인체 내에는 바이러스 감염 시 항 바이러스 면역 반응을 유도할 수 있는 면역 물질인 인터페론(Interferon)을 분비하여 바이러스의 증식을 억제시키고 숙주의 면역 시스템을 활성화시킨다. 이러한 면역반응들이 우리 몸 안에 존재하지만, Human cytomegalovirus (HCMV) 바이러스는 다양한 바이러스 단백질들을 생성하여 숙주 면역 반응을 무력화 시킬 수 있으며 인체 내에서 장기간 생존할 수 있다. 하지만, 어떻게 HCMV 단백질들이 면역 회피에 작용하는지는 명확하지 않다. 본 논문에서는 HCMV 바이러스가 만들어내는 ...
인체 내에는 바이러스 감염 시 항 바이러스 면역 반응을 유도할 수 있는 면역 물질인 인터페론(Interferon)을 분비하여 바이러스의 증식을 억제시키고 숙주의 면역 시스템을 활성화시킨다. 이러한 면역반응들이 우리 몸 안에 존재하지만, Human cytomegalovirus (HCMV) 바이러스는 다양한 바이러스 단백질들을 생성하여 숙주 면역 반응을 무력화 시킬 수 있으며 인체 내에서 장기간 생존할 수 있다. 하지만, 어떻게 HCMV 단백질들이 면역 회피에 작용하는지는 명확하지 않다. 본 논문에서는 HCMV 바이러스가 만들어내는 당 단백질 US9이 인체 내 항 바이러스 IFN-β 신호 경로에 필수적인 mitochondrial antiviral-signaling protein (MAVS) 및 stimulator of interferon genes (STING) 면역 adaptor들을 통한 면역 회피 기전을 확인하였다. US9은 미토콘드리아에 축적되어 미토콘드리아 막 전위를 감소시켜 미토콘드리아에서 MAVS 유출을 촉진시킨다. 또한 US9은 STING 올리고머화를 방해시키며 STING-TBK1 결합을 경쟁적 상호 작용을 통하여 붕괴시킨다. 흥미롭게도, US9은 interferon regulatory factor 3 (IRF3)가 핵으로 이동하는 것을 차단시켰으며 이 과정에서 US9의 cytoplasmic domain의 존재가 중요함을 관찰 하였다. US7-16이 결핍된 HCMV 돌연변이 바이러스는 MAVS/STING 매개 IFN-β 발현 억제 기능이 손상되지만, US9을 다시 발현시켜주면 기능이 회복되는 것을 볼 수 있었다. 이러한 결과들을 통하여, HCMV US9은 지속적으로 숙주 항 바이러스 기전을 회피하는 IFN 신호 경로의 antagonist임을 알 수 있었다. 본 연구를 통해 HCMV 바이러스 발병기전 메커니즘 이해도 향상되며 만성 바이러스에 대한 지식 기반 만성감염 바이러스 치료제 및 자가면역질환 신약개발에 유용하게 활용될 것으로 기대한다.
인체 내에는 바이러스 감염 시 항 바이러스 면역 반응을 유도할 수 있는 면역 물질인 인터페론(Interferon)을 분비하여 바이러스의 증식을 억제시키고 숙주의 면역 시스템을 활성화시킨다. 이러한 면역반응들이 우리 몸 안에 존재하지만, Human cytomegalovirus (HCMV) 바이러스는 다양한 바이러스 단백질들을 생성하여 숙주 면역 반응을 무력화 시킬 수 있으며 인체 내에서 장기간 생존할 수 있다. 하지만, 어떻게 HCMV 단백질들이 면역 회피에 작용하는지는 명확하지 않다. 본 논문에서는 HCMV 바이러스가 만들어내는 당 단백질 US9이 인체 내 항 바이러스 IFN-β 신호 경로에 필수적인 mitochondrial antiviral-signaling protein (MAVS) 및 stimulator of interferon genes (STING) 면역 adaptor들을 통한 면역 회피 기전을 확인하였다. US9은 미토콘드리아에 축적되어 미토콘드리아 막 전위를 감소시켜 미토콘드리아에서 MAVS 유출을 촉진시킨다. 또한 US9은 STING 올리고머화를 방해시키며 STING-TBK1 결합을 경쟁적 상호 작용을 통하여 붕괴시킨다. 흥미롭게도, US9은 interferon regulatory factor 3 (IRF3)가 핵으로 이동하는 것을 차단시켰으며 이 과정에서 US9의 cytoplasmic domain의 존재가 중요함을 관찰 하였다. US7-16이 결핍된 HCMV 돌연변이 바이러스는 MAVS/STING 매개 IFN-β 발현 억제 기능이 손상되지만, US9을 다시 발현시켜주면 기능이 회복되는 것을 볼 수 있었다. 이러한 결과들을 통하여, HCMV US9은 지속적으로 숙주 항 바이러스 기전을 회피하는 IFN 신호 경로의 antagonist임을 알 수 있었다. 본 연구를 통해 HCMV 바이러스 발병기전 메커니즘 이해도 향상되며 만성 바이러스에 대한 지식 기반 만성감염 바이러스 치료제 및 자가면역질환 신약개발에 유용하게 활용될 것으로 기대한다.
Human cytomegalovirus (HCMV) has evolved sophisticated immune evasion mechanisms that target both the innate and adaptive immune responses. However, how HCMV encoded proteins are involved in this immune escape is not clear. Here, I show that HCMV glycoprotein US9 inhibits the IFN-β respo...
Human cytomegalovirus (HCMV) has evolved sophisticated immune evasion mechanisms that target both the innate and adaptive immune responses. However, how HCMV encoded proteins are involved in this immune escape is not clear. Here, I show that HCMV glycoprotein US9 inhibits the IFN-β response by targeting the mitochondrial antiviral-signaling protein (MAVS) and stimulator of interferon genes (STING)-mediated signaling pathways. US9 accumulation in mitochondria attenuates the mitochondrial membrane potential, leading to promotion of MAVS leakage from the mitochondria. Furthermore, US9 disrupts STING oligomerization and STING-TBK1 association through competitive interaction. Intriguingly, US9 blocks interferon regulatory factor 3 (IRF3) nuclear translocation and its cytoplasmic domain is essential for inhibiting IRF3 activation. Mutant HCMV lacking US7-16 is impaired in antagonism of MAVS/STINGmediated IFN-β expression, an effect that is reversible by the introduction of US9. Our findings indicate that HCMV US9 is an antagonist of IFN signaling to persistently evade host innate antiviral responses.
Human cytomegalovirus (HCMV) has evolved sophisticated immune evasion mechanisms that target both the innate and adaptive immune responses. However, how HCMV encoded proteins are involved in this immune escape is not clear. Here, I show that HCMV glycoprotein US9 inhibits the IFN-β response by targeting the mitochondrial antiviral-signaling protein (MAVS) and stimulator of interferon genes (STING)-mediated signaling pathways. US9 accumulation in mitochondria attenuates the mitochondrial membrane potential, leading to promotion of MAVS leakage from the mitochondria. Furthermore, US9 disrupts STING oligomerization and STING-TBK1 association through competitive interaction. Intriguingly, US9 blocks interferon regulatory factor 3 (IRF3) nuclear translocation and its cytoplasmic domain is essential for inhibiting IRF3 activation. Mutant HCMV lacking US7-16 is impaired in antagonism of MAVS/STINGmediated IFN-β expression, an effect that is reversible by the introduction of US9. Our findings indicate that HCMV US9 is an antagonist of IFN signaling to persistently evade host innate antiviral responses.
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