Clostridium difficile 세균은 위막성대장염이라는 급성 장염을 일으키는 원인 세균으로 잘 알려져 있다. C. difficile 균은 톡신 A와 톡신 B를 분비하는데, 이 톡신이 소화기 점막 상피세포의 자살을 유도하며 이로 인해 상피세포의 주요 기능의 하나인 장벽 기능 감소로 이어진다고 알려져 있다. 소화기 내 장벽 기능 감소는 소장 ...
Clostridium difficile 세균은 위막성대장염이라는 급성 장염을 일으키는 원인 세균으로 잘 알려져 있다. C. difficile 균은 톡신 A와 톡신 B를 분비하는데, 이 톡신이 소화기 점막 상피세포의 자살을 유도하며 이로 인해 상피세포의 주요 기능의 하나인 장벽 기능 감소로 이어진다고 알려져 있다. 소화기 내 장벽 기능 감소는 소장 내강의 이물질이 체내로 침투되어 급격한 염증반응을 발생시킨다. 위막성대장염에 대한 치료법에는 뱅코마이신이나 메트로니다졸과 같은 항생제가 사용된다. 하지만 항생제 사용으로 인한 부작용과 고가의 약품 비용으로 인해 새로운 치료제 개발이 절실한 실정이다. 위막성대장염과 같은 장염을 치료하는 약물 개발 전략 중 하나는 원인 세균인 C. difficile에 대해 선별적 항균효과를 나타내는 새로운 항생제 개발이다. 다른 하나는 톡신 A가 일으키는 점막 상피세포의 자살을 차단하여 장벽 기능을 회복시키는 것이다. 최근 연구에 의하면 애기뿔소똥구리 전사체 연구를 기반으로 발굴한 CopA3 항균 펩타이드가 높은 항균력을 나타냄은 물론 장내 염증도 유의하게 낮춤이 확인되었다. 이는 독특한 생리활성 물질들이 곤충에서 높은 확률로 분리될 수 있음을 보여줌과 동시에 곤충 유래 기능성 물질을 활용한 의약품 개발이 우수한 전략임을 보여준다.
많은 곤충들 중에서 바퀴벌레가 가지는 생물학적 중요성은 매우 크다. 진화적으로 볼 때, 지구상에서 가장 오래 생존해온 곤충으로 알려져 있으며, 오염된 공간에서 살아가는 서식환경으로 인해 강력한 생체방어 물질을 함유하고 있을 것으로 예측되어 왔다. 실제로 바퀴벌레 추출물이 인간 암세포를 죽이는 항암효과가 높다는 것이 보고되었고 탁월한 장염 치유 효과도 있음이 알려졌다. 최근에는 황재삼 연구자 등이 바퀴벌레 유전체 분석을 기초로 다수의 항균 펩타이드를 발굴하고 그 효능을 보고하였다. 바퀴벌레 유래 대표 항균 펩타이드로는 Periplanetasin-2 (Peri-2, YPCKLNLKLGKVPFH)와 Periplanetasin-4 (Peri-4, LRHKVYGYCVLGP) 그리고 Periplanetasin-6 (Peri-6, VGRKHSILNCIPYLKKKKIMRL) 등이 있다. 따라서 연구자 등은 본 연구에서 상기 바퀴벌레 펩타이드를 이용하여 C. difficile 톡신이 유발하는 인간 대장세포 독성과 세포자살을 억제할 수 있는지 확인해 보고자 하였다. 나아가 톡신이 유발하는 동물 장염모델에서 바퀴벌레 유래 항균 펩타이드들의 치료적 효능을 검증해 보고자 하였다.
실험 결과, Peri-2와 Peri-4를 처치하면 톡신 A 자극으로 인간 대장 상피세포(HT29)에서 나타나는 세포 건강도 감소와 세포자살 현상이 유의하게 회복됨을 확인하였다. 하지만 Peri-6는 효과가 전혀 없는 것으로 나타났다. 더욱이 톡신이 활성화시키는 세포 속 신호분자인 p38MAPK와 p21cip1/waf1이 Peri-2와 Peri-4에 의해 각각 억제됨이 확인되었다. 이 결과는 Peri-2와 Peri-4에 의한 세포독성 억제효과가 p38MAPK와 p21cip1/waf1 억제에 기인함을 보여준다. 지금까지 톡신에 의한 p38MAPK와 p21cip1/waf1 활성화 과정이 세포 속 활성산소(ROS) 증가현상과 밀접하게 연관되어 있음이 알려져 왔다. 따라서 연구자 등은 Peri-2와 Peri-4 처치가 활성산소 생성을 억제하는지 확인해 보았다. 그 결과, Peri-6를 제외한 Peri-2와 Peri-4 모두가 톡신 자극으로 증가하는 활성산소를 강하게 억제한다는 사실을 확인하였다. 마지막으로 연구자 등은 Peri-2와 Peri-4 처치가 톡신 A 주입을 통해 확립하는 생쥐 장염 현상도 억제할 수 있는지 확인해 보고자 하였다. 그 결과, 톡신 주입으로 유발된 생쥐 장 내 염증반응이 Peri-2와 Peri-4 처치로 현저하게 개선됨을 확인하였다. 톡신에 의한 융모 파괴 현상과 염증성 사이토카인(IL-6) 생성량 증가 현상이 Peri-2와 Peri-4 처치로 모두 유의하게 감소함을 확인하였다. 인간 대장 상피세포에 대해서 고농도의 Peri-2와 Peri-4가 세포 독성을 전혀 야기하지 않는다는 결과를 감안해 볼 때, 이상의 결과들은 Peri-2와 Peri-4 항균 펩타이드가 C. difficile 톡신 A에 의해 발병하는 급성 소화기 염증 질환인 위막성대장염을 획기적으로 개선시킬 수 약물로서 개발이 가능함을 보여준다.
Clostridium difficile 세균은 위막성대장염이라는 급성 장염을 일으키는 원인 세균으로 잘 알려져 있다. C. difficile 균은 톡신 A와 톡신 B를 분비하는데, 이 톡신이 소화기 점막 상피세포의 자살을 유도하며 이로 인해 상피세포의 주요 기능의 하나인 장벽 기능 감소로 이어진다고 알려져 있다. 소화기 내 장벽 기능 감소는 소장 내강의 이물질이 체내로 침투되어 급격한 염증반응을 발생시킨다. 위막성대장염에 대한 치료법에는 뱅코마이신이나 메트로니다졸과 같은 항생제가 사용된다. 하지만 항생제 사용으로 인한 부작용과 고가의 약품 비용으로 인해 새로운 치료제 개발이 절실한 실정이다. 위막성대장염과 같은 장염을 치료하는 약물 개발 전략 중 하나는 원인 세균인 C. difficile에 대해 선별적 항균효과를 나타내는 새로운 항생제 개발이다. 다른 하나는 톡신 A가 일으키는 점막 상피세포의 자살을 차단하여 장벽 기능을 회복시키는 것이다. 최근 연구에 의하면 애기뿔소똥구리 전사체 연구를 기반으로 발굴한 CopA3 항균 펩타이드가 높은 항균력을 나타냄은 물론 장내 염증도 유의하게 낮춤이 확인되었다. 이는 독특한 생리활성 물질들이 곤충에서 높은 확률로 분리될 수 있음을 보여줌과 동시에 곤충 유래 기능성 물질을 활용한 의약품 개발이 우수한 전략임을 보여준다.
많은 곤충들 중에서 바퀴벌레가 가지는 생물학적 중요성은 매우 크다. 진화적으로 볼 때, 지구상에서 가장 오래 생존해온 곤충으로 알려져 있으며, 오염된 공간에서 살아가는 서식환경으로 인해 강력한 생체방어 물질을 함유하고 있을 것으로 예측되어 왔다. 실제로 바퀴벌레 추출물이 인간 암세포를 죽이는 항암효과가 높다는 것이 보고되었고 탁월한 장염 치유 효과도 있음이 알려졌다. 최근에는 황재삼 연구자 등이 바퀴벌레 유전체 분석을 기초로 다수의 항균 펩타이드를 발굴하고 그 효능을 보고하였다. 바퀴벌레 유래 대표 항균 펩타이드로는 Periplanetasin-2 (Peri-2, YPCKLNLKLGKVPFH)와 Periplanetasin-4 (Peri-4, LRHKVYGYCVLGP) 그리고 Periplanetasin-6 (Peri-6, VGRKHSILNCIPYLKKKKIMRL) 등이 있다. 따라서 연구자 등은 본 연구에서 상기 바퀴벌레 펩타이드를 이용하여 C. difficile 톡신이 유발하는 인간 대장세포 독성과 세포자살을 억제할 수 있는지 확인해 보고자 하였다. 나아가 톡신이 유발하는 동물 장염모델에서 바퀴벌레 유래 항균 펩타이드들의 치료적 효능을 검증해 보고자 하였다.
실험 결과, Peri-2와 Peri-4를 처치하면 톡신 A 자극으로 인간 대장 상피세포(HT29)에서 나타나는 세포 건강도 감소와 세포자살 현상이 유의하게 회복됨을 확인하였다. 하지만 Peri-6는 효과가 전혀 없는 것으로 나타났다. 더욱이 톡신이 활성화시키는 세포 속 신호분자인 p38MAPK와 p21cip1/waf1이 Peri-2와 Peri-4에 의해 각각 억제됨이 확인되었다. 이 결과는 Peri-2와 Peri-4에 의한 세포독성 억제효과가 p38MAPK와 p21cip1/waf1 억제에 기인함을 보여준다. 지금까지 톡신에 의한 p38MAPK와 p21cip1/waf1 활성화 과정이 세포 속 활성산소(ROS) 증가현상과 밀접하게 연관되어 있음이 알려져 왔다. 따라서 연구자 등은 Peri-2와 Peri-4 처치가 활성산소 생성을 억제하는지 확인해 보았다. 그 결과, Peri-6를 제외한 Peri-2와 Peri-4 모두가 톡신 자극으로 증가하는 활성산소를 강하게 억제한다는 사실을 확인하였다. 마지막으로 연구자 등은 Peri-2와 Peri-4 처치가 톡신 A 주입을 통해 확립하는 생쥐 장염 현상도 억제할 수 있는지 확인해 보고자 하였다. 그 결과, 톡신 주입으로 유발된 생쥐 장 내 염증반응이 Peri-2와 Peri-4 처치로 현저하게 개선됨을 확인하였다. 톡신에 의한 융모 파괴 현상과 염증성 사이토카인(IL-6) 생성량 증가 현상이 Peri-2와 Peri-4 처치로 모두 유의하게 감소함을 확인하였다. 인간 대장 상피세포에 대해서 고농도의 Peri-2와 Peri-4가 세포 독성을 전혀 야기하지 않는다는 결과를 감안해 볼 때, 이상의 결과들은 Peri-2와 Peri-4 항균 펩타이드가 C. difficile 톡신 A에 의해 발병하는 급성 소화기 염증 질환인 위막성대장염을 획기적으로 개선시킬 수 약물로서 개발이 가능함을 보여준다.
Clostridium difficile, a bacterium that causes pseudomembranous colitis, releases toxins A and B, which causes mucosal epithelial cell apoptosis and inflammation. A physical barrier between the lumen and submucosa is created by colonic epithelial cells. When mucosal epithelial cell apoptosis reaches...
Clostridium difficile, a bacterium that causes pseudomembranous colitis, releases toxins A and B, which causes mucosal epithelial cell apoptosis and inflammation. A physical barrier between the lumen and submucosa is created by colonic epithelial cells. When mucosal epithelial cell apoptosis reaches unusually high levels, gut inflammatory responses are initiated. For treatment of pseudomembranous colitis, one must reestablish barrier function and remedy the gut inflammatory responses by developing agents to block mucosal epithelial cell apoptosis triggered by Toxin A. Crude extracts of the American cockroach are reported to exert therapeutic effects on gut inflammation. In previous studies, antimicrobial peptide CopA3 isolated from Copris tripartitus inhibited both acute and chronic enteritis symptoms induced by toxin A and DSS.
Antimicrobial peptides periplanetasin-2 (Peri-2, 15-mer peptide YPCKLNLKLGKVPFH), Periplanetasin-4 (Peri-4, 13-mer peptide LRHKVYGYCVLGP) and Periplanetasin-6 (Peri-6, 22-mer peptide VGRKHSILNCIPYLKKKKIMRL) derived from the gene sequence of American cockroach have shown significant promise for clinical purposes. In fact, in the present study, we found that Peri-2 and Peri-4 peptides significantly reduced the loss in cell viability and apoptosis caused by toxin A in vitro. However, Peri-6 had no effect on it. Peri-2 and Peri-4 inhibited the signaling molecules, p38MAPK and p21cip1/waf1, responsible for the cytotoxic responses induced by toxin A. Furthermore, ROS production was reduced by these peptides. Peri-2 and Peri-4 also ameliorated the severe inflammatory responses observed in the toxin A-induced mouse enteritis model by rescuing villus disruption and suppressing IL-6 production induced by luminal injection of toxin A into the mouse gut. Our collective results highlight the potential efficacy of American cockroach Peri-2 and Peri-4 peptides as potential drug candidates for treatment of pseudomembranous colitis caused by C. difficile toxin A.
Clostridium difficile, a bacterium that causes pseudomembranous colitis, releases toxins A and B, which causes mucosal epithelial cell apoptosis and inflammation. A physical barrier between the lumen and submucosa is created by colonic epithelial cells. When mucosal epithelial cell apoptosis reaches unusually high levels, gut inflammatory responses are initiated. For treatment of pseudomembranous colitis, one must reestablish barrier function and remedy the gut inflammatory responses by developing agents to block mucosal epithelial cell apoptosis triggered by Toxin A. Crude extracts of the American cockroach are reported to exert therapeutic effects on gut inflammation. In previous studies, antimicrobial peptide CopA3 isolated from Copris tripartitus inhibited both acute and chronic enteritis symptoms induced by toxin A and DSS.
Antimicrobial peptides periplanetasin-2 (Peri-2, 15-mer peptide YPCKLNLKLGKVPFH), Periplanetasin-4 (Peri-4, 13-mer peptide LRHKVYGYCVLGP) and Periplanetasin-6 (Peri-6, 22-mer peptide VGRKHSILNCIPYLKKKKIMRL) derived from the gene sequence of American cockroach have shown significant promise for clinical purposes. In fact, in the present study, we found that Peri-2 and Peri-4 peptides significantly reduced the loss in cell viability and apoptosis caused by toxin A in vitro. However, Peri-6 had no effect on it. Peri-2 and Peri-4 inhibited the signaling molecules, p38MAPK and p21cip1/waf1, responsible for the cytotoxic responses induced by toxin A. Furthermore, ROS production was reduced by these peptides. Peri-2 and Peri-4 also ameliorated the severe inflammatory responses observed in the toxin A-induced mouse enteritis model by rescuing villus disruption and suppressing IL-6 production induced by luminal injection of toxin A into the mouse gut. Our collective results highlight the potential efficacy of American cockroach Peri-2 and Peri-4 peptides as potential drug candidates for treatment of pseudomembranous colitis caused by C. difficile toxin A.
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