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문제 정의
- 본 연구에서는 도파민과 관련된 질환들에서 도파민 D2 수용체 A1 대립유전자가 병의 발현을 결정하는 주요유전자라기 보다는 조절 유전자로 작용한다는 것을 증명하기 위하여 정신분열증, 알코올중독, 약물중독과 정상대조군을 대상으로 중합효소연쇄반응을 이용해 연합연구를 시행하였다. 그 결과 정신분열증, 알코올중독군과 정상대조군을 비교하였을 때 도파민 D2 수용체 A1 대립유전자의 빈도가 유의하게 증가되었음을 보였다.
- 이에 본 연구에서는 A1 대립유전자가 도파민 D2 수용체와 관련된 정신질환군에서 주요유전자로 작용하지는 않더라도 적어도 조절유전자로 역할을 한다는 가설하에 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction；PCR)(Saiki등 1985)을 이용하여 충동적-강박적-탐닉적 행동을 나타내는 질환군 중에서 알코올중독, 약물중독, 정신분열증을 대상으로 환자대조연구(case-control study)를 통하여 도파민 D2 수용체유전자에 대한 Taq I 다형성의 대립유전자 분포의 차이를 알아보고자 하였다.
제안 방법
- A1절편과 A2절편을 구별하기 위하여 PCR 생성물을 TaqI 제한효소로 절단하고 2% 한천 겔(agarous gel)에서 전기영동한 후 ethidium bromide 용액으로 염색하여 자외선 투사기(ultraviolet transilluminator)에서 관찰하고, 카메라로 촬영하였다.
- 도파민 D2 수용체 유전자에서 다형성(polymorphism)를 보이는 부위에 대해 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction；PCR)(Saiki등 1985)을 시행하였으며 도파민 D2 수용체 유전자를 분석하기 위하여 사용한 시발체(primer)의 염기 배열순서는 다음과 같다.
- 반응온도와 시간은 94℃에서 10분간 1주기(cycle)를 수행한 후 94℃에서 1분, 50℃에서 1분, 72℃에서 1분 30초간의 반응을 35 주기(cycle) 반복한 후, 마지막으로 72℃에서 10분간 1주기를 반응시켰다.
- 23%로 남성이 매우 높게 나타났다(이정균과 이규항 1994). 이러한 문제들을 배제하기 위하여 본 연구에서는 구조적 면담을 위한 설문조사와 MAST를 실시하여 정상대조군에서 알코올중독자를 엄격히 제외시켰다.
- 1996년 5월부터 1997년 5월까지 입원한 일련의 환자들 중에서 정신분열증, 알코올의존, 약물의존 진단에 부합되는 20세에서 57세 사이의 환자들을 대상으로 하였다. 진단은 DSM-Ⅳ(1994)의 진단기준을 따랐으며 진단과정은 적어도 2명 이상의 정신과 전문의에 의하여 개별적으로 시행된 후 현병력과 정신상태검사 및 연구도구를 통한 평가자료를 바탕으로 하여 토론하였다.
대상 데이터
- 1996년 5월부터 1997년 5월까지 국립춘천정신병원에 입원한 환자들 중 DSM-Ⅳ(APA 1994) 정신분열증 진단에 부합되는 20세에서 57세 사이의 환자들을 대상으로 하였으며 정신과의사와의 면담을 통해 뚜레씨병, 주의력결핍과잉운동장애, 자폐증, 약물남용 또는 주정중독의 과거력, 외관상 뚜렷한 선천적 기형, 신체적 또는 신경학적 질환이 있는 경우는 제외하였다. 총 31명으로 남자가 24명, 여자가 7명이었으며 평균연령은 32.
- 1996년 5월부터 1997년 5월까지 입원한 일련의 환자들 중에서 정신분열증, 알코올의존, 약물의존 진단에 부합되는 20세에서 57세 사이의 환자들을 대상으로 하였다. 진단은 DSM-Ⅳ(1994)의 진단기준을 따랐으며 진단과정은 적어도 2명 이상의 정신과 전문의에 의하여 개별적으로 시행된 후 현병력과 정신상태검사 및 연구도구를 통한 평가자료를 바탕으로 하여 토론하였다.
- 1996년 5월부터 1997년 5월까지 입원한 환자들 중 DSM-Ⅳ 진단 기준에 의하여 알코올 의존으로 진단받은 35명의 남자 환자(20∼57세)를 대상으로 하였고, 기분장애, 정신분열증, 그리고 기타 정신병적 장애를 가진 사람들은 제외하였다. Bolos 등(1990)은 심각성에 따라 아형을 분류하는 방법으로 median MAST(Michigan Alcoholism Screening Test) score를 기준으로 알코올중독을 경한 군(less severe group)과 심각한 군(more severe group)으로 나누었는데, median MAST score란 표본분포에 있어서 중간분할(median split)점을 말한다.
- 1996년 5월부터 1997년 5월까지 입원한 환자들 중 DSM-Ⅳ 진단 기준에 의하여 약물의존(substance dependence) 진단에 부합되는 18명의 남자환자(20∼57세)를 대상으로 하였다. 같이 동반되기 쉬운 알코올중독을 배제하기 위하여 MAST score 7점 이상은 대상에서 제외하였다(장환일과 전진숙 1985).
- 정상대조군은 대부분 의사 및 병원직원들이었고 연구목적과 방법을 설명하여 자발적으로 참여한 52명을 대상으로 하였다. 연구대상 중 정신과 의사와의 면담을 통하여 신경학적 질환이나 알코올중독 또는 약물남용의 과거력 그리고 정신질환의 병력이 있는 경우는 연구대상에서 제외시켰으며 신체질환의 유무는 병력청취와 기본적인 이학적, 신경학적 검사로 판단하였고 알코올중독의 가능성을 배제하기 위하여 MAST score 7점 이상일 경우 대상에서 제외하였다.
- 1996년 5월부터 1997년 5월까지 국립춘천정신병원에 입원한 환자들 중 DSM-Ⅳ(APA 1994) 정신분열증 진단에 부합되는 20세에서 57세 사이의 환자들을 대상으로 하였으며 정신과의사와의 면담을 통해 뚜레씨병, 주의력결핍과잉운동장애, 자폐증, 약물남용 또는 주정중독의 과거력, 외관상 뚜렷한 선천적 기형, 신체적 또는 신경학적 질환이 있는 경우는 제외하였다. 총 31명으로 남자가 24명, 여자가 7명이었으며 평균연령은 32.62세이었다.
- 연구대상 중 정신과 의사와의 면담을 통하여 신경학적 질환이나 알코올중독 또는 약물남용의 과거력 그리고 정신질환의 병력이 있는 경우는 연구대상에서 제외시켰으며 신체질환의 유무는 병력청취와 기본적인 이학적, 신경학적 검사로 판단하였고 알코올중독의 가능성을 배제하기 위하여 MAST score 7점 이상일 경우 대상에서 제외하였다. 총 인원은 52명으로 남자가 36명, 여자가 16명이었고 평균연령은 31.92세였다.
데이터처리
- 통계처리는 SASS Version 6.3을 사용하였으며 유의성검증을 위하여 2×2 또는 2×3표를 작성하고 이 표들에 대해 Fisher의 exact test를 실시하였다. 보고된 P-value들은 양측검정에 의한 것이다.
성능/효과
- 결론적으로 본 논문에서는 도파민 D2 수용체 A1 대립유전자가 정신분열증과 알코올중독에서 그 빈도가 유의하게 증가되어 있었고 특히 알코올중독의 경우 그 심각성을 median MAST score를 기준으로 나누어서 비교한 결과 증상이 심한 군에서 더 증가 되어 있었다. 이는 Comings등(1991)이 주장한 A1 대립유전자가 조절유전자(modifying gene)로 질환에 있어서 심각성을 조절할 수 있다는 해석을 가능하게 한다.
- 수용체와 관련되었을 것이라고 생각되는 여러 장애군에서 조절유전자로 작용함으로서 A1 대립유전자가 공통적으로 증가되어 있을 것이라는 가정하에 충동적·강박적·탐닉적 행동(impulsive-compulsive-addictive behaviors)을 나타내는 장애군에서 A1 대립유전자 빈도를 정상대조군과 비교하였다. 그 결과 알코올중독, 뚜레씨병, 주의력결핍과잉운동장애, 자폐증, 외상후 스트레스장애, 정신분열증, 약물중독 등에서도 A1 대립유전자의 표현율이 유의하게 증가되어 있음을 보였다.
- 수용체 A1 대립유전자가 병의 발현을 결정하는 주요유전자라기 보다는 조절 유전자로 작용한다는 것을 증명하기 위하여 정신분열증, 알코올중독, 약물중독과 정상대조군을 대상으로 중합효소연쇄반응을 이용해 연합연구를 시행하였다. 그 결과 정신분열증, 알코올중독군과 정상대조군을 비교하였을 때 도파민 D2 수용체 A1 대립유전자의 빈도가 유의하게 증가되었음을 보였다. 또 알코올 중독자에서는 MAST를 실시하여 경한 군(less severe group)과 심각한 군(more severe group)으로 나누어 비교한 결과에서도 두 군 사이에 유의한 차이가 있었다.
- 정상대조군과 환자군간의 연령분포와 남녀비는 Table 1과 같다. 도파민 D2 수용체 유전자좌를 PCR을 이용하여 증폭하고 TaqI 제한효소로 절단한 결과 A1A1, A1A2, A2A2의 3가지 유전자형이 증폭되었다. 정상대조군 52명 중 A1A1은 4명(7.
- 본 연구에서 알코올중독, 정신분열증과 도파민 D2 수용체 유전자가 연합되어 있다는 결과와 알코올중독의 경우 증상이 심각한 군에서 A1 대립유전자의 빈도가 더 증가되어 있다는 것은 이 유전자가 질환을 일으키는 이환성(susceptibility)에 대한 주요유전자가 아니라 질환의 경과에 관여하는 조절유전자라는 가설에 일치한다고 볼 수 있겠다. A1 대립유전자가 조절효과를 가질 것이라는 근거로는 A1 대립유전자가 병인에 있어 주요유전자로 작용한다면 심각하거나 덜 심각한 군 모두에서 유전자가 증가되어 있어야 할 것이나 뚜레씨병의 심각한 군이나 내과적 합병증을 가진 알코올중독군에서 더 높게 증가되어 있고 질환을 가진 환자군에서 절반 이하의 수가 A1 대립유전자를 가지는 점, A1 대립유전자를 가진 환자의 친척들이 두드러진 정신과적 증상을 보이지 않았던 점 등을 들 수 있겠다.
- 본 연구에서 정신분열증의 경우 A1 대립유전자의 빈도는 0.53으로 정상대조군의 빈도 0.31에 비하여 유의하게 증가되어 있었다(p=0.015). 이는 Comings등(1991)이 알코올중독을 제외한 정상대조군과 비교하였을 때 정신분열증의 A1 대립유전자 빈도가 의미있게 증가하였다는 보고와 이홍석 등(1995)이 정상대조군(0.
- 본 연구에서는 알코올중독과 연관되거나 도파민 전달의 결손과 관련된 장애 중에서 알코올중독, 약물중독, 정신분열증을 대상으로 환자대조연구방법(case-control study)으로 검증한 결과 정상대조군에 비하여 알코올중독과 정신분열증 모두에서 도파민 D2 수용체의 A1 대립유전자의 빈도가 유의하게 증가되어 있었는데, 이는 Comings등(1991)의 보고를 지지하는 것이다.
- 알코올중독 환자에서 MAST를 실시한 결과 mean MAST score는 27.28±11.31이었고, median MAST score는 30이었다. median MAST score인 30을 기준으로 경한 군(less severe group)과 심각한 군(more severe group)의 두 아형으로 나누었을 때 각 군에서의 도파민 D2 대립유전자의 분포를 살펴보면 A1 대립유전자의 표현율은 각각 61.
- 알코올중독의 심각성 정도의 분류에 있어서는 Bolos등(1990)이 사용한 방법인 median MAST score를 사용하였으며, 본 연구에서의 median MAST score인 30을 기준으로 경한 군(less severe group)과 심각한 군(more severe group)으로 나누어 비교한 결과 표현율는 61.3%, 91.2%였고 빈도는 0.42, 0.57로 유의한 차이가 있었다(p=0.006, 0.012). 이는 A1 대립유전자가 병의 발현을 결정하는 주요유전자라기 보다는 조절 유전자로 작용하여 알코올 중독자에서 심각성을 증가시킬 수 있다는 해석을 가능하게 해 준다.
- 31이었다(Table 2). 정상대조군과 환자군간에 표현율을 비교하였을 때 정신분열증(p=0.037)과 알코올중독(p=0.011)은 유의한 차이가 있었고, 약물중독(p=0.415)은 유의한 차이가 없었다. 정상대조군과 환자군간의 빈도를 비교하였을 때 역시 정신분열증(p=0.
- 415)은 유의한 차이가 없었다. 정상대조군과 환자군간의 빈도를 비교하였을 때 역시 정신분열증(p=0.015)과 알코올중독(p=0.0096)은 유의한 차이가 있었고 약물중독은(p=0.647) 유의한 차이가 없었다.
후속연구
- 이는 Comings등(1991)이 주장한 A1 대립유전자가 조절유전자(modifying gene)로 질환에 있어서 심각성을 조절할 수 있다는 해석을 가능하게 한다. 그러나 도파민과 관련되었다고 생각되어지는 많은 다양한 질환들에 대한 더 많은 연구들이 앞으로 시행되어야 할 것이다.
- 본 연구에서는 한국인이라는 단일 민족 집단에서 시행되었기 때문에 인종이나 종족에 따른 영향은 적게 받았다고 할 수 있다. 그러나 우리나라에서 아직 표준화된 결과는 없는 상태이므로 앞으로 표본수를 늘려 정상인의 도파민 D2 수용체 유전자의 분포를 밝히고자 하는 노력이 필요할 것이다.
- Parsian등(1991)도 알코올중독을 심각한 의학적 문제를 가진 정도에 따라 분류한 결과 심각한 군에서는 유의하게 높았다는 보고(12% 대 60%)를 하였으며 또한 Arinami등(1993)도 Parsian등(1991)의 기준과 다르기는 하나 심각한 알코올중독군에서 경한 군보다 A1 대립유전자 표현율이 더 증가하였음을 보고하였다(77% 대 59%). 그러나 이와 같이 의학적 합병증(Blum등 1991；Parsian등 1991；Turner등 1992)과 금단증상(Gelernter등 1991) 등 심각성을 분류하는데 있어서 연구자들마다 각각 다른 기준을 사용하고 있어 각 연구들을 비교하는데 있어 문제가 될 수 있으므로 앞으로 알코올중독의 심각성을 분류하는데 있어 좀 더 합리적이고 통일된 기준이 필요하다 하겠다.
- 임상적으로 가장 많이 쓰여지는 정신분열증의 진단 및 아형의 분류는 주로 임상증상에 의존해 왔으나 증상에 의한 분류는 진단적 특이도와 안정도가 낮으며(Stephen등 1975；Tsuang등 1980), 음성 및 양성증상(Shenton등 1989；Tsuang등 1991)에 의한 분류 역시 질환의 심각성을 나누는 타당성 있는 방법으로는 제한적이다. 그러므로 향후유전적 요소가 의심되는 표현형이나 생물학적 지표를 찾으려는 방법의 일환으로 연성 신경학적 증후(Kinney등 1986), 신경심리학적 증후(Franke등 1992), 가족력의 유무 등에 따른 도파민 D2 수용체의 A1 대립유전자 분포의 차이를 밝혀보고자 하는 시도가 더 진행되어야 할 것이다.
- 그러나 약물중독군은 표본수가 적은편이었으므로 현재로서는 결론적으로 이야기 할 수 없는 상태이다. 또한 앞으로 약물의 종류, 가족력, 인격장애와의 관계 등에 따른 아형분류에 따라 도파민 D2 수용체의 A1 대립유전자 분포의 차이를 밝혀보고자 하는 시도가 더 진행되어야 할 것이다.
- 본 연구에서의 약물중독군은 그 대상군수가 충분하지 않았고 도파민계이상과 관련이 되는 질환들을 좀 더 다양하게 분석하지 못했다. 정신분열증에서는 가족력이 있는 경우와 없는 경우를 비교분석하고자 하였으나 가족력이 있는 경우가 10명으로 대상환자군이 너무 적었고 병록지검사와 환자의 가족을 대상으로 한 가족력검사에 한계점이 있어 결과에서는 제외시켰다.
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