control 샘플에서 15%이내로 나타났다. 경구 투여 후, 아르기닌과 시트룰린은 빠르게 흡수되어 1시간 이내에 혈장중 최대 농도에 도달하였다. 아르기닌의 소실반감기 (elimination half-life, t1/2)는 정맥투여 후 3.11 ± 0.57 h, 그리고 경구투여 후 3.14 ± 1.10 h로 관찰되었다. 시트룰린의 t1/2 는 정맥투여 후 2.78 ± 0.66 h, 그리고 2.63 ± 0.90 h 로 관찰되었다. 아르기닌의 생체이용률은 32.76 ± 0.11% 이었으며, 시트룰린의 생체이용률은 65.72 ± 0.12% 로 나타났다. 내인성 혈장 아르기닌의 농도는 시트룰린의 투여 (정맥, 경구 모두) 후 유의적으로 증가하였는데, 시트룰린에 의한 아르기닌의 혈중 최고농도(Cmax) 는 1044.29 ± 129 μM로서 아르기닌을 투여했을 때와 비슷하였다. 아르기닌과 시트룰린의 투여 후, 아르기닌의 혈중농도곡선하면적, (area under the concentration vs. time curve, AUCall) 역시 비슷하게 나타났는데, 그 값은 정맥투여 후 각각 13764 ± 1944 and 13736 ± 305 µM·h/mL, 경구투여 후, 14759 ± 2295 and 14261 ± 2565 µM·h/mL로 나타났다. 그러나, 시트룰린 투여에 따른 아르기닌의 소실반감기는 정맥투여 후 7.74 ± 1.94 h 그리고 경구투여 후 6.73 ± 1.44 h로 나타났는데 이것은 아르기닌을 투여했을 때 나타난 아르기닌의 반감기보다 두 배 가량 긴 것이었다. 이러한 데이터는 시트룰린이 같은 용량에서 아르기닌 보다 흡수가 우수하며 체내에서 아르기닌으로 전환되어 혈중 아르기닌의 농도를 증가시키는데 보다 효과적이라는 것을 시사한다. 따라서, 시트룰린은 아르기닌을 대체하여, NO의 생성을 증가시키는데 효과적일 것으로 기대된다.
L-아르기닌 (L-arginine, ARG)은 산화 질소 합성 효소 (nitric oxide synthase, NOS)에 의해 산화질소 (nitric oxide, NO)를 생성하여 이를 통한 혈관 확장, 세포 시그널링 및 항상성을 개선하기 위해 사용된다. L-시트룰린 (L-citrulline, CIT)은 시트룰린 리사이클링과정에 의해 ARG으로 변환됨으로써 ARG의 전구체로 작용하므로 NO생성을 촉진하기 위해 사용될 수 있을 것으로 기대된다. 따라서, 본 연구의 목적은 랫트에서 아르기닌과 시트룰린의 약동학, 약력학적 특징을 평가하는 것이다. Sprague-Dawley 랫트에 아르기닌과 시트룰린을 정맥 (150 mg/kg)과 경구 (500 mg/kg)로 투여하고 아르기닌과 시트룰린의 혈장 농도를 dimethylarginines와 함께 LC/MS/MS방법으로 측정하였다. 시트룰린의 투여에 의한 혈장 아르기닌의 변화를 그 약력학 지표로서 평가하였다. 측정된 혈장농도-시간 데이터를 Noncompartmental analysis를 통하여 분석하여 약동학 파라미터를 산출하였다. LC/MS/MS 분석법은 matrix-matched quality control 샘플을 이용하여 그 특이성과 직선성, 회수율, 정량한계, 정확성, 정밀성, 안정성을 평가함으로써 밸리데이션 하였다. 검량선은 correlation coefficients 가 >0.999 인 직선으로 나타났다. Intra- and inter-day 정확성과 정밀성은 모든 quality control 샘플에서 15%이내로 나타났다. 경구 투여 후, 아르기닌과 시트룰린은 빠르게 흡수되어 1시간 이내에 혈장중 최대 농도에 도달하였다. 아르기닌의 소실반감기 (elimination half-life, t1/2)는 정맥투여 후 3.11 ± 0.57 h, 그리고 경구투여 후 3.14 ± 1.10 h로 관찰되었다. 시트룰린의 t1/2 는 정맥투여 후 2.78 ± 0.66 h, 그리고 2.63 ± 0.90 h 로 관찰되었다. 아르기닌의 생체이용률은 32.76 ± 0.11% 이었으며, 시트룰린의 생체이용률은 65.72 ± 0.12% 로 나타났다. 내인성 혈장 아르기닌의 농도는 시트룰린의 투여 (정맥, 경구 모두) 후 유의적으로 증가하였는데, 시트룰린에 의한 아르기닌의 혈중 최고농도(Cmax) 는 1044.29 ± 129 μM로서 아르기닌을 투여했을 때와 비슷하였다. 아르기닌과 시트룰린의 투여 후, 아르기닌의 혈중농도곡선하면적, (area under the concentration vs. time curve, AUCall) 역시 비슷하게 나타났는데, 그 값은 정맥투여 후 각각 13764 ± 1944 and 13736 ± 305 µM·h/mL, 경구투여 후, 14759 ± 2295 and 14261 ± 2565 µM·h/mL로 나타났다. 그러나, 시트룰린 투여에 따른 아르기닌의 소실반감기는 정맥투여 후 7.74 ± 1.94 h 그리고 경구투여 후 6.73 ± 1.44 h로 나타났는데 이것은 아르기닌을 투여했을 때 나타난 아르기닌의 반감기보다 두 배 가량 긴 것이었다. 이러한 데이터는 시트룰린이 같은 용량에서 아르기닌 보다 흡수가 우수하며 체내에서 아르기닌으로 전환되어 혈중 아르기닌의 농도를 증가시키는데 보다 효과적이라는 것을 시사한다. 따라서, 시트룰린은 아르기닌을 대체하여, NO의 생성을 증가시키는데 효과적일 것으로 기대된다.
L-arginine (ARG) improves nitric oxide (NO)-mediated vasodilation through its catabolism by nitric oxide synthase (NOS). The endogenous recycling of L-citrulline (CIT) to ARG makes CIT a precursor of ARG and potential alternative to ARG to improve NO production. The aim of the present thesis work wa...
L-arginine (ARG) improves nitric oxide (NO)-mediated vasodilation through its catabolism by nitric oxide synthase (NOS). The endogenous recycling of L-citrulline (CIT) to ARG makes CIT a precursor of ARG and potential alternative to ARG to improve NO production. The aim of the present thesis work was to study pharmacokinetics and pharmacodynamics of ARG and CIT in rats. Sprague-Dawley rats were administered ARG or CIT by intravenous (150 mg/kg) or oral administrations (500 mg/kg) and the plasma concentrations of ARG and CIT were determined by the LC/MS/MS assay along with dimethylarginines. The effect of CIT administration on plasma ARG level was also assessed as a pharmacodynamics prospect. The pharmacokinetic parameters were obtained by noncompartmental analysis. The LC/MS/MS assay was validated to demonstrate the specificity, linearity, recovery, LLOQ, accuracy, precision, and stability by using matrix matched quality control samples. The intra- and inter-day variability were within 15% in all quality control samples. The calibration curves were linear with the correlation coefficients of >0.999. Following oral administrations, ARG and CIT were rapidly absorbed and reached their maximum concentrations (Cmax) within 1h. The elimination half-life (t1/2) of ARG was 3.11 ± 0.57 and 3.14 ± 1.10 h following intravenous and oral administration, respectively. The t1/2 of CIT was 2.78 ± 0.66 and 2.63 ± 0.90 h following intravenous and oral dosing, respectively. The bioavailability was 32.76 ± 0.11% for ARG and 65.72 ± 0.12% for CIT. Endogenous ARG concentration increased significantly after CIT administration from both intravenous and oral routes and the Cmax of ARG was 1044.29 ± 129 μM, which was comparable after ARG administration. The area under the concentration vs. time curve (AUCall) values of ARG following ARG and CIT administrations were also comparable, i.e., 13764 ± 1944 and 13736 ± 305 µM·h/mL after intravenous dosing, and 14759 ± 2295 and 14261 ± 2565 µM·h/mL after oral dosing, respectively. However, the estimated elimination half-lives of ARG following CIT administration were 7.74 ± 1.94 and 6.73 ± 1.44 h after intravenous and oral administration, respectively, which were two-fold longer than those following ARG administration itself. These data suggest that CIT is prominently available compared to ARG at the same dose and more efficient to increase ARG concentration in the plasma. CIT could be an effective alternative to ARG to improve NO production
L-arginine (ARG) improves nitric oxide (NO)-mediated vasodilation through its catabolism by nitric oxide synthase (NOS). The endogenous recycling of L-citrulline (CIT) to ARG makes CIT a precursor of ARG and potential alternative to ARG to improve NO production. The aim of the present thesis work was to study pharmacokinetics and pharmacodynamics of ARG and CIT in rats. Sprague-Dawley rats were administered ARG or CIT by intravenous (150 mg/kg) or oral administrations (500 mg/kg) and the plasma concentrations of ARG and CIT were determined by the LC/MS/MS assay along with dimethylarginines. The effect of CIT administration on plasma ARG level was also assessed as a pharmacodynamics prospect. The pharmacokinetic parameters were obtained by noncompartmental analysis. The LC/MS/MS assay was validated to demonstrate the specificity, linearity, recovery, LLOQ, accuracy, precision, and stability by using matrix matched quality control samples. The intra- and inter-day variability were within 15% in all quality control samples. The calibration curves were linear with the correlation coefficients of >0.999. Following oral administrations, ARG and CIT were rapidly absorbed and reached their maximum concentrations (Cmax) within 1h. The elimination half-life (t1/2) of ARG was 3.11 ± 0.57 and 3.14 ± 1.10 h following intravenous and oral administration, respectively. The t1/2 of CIT was 2.78 ± 0.66 and 2.63 ± 0.90 h following intravenous and oral dosing, respectively. The bioavailability was 32.76 ± 0.11% for ARG and 65.72 ± 0.12% for CIT. Endogenous ARG concentration increased significantly after CIT administration from both intravenous and oral routes and the Cmax of ARG was 1044.29 ± 129 μM, which was comparable after ARG administration. The area under the concentration vs. time curve (AUCall) values of ARG following ARG and CIT administrations were also comparable, i.e., 13764 ± 1944 and 13736 ± 305 µM·h/mL after intravenous dosing, and 14759 ± 2295 and 14261 ± 2565 µM·h/mL after oral dosing, respectively. However, the estimated elimination half-lives of ARG following CIT administration were 7.74 ± 1.94 and 6.73 ± 1.44 h after intravenous and oral administration, respectively, which were two-fold longer than those following ARG administration itself. These data suggest that CIT is prominently available compared to ARG at the same dose and more efficient to increase ARG concentration in the plasma. CIT could be an effective alternative to ARG to improve NO production
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