치매 유병율의 통계에 따르면, 2014년에 노인 인구의 9.6%가 치매진단을 받았으며, 2050년에는 노인 인구의 15%가 치매로 발병할것으로 예측된다. 치매 중 65세 이상의 노인에서 발병하는 후발성 알츠하이머 치매(Late-onset Azlheimer’s disease; LOAD)가 가장 흔한 유형이며 비가역적인 인지기능 저하가 특징적으로 나타난다. 현재 알츠하이머 치매에 대한 조기 진단은 치매에 의한 인지 기능 상실을 최소화 하는데 중요하다. 유전적 위험인자들은 알츠하이머 치매의 ...
치매 유병율의 통계에 따르면, 2014년에 노인 인구의 9.6%가 치매진단을 받았으며, 2050년에는 노인 인구의 15%가 치매로 발병할것으로 예측된다. 치매 중 65세 이상의 노인에서 발병하는 후발성 알츠하이머 치매(Late-onset Azlheimer’s disease; LOAD)가 가장 흔한 유형이며 비가역적인 인지기능 저하가 특징적으로 나타난다. 현재 알츠하이머 치매에 대한 조기 진단은 치매에 의한 인지 기능 상실을 최소화 하는데 중요하다. 유전적 위험인자들은 알츠하이머 치매의 유발요인으로 가장 조기에 진단할 수 있는 바이오 마커이다. GWAS(genome-wide association studies)가 가능해짐에 따라 APOE 유전자 외에 알츠하이머 치매와 관련된 유전자를 찾는 대단위 연구가 진행되어 왔다. 이를 통하여 20여개의 유전자가 알츠하이머 치매 발병과 관련 있음이 보고되어 있으며, 콜레스테롤 대사와 연관된 APOE, TOMM40, SORL1, CLU, PICALM 그리고 BIN1 유전자들이 상대적으로 높은 후발성 알츠하이머 치매의 감수성을 가지고 있음이 보고되었다. 그러나 이러한 유전자들은 알츠하이머 치매의 유발 효과가 낮아 최근의 연구들은 이러한 콜레스테롤 대사와 연관된 유전자들의 상호작용, 유전자 발현, 후성유전학 및 분자 네트워크 등의 데이터를 통합하여 후발성 알츠하이머 치매를 이해하려고 한다. 후발성 알츠하이머 치매는 콜레스테롤 대사와 연관된 유전자들이 단독 보다는 상호작용으로 유발된다. 또한 APOE, TOMM40 및 PICALM 유전자들의 진화적, 계통발생적 및 단백질 구조에 대해서 네안데르탈인, 침팬지, 보노보, 고릴라, 오랑우탄, 게잡이 원숭이 및 붉은 털 원숭이와 생물정보학적으로 비교하였다. 콜레스테롤 대사와 연관된 유전자에서 알츠하이머 치매를 줄이기 위해 인간에서 상대적으로 빠른 진화가 있었고, 네안데르탈인에서 인간보다 더 많은 변이가 관찰되었다. 계통발생에서는 인간, 침팬지, 및 고릴라의 3분법칙에서 유전자마다 다른 계통적 분기 양상을 보였다. 또한 APOE 유전자는 이동성 유전자(Transposable element)를 이용해서 CTCF 결합 부위를 DNA에 삽입하여 알츠하이머 치매의 위험을 줄이려는 진화가 있었다. 대사체는 질병의 초기부터 후기까지 진단이 가능하고 혈액과 같은 신체적 시료를 통해 쉽게 연구할 수 있어 최근 임상적으로 유용한 생물학적인 마커이다. Nuclear magnetic resonance (NMR)은 대사체 연구에서 가장 많이 사용된다. NMR 결과 후발성 알츠하이머 치매 환자의 혈액에서 oxaloacetate, aspartate 및 isoleucine이 높게 나타났고 이러한 대사체는 미토콘드리아 기능장애 시 증가하게 된다. 후발성 알츠하이머 치매에서 미토콘드리아 기능장애는 여러 연구에서 밝혀져 있다. 특히 3-hydroxyisovalerate가 유의하게 높게 나타났으며 미토콘드리아 기능장애에서 증가하게 되며 이 대사체는 여러 신경 및 정신적인 문제를 유발한다. 따라서 3-hydroxyisovalerate는 후발성 알츠하이머 치매의 중요한 생물학적인 마커가 될 것이다. 결론적으로 본 연구를 통해 얻은 성과들은 후발성 알츠하이머 치매의 조기 진단과 예후를 예측하는 생물학적인 마커 개발에 중요한 역할을 담당할 것으로 사료된다.
치매 유병율의 통계에 따르면, 2014년에 노인 인구의 9.6%가 치매진단을 받았으며, 2050년에는 노인 인구의 15%가 치매로 발병할것으로 예측된다. 치매 중 65세 이상의 노인에서 발병하는 후발성 알츠하이머 치매(Late-onset Azlheimer’s disease; LOAD)가 가장 흔한 유형이며 비가역적인 인지기능 저하가 특징적으로 나타난다. 현재 알츠하이머 치매에 대한 조기 진단은 치매에 의한 인지 기능 상실을 최소화 하는데 중요하다. 유전적 위험인자들은 알츠하이머 치매의 유발요인으로 가장 조기에 진단할 수 있는 바이오 마커이다. GWAS(genome-wide association studies)가 가능해짐에 따라 APOE 유전자 외에 알츠하이머 치매와 관련된 유전자를 찾는 대단위 연구가 진행되어 왔다. 이를 통하여 20여개의 유전자가 알츠하이머 치매 발병과 관련 있음이 보고되어 있으며, 콜레스테롤 대사와 연관된 APOE, TOMM40, SORL1, CLU, PICALM 그리고 BIN1 유전자들이 상대적으로 높은 후발성 알츠하이머 치매의 감수성을 가지고 있음이 보고되었다. 그러나 이러한 유전자들은 알츠하이머 치매의 유발 효과가 낮아 최근의 연구들은 이러한 콜레스테롤 대사와 연관된 유전자들의 상호작용, 유전자 발현, 후성유전학 및 분자 네트워크 등의 데이터를 통합하여 후발성 알츠하이머 치매를 이해하려고 한다. 후발성 알츠하이머 치매는 콜레스테롤 대사와 연관된 유전자들이 단독 보다는 상호작용으로 유발된다. 또한 APOE, TOMM40 및 PICALM 유전자들의 진화적, 계통발생적 및 단백질 구조에 대해서 네안데르탈인, 침팬지, 보노보, 고릴라, 오랑우탄, 게잡이 원숭이 및 붉은 털 원숭이와 생물정보학적으로 비교하였다. 콜레스테롤 대사와 연관된 유전자에서 알츠하이머 치매를 줄이기 위해 인간에서 상대적으로 빠른 진화가 있었고, 네안데르탈인에서 인간보다 더 많은 변이가 관찰되었다. 계통발생에서는 인간, 침팬지, 및 고릴라의 3분법칙에서 유전자마다 다른 계통적 분기 양상을 보였다. 또한 APOE 유전자는 이동성 유전자(Transposable element)를 이용해서 CTCF 결합 부위를 DNA에 삽입하여 알츠하이머 치매의 위험을 줄이려는 진화가 있었다. 대사체는 질병의 초기부터 후기까지 진단이 가능하고 혈액과 같은 신체적 시료를 통해 쉽게 연구할 수 있어 최근 임상적으로 유용한 생물학적인 마커이다. Nuclear magnetic resonance (NMR)은 대사체 연구에서 가장 많이 사용된다. NMR 결과 후발성 알츠하이머 치매 환자의 혈액에서 oxaloacetate, aspartate 및 isoleucine이 높게 나타났고 이러한 대사체는 미토콘드리아 기능장애 시 증가하게 된다. 후발성 알츠하이머 치매에서 미토콘드리아 기능장애는 여러 연구에서 밝혀져 있다. 특히 3-hydroxyisovalerate가 유의하게 높게 나타났으며 미토콘드리아 기능장애에서 증가하게 되며 이 대사체는 여러 신경 및 정신적인 문제를 유발한다. 따라서 3-hydroxyisovalerate는 후발성 알츠하이머 치매의 중요한 생물학적인 마커가 될 것이다. 결론적으로 본 연구를 통해 얻은 성과들은 후발성 알츠하이머 치매의 조기 진단과 예후를 예측하는 생물학적인 마커 개발에 중요한 역할을 담당할 것으로 사료된다.
According to a survey on dementia prevalence rates of 2012, 9.6% of the elderly population are estimated to have dementia in 2014, and the figure is expected to reach 15% by 2050. Late onset Alzheimer’s disease (LOAD) is the most common type of dementia and irreversible decline in cognit...
According to a survey on dementia prevalence rates of 2012, 9.6% of the elderly population are estimated to have dementia in 2014, and the figure is expected to reach 15% by 2050. Late onset Alzheimer’s disease (LOAD) is the most common type of dementia and irreversible decline in cognitive function. Detection of preclinical LOAD is important to determining the prognosis of disease. Genetic risk factors are the predisposing factors of AD and can be the earliest diagnosis marker. Genome-wide association study (GWAS) has identified polymorphisms in or near several genes related to cholesterol metabolism that are associated with LOAD risk, including APOE, TOMM40, CLU, SORL1, PICALM and BIN1. However, all of these genes have low effect sizes. So, shifting research toward molecular genetic profiling using integrated data from genetic interaction, gene expression, epigenetics and molecular networks may facilitate understanding of LOAD in relation to cholesterol metabolism. This study shows that LOAD is caused by the combination of several genes related to cholesterol metabolism rather than a single gene related to cholesterol metabolism. Also, this study performs bioinformatics analyses in relation to evolution, phylogeny, and protein structure of those genes in human, Neanderthal, chimpanzee, bonobo, gorilla, orangutan, crab-eating monkey, and rhesus monkey. Genes related to cholesterol metabolism has relatively rapid evolution toward to lower risk of AD. Neanderthal showed relatively high polymorphism in APOE, TOMM40 and PICALM genes than those of humans. Phylogeny indicates the different topology each other in trichotomy of human, chimpanzee and gorilla of APOE, TOMM40 and PICALM genes. Also, APOE gene has evolved to inhibit AD by inserting CTCF binding site through a transposon element (TE) sequence. Nuclear magnetic resonance (NMR), which one of the most widely used metabolomic technologies, is time-efficient and can be doing in a variety of easily accessible sources such as blood. The NMR analysis shows that oxaloacetate, aspartate, and isoleucine are increased in LOAD, resulting from mitochondrial dysfunction. Also, LOAD is significantly increased 3-hydroxyisovalerate. Mitochondrial dysfunction produces 3- hydroxyisovalerate. 3-hydroxyisovalerate induce oxidative lipid and protein damage and reduce the brain antioxidant defenses, lead to LOAD. In conclusion, these studies establish a potentially valuable resource for investigating the pathology of LOAD for obtaining a rapid and reliable diagnosis and for monitoring a patient’s response to treatment.
According to a survey on dementia prevalence rates of 2012, 9.6% of the elderly population are estimated to have dementia in 2014, and the figure is expected to reach 15% by 2050. Late onset Alzheimer’s disease (LOAD) is the most common type of dementia and irreversible decline in cognitive function. Detection of preclinical LOAD is important to determining the prognosis of disease. Genetic risk factors are the predisposing factors of AD and can be the earliest diagnosis marker. Genome-wide association study (GWAS) has identified polymorphisms in or near several genes related to cholesterol metabolism that are associated with LOAD risk, including APOE, TOMM40, CLU, SORL1, PICALM and BIN1. However, all of these genes have low effect sizes. So, shifting research toward molecular genetic profiling using integrated data from genetic interaction, gene expression, epigenetics and molecular networks may facilitate understanding of LOAD in relation to cholesterol metabolism. This study shows that LOAD is caused by the combination of several genes related to cholesterol metabolism rather than a single gene related to cholesterol metabolism. Also, this study performs bioinformatics analyses in relation to evolution, phylogeny, and protein structure of those genes in human, Neanderthal, chimpanzee, bonobo, gorilla, orangutan, crab-eating monkey, and rhesus monkey. Genes related to cholesterol metabolism has relatively rapid evolution toward to lower risk of AD. Neanderthal showed relatively high polymorphism in APOE, TOMM40 and PICALM genes than those of humans. Phylogeny indicates the different topology each other in trichotomy of human, chimpanzee and gorilla of APOE, TOMM40 and PICALM genes. Also, APOE gene has evolved to inhibit AD by inserting CTCF binding site through a transposon element (TE) sequence. Nuclear magnetic resonance (NMR), which one of the most widely used metabolomic technologies, is time-efficient and can be doing in a variety of easily accessible sources such as blood. The NMR analysis shows that oxaloacetate, aspartate, and isoleucine are increased in LOAD, resulting from mitochondrial dysfunction. Also, LOAD is significantly increased 3-hydroxyisovalerate. Mitochondrial dysfunction produces 3- hydroxyisovalerate. 3-hydroxyisovalerate induce oxidative lipid and protein damage and reduce the brain antioxidant defenses, lead to LOAD. In conclusion, these studies establish a potentially valuable resource for investigating the pathology of LOAD for obtaining a rapid and reliable diagnosis and for monitoring a patient’s response to treatment.
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