Matrine은 Sophora flavescens Ait이라는 약초에서 추출되는 천연 화합물로서 한의학에서 많이 사용되고 있는 약재 중 하나이다. 최근 matrine이 다양한 암에 대해 항암효과를 갖는 다는 사실이 보고되었으나 이에 대한 구체적인 분자 생물학적 메커니즘은 아직 불분명하다. 본 연구에서는 Matrine이 췌장암 성장에 필수적인 autophagy를 통한 ...
Matrine은 Sophora flavescens Ait이라는 약초에서 추출되는 천연 화합물로서 한의학에서 많이 사용되고 있는 약재 중 하나이다. 최근 matrine이 다양한 암에 대해 항암효과를 갖는 다는 사실이 보고되었으나 이에 대한 구체적인 분자 생물학적 메커니즘은 아직 불분명하다. 본 연구에서는 Matrine이 췌장암 성장에 필수적인 autophagy를 통한 에너지 대사를 억제함으로써 항암효과를 보일 수 있음을 밝혀냈다. Autophagy는 불필요한 세포 내 소기관 및 구성 성분들을 분해하여 항상성을 유지시키는 세포 시스템이며 다양한 암에서 중요한 역할을 하고 있다. 특히 췌장암에서는 autophagy를 통해 에너지 항상성을 유지할 뿐만 아니라 에너지 대사에 중요한 glutamine을 공급받고 있기 때문에 췌장암의 생존에 중대한 영향을 미치고 있으며 이에 따라 기본적인 autophagy level 자체가 높게 설정되어 있다. 따라서 autophagy의 억제는 췌장암 치료의 유망한 전략이 될 수 있을 것으로 생각되어진다. Matrine은 미토콘드리아의 기능을 저해함으로써 췌장암의 성장을 감소시켰다. Matrine을 처리하였을 때 전반적인 TCA cycle의 intermediates level 및 ATP level이 감소되었으며, TCA cycle intermediates인 pyruvate 또는 α-ketoglutarate를 보충해주자 matrine에 의해 억제되었던 췌장암 성장이 다시 회복됨을 확인할 수 있었다. 미토콘드리아 기능 저하는 matrine에 의한 lysosomal protease 손상과 그로 인해 발생하는 autophagy 억제에 기인한다. Matrine은 lysosomal protease인 cathepsin의 성숙을 저해하였고 그에 따른 결과로 autophagic vacuole이 분해되지 않고 세포질에 축적되는 것을 확인하였다. 또한 matrine에 의한 lysosomal protease의 기능 저하에는 Stat3가 중요하게 작용한다는 사실을 발견할 수 있었다. 뿐만 아니라 Matrine에 의한 autophagy 억제 효과는 KRAS mutation 된 PDAC cell에만 적용되었고, 흥미롭게도 KRAS wildtype PDAC에는 영향을 주지 않았으며, 더 나아가 Matrine은 KRAS wildtype PDAC 세포 성장에도 별다른 영향을 주지 않았음을 확인하였다. 그러므로 본 연구를 통해 matrine이 autophagy를 통한 에너지 대사를 억제함으로써 췌장암 세포성장을 현저하게 감소시킨다는 사실을 확인할 수 있었고, 이 결과들을 통해 KRAS-driven cancer 및 autophagy에 높은 의존성을 갖고 있는 암에 대한 새로운 치료제로서의 가능성을 기대해 볼 수 있을 것이라 생각된다.
Matrine은 Sophora flavescens Ait이라는 약초에서 추출되는 천연 화합물로서 한의학에서 많이 사용되고 있는 약재 중 하나이다. 최근 matrine이 다양한 암에 대해 항암효과를 갖는 다는 사실이 보고되었으나 이에 대한 구체적인 분자 생물학적 메커니즘은 아직 불분명하다. 본 연구에서는 Matrine이 췌장암 성장에 필수적인 autophagy를 통한 에너지 대사를 억제함으로써 항암효과를 보일 수 있음을 밝혀냈다. Autophagy는 불필요한 세포 내 소기관 및 구성 성분들을 분해하여 항상성을 유지시키는 세포 시스템이며 다양한 암에서 중요한 역할을 하고 있다. 특히 췌장암에서는 autophagy를 통해 에너지 항상성을 유지할 뿐만 아니라 에너지 대사에 중요한 glutamine을 공급받고 있기 때문에 췌장암의 생존에 중대한 영향을 미치고 있으며 이에 따라 기본적인 autophagy level 자체가 높게 설정되어 있다. 따라서 autophagy의 억제는 췌장암 치료의 유망한 전략이 될 수 있을 것으로 생각되어진다. Matrine은 미토콘드리아의 기능을 저해함으로써 췌장암의 성장을 감소시켰다. Matrine을 처리하였을 때 전반적인 TCA cycle의 intermediates level 및 ATP level이 감소되었으며, TCA cycle intermediates인 pyruvate 또는 α-ketoglutarate를 보충해주자 matrine에 의해 억제되었던 췌장암 성장이 다시 회복됨을 확인할 수 있었다. 미토콘드리아 기능 저하는 matrine에 의한 lysosomal protease 손상과 그로 인해 발생하는 autophagy 억제에 기인한다. Matrine은 lysosomal protease인 cathepsin의 성숙을 저해하였고 그에 따른 결과로 autophagic vacuole이 분해되지 않고 세포질에 축적되는 것을 확인하였다. 또한 matrine에 의한 lysosomal protease의 기능 저하에는 Stat3가 중요하게 작용한다는 사실을 발견할 수 있었다. 뿐만 아니라 Matrine에 의한 autophagy 억제 효과는 KRAS mutation 된 PDAC cell에만 적용되었고, 흥미롭게도 KRAS wildtype PDAC에는 영향을 주지 않았으며, 더 나아가 Matrine은 KRAS wildtype PDAC 세포 성장에도 별다른 영향을 주지 않았음을 확인하였다. 그러므로 본 연구를 통해 matrine이 autophagy를 통한 에너지 대사를 억제함으로써 췌장암 세포성장을 현저하게 감소시킨다는 사실을 확인할 수 있었고, 이 결과들을 통해 KRAS-driven cancer 및 autophagy에 높은 의존성을 갖고 있는 암에 대한 새로운 치료제로서의 가능성을 기대해 볼 수 있을 것이라 생각된다.
Matrine, a natural compound extracted from Sophora flavescens Ait, is known for its efficacy in various diseases. Recently, there is a growing evidence supporting that matrine has an anticancer effect without any specific side effect. However, the molecular mechanism of its inhibitory effect on canc...
Matrine, a natural compound extracted from Sophora flavescens Ait, is known for its efficacy in various diseases. Recently, there is a growing evidence supporting that matrine has an anticancer effect without any specific side effect. However, the molecular mechanism of its inhibitory effect on cancer growth has not been revealed yet. In this study, I show that matrine inhibits autophagy-mediated energy metabolism which is essential for pancreatic cancer growth. Matrine reduced the growth of pancreatic cancer by impairing the metabolic function of mitochondria. I found that matrine reduced the level of tricarboxylic acid cycle (TCA cycle) intermediates and ATP level, and replenish of either α-ketoglutarate or pyruvate significantly rescued Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) growth. The inhibition of mitochondrial energy production by matrine was due to the autophagy suppression caused by impairing the function of lysosomal protease. Furthermore, Stat3 downregulation caused by matrine was involved in a damage of lysosomal protease. Interestingly, matrine only suppresses the growth of KRAS-mutant PDAC, but not KRAS-wt PDAC. Therefore, our data suggest that matrine suppresses the growth of KRAS-driven pancreatic cancer by inhibiting autophagy-mediated energy metabolism.
Matrine, a natural compound extracted from Sophora flavescens Ait, is known for its efficacy in various diseases. Recently, there is a growing evidence supporting that matrine has an anticancer effect without any specific side effect. However, the molecular mechanism of its inhibitory effect on cancer growth has not been revealed yet. In this study, I show that matrine inhibits autophagy-mediated energy metabolism which is essential for pancreatic cancer growth. Matrine reduced the growth of pancreatic cancer by impairing the metabolic function of mitochondria. I found that matrine reduced the level of tricarboxylic acid cycle (TCA cycle) intermediates and ATP level, and replenish of either α-ketoglutarate or pyruvate significantly rescued Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) growth. The inhibition of mitochondrial energy production by matrine was due to the autophagy suppression caused by impairing the function of lysosomal protease. Furthermore, Stat3 downregulation caused by matrine was involved in a damage of lysosomal protease. Interestingly, matrine only suppresses the growth of KRAS-mutant PDAC, but not KRAS-wt PDAC. Therefore, our data suggest that matrine suppresses the growth of KRAS-driven pancreatic cancer by inhibiting autophagy-mediated energy metabolism.
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