새로운 안트라사이클린계 항암제 DA-125의 랫드 및 마우스에서의 정맥투여 급성 독성시험 Single Dose Intravenous Toxicity Study of A New Anthracycline Anticancer Agent (DA-125) in Rats and Mice원문보기
This Study was conducted to assess the single dose toxicity of DA-125, a new anthracycline anti-cancer agent, in rats and mice. The Drug was administered once intravenously to both sexes of rats and mice. Then followed a 14-day period of observation. The $LD_{50}$ Values (95% confidence l...
This Study was conducted to assess the single dose toxicity of DA-125, a new anthracycline anti-cancer agent, in rats and mice. The Drug was administered once intravenously to both sexes of rats and mice. Then followed a 14-day period of observation. The $LD_{50}$ Values (95% confidence limit) were estimated to be 60.9 mg/kg (57.5~64.3 mg/kg) for male rats and 60.2 mg/kg (56.2~64.5 mg/kg) for female rats, and 85.8 mg/kg (81.0~90.9 mg/kg) for male mice and 84.5 mg/kg (78.2~91.9 mg/kg) for female mice. Both sexes of rats and mice given the drug revealed the clinical sign of decreased locomotor activity, emaciation, hair loss, red-dish brown urine, salivation, and watery diarrhea. In addition, body weight from the next day to the 7th day tended to be decreased slightly in rats and mice treated with DA-125. Death occurred from the next day after administration to the 12th day. Macroscopically, congestion of gastrointestinal organ, lung, and adrenal glands were found in both sexes on the dead rats and mice. Histopathological examination of dead rats manifested atrophy of spleen, hypoplasia of bone marrow, hypcplasia and necrosis of lymphocyte in thymus, atrophy of villi in small intestine (duodenum, jejunum, and ileum), hyperplasia of granular epithelium in small intestine, degeneration of germinal epithelium in testis, defer oration of tubular epithelium in kidney, and vacuolation and myolysis of myocardium in heart. Histopathological examination of dead mice revealed hypoplasia of spleen and mesenteric lymph node, local necrosis of liver, atrophy of villi in small intestine, hyperplasia of glandular epithelium in small and large intestine, degeneration of tubular in kidney, degeneration of germinal cells in testis, and slight vacuolar degeneration of myocardium in heart.
This Study was conducted to assess the single dose toxicity of DA-125, a new anthracycline anti-cancer agent, in rats and mice. The Drug was administered once intravenously to both sexes of rats and mice. Then followed a 14-day period of observation. The $LD_{50}$ Values (95% confidence limit) were estimated to be 60.9 mg/kg (57.5~64.3 mg/kg) for male rats and 60.2 mg/kg (56.2~64.5 mg/kg) for female rats, and 85.8 mg/kg (81.0~90.9 mg/kg) for male mice and 84.5 mg/kg (78.2~91.9 mg/kg) for female mice. Both sexes of rats and mice given the drug revealed the clinical sign of decreased locomotor activity, emaciation, hair loss, red-dish brown urine, salivation, and watery diarrhea. In addition, body weight from the next day to the 7th day tended to be decreased slightly in rats and mice treated with DA-125. Death occurred from the next day after administration to the 12th day. Macroscopically, congestion of gastrointestinal organ, lung, and adrenal glands were found in both sexes on the dead rats and mice. Histopathological examination of dead rats manifested atrophy of spleen, hypoplasia of bone marrow, hypcplasia and necrosis of lymphocyte in thymus, atrophy of villi in small intestine (duodenum, jejunum, and ileum), hyperplasia of granular epithelium in small intestine, degeneration of germinal epithelium in testis, defer oration of tubular epithelium in kidney, and vacuolation and myolysis of myocardium in heart. Histopathological examination of dead mice revealed hypoplasia of spleen and mesenteric lymph node, local necrosis of liver, atrophy of villi in small intestine, hyperplasia of glandular epithelium in small and large intestine, degeneration of tubular in kidney, degeneration of germinal cells in testis, and slight vacuolar degeneration of myocardium in heart.
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문제 정의
이중에 포함되는 adriamycin 그룹은 특히제암활성이 강하고 항암범위도 광범위한 점에서 흥미로와 현재 위암이나 폐암 혹은 백혈병 등의 치료에 사용되나 심 장독성이 깅하고 골수 및 면역계에 대한 부작용이 강한 것이 결점이었다(Geidel 등, 1991; Hoagland, 1984; Carter, 1975; Lefark 등, 1973). 이에 따라 금번 동아제약(주)연구 소경기도 용인군 기흥읍 상갈리 47-5)에서는 항암효과를 더욱 증대시키고 심장독성을 줄이기 위히여 adriamycin 유 도체의 일종인 DA-125를 새로이 개발(백님기 등, 1993)함 으로서, 본 시험은 합성된 DA-125에 대한 임-수 랫드 및 마우스의 급성독성을 파악하기 위하여 시도되었고, 또한 급 성독성의 발현장기에 대한 병리조직학적 검사도 실시하였다. 본 시험은 의약품 등의 독성시험기준(국립보건안전연구 원, 1988)에 준하여 수행되었다.
제안 방법
그리고 암수 각각의 평균체중에 가까운 개체를 암수 각각 70 마리씩을 선택하였다. 5g 및 2g 간격으로 구분되어 선택된 임-수 각 70마리를 각 군에 균등히 들어가도록 난수를 이용한 무작위법을 이용하여 분배하였다.
고정기로 고정된 동물의 미정맥에 정맥내 투여용 주사침 랫드 :25G, 마우스 : 26~ 27G)을 이용하여 조^시험물질을 투여하였다. 각 마리당 투여속도는 랫드의 경우 1.
모든 생존동물을 ether 마취로 치시-시켜 육안적으로 내부 징기를 검사하였고, 도중 사망동물에 대해서도 같은 방법으로 검사하였다. 최고용량군의 암수동물은 내부장기가 신선하여 병리조직학 검사가 가능한 조직을 대상으로 심장,비장, 장관, 간, 생식기등에 관하여 병리조직학적검사를 실 시하였다
본 시험은 온도 23±3℃, 상대습도 50+10%, 환기횟수 13~18회/hr, 조명시간 12시간 (오전 7시-오후 7시), 조도 150-300 Lux로 설정된 동물실에서 실시하였다. 시험기간 중, 동물실의 온습도는 자동온습도측정기에 의하여 매시간 측정되었으며, 환기횟수 및 조도 등의 환경 조건은 정기적 (월1회)으로 측정되었다.
순화기간 및 시험기간중에는 스테인레스제 망시육상자(랫드, 220WX410LX200H mm; 마우스, 175WX240LX 145H mm)당 5마리씩 넣어 사육하였다.
본 시험은 온도 23±3℃, 상대습도 50+10%, 환기횟수 13~18회/hr, 조명시간 12시간 (오전 7시-오후 7시), 조도 150-300 Lux로 설정된 동물실에서 실시하였다. 시험기간 중, 동물실의 온습도는 자동온습도측정기에 의하여 매시간 측정되었으며, 환기횟수 및 조도 등의 환경 조건은 정기적 (월1회)으로 측정되었다. 환경측정의 결괴-, 시험에 영향을 미칠 것으로 사료되는 변동은 없었다.
시험에 사용된 모든 동물에 대하여 투여개시전과 투여후 1, 3, 7 및 14일에 체중을 측정하였다.
9 ㎎/㎏ 투여군 이상에서는 모두 치사하였다. 이상의 실험결과에 따라, 본 시험의 투여 농도는 44.4 mg/ kg을 최저 투여 농도로 히여 공비를 1.14로써 매체대조군(vehicle control}을 포함하여 단계적인 6 농도(44.4, 50.6, 57.7, 65.8, 75.0 및 85.5 ㎎/㎏ 투여군)를 결정하였다.
02M citrate buffer) control 이 포함된, 32, 45, 63, 89 및 126 ㎎/㎏의 DA-125 농도당 암수 각각 2마리씩 투여한 예비시험을 실시한 봐, 암컷 및 수컷동물은 63 ㎎/㎏ 투여군 이하에서는 모두 생존하였고, 89 ㎎/㎏ 투여군이 상에서는 모두 치사하였다. 이상의 실험결과에 따라, 본 시험의 투여 농도는 54.8 mg/ kg을 최저 투여농도로 하여 공비를 1.15로써 매체대조군(vehicle control)을 포힘하여 단계적인 6 농도(54.8, 63.0, 72.5, 83.3, 95.8 및 110.2 ㎎/㎏ 투여군)를 결정하였다.
모든 생존동물을 ether 마취로 치시-시켜 육안적으로 내부 징기를 검사하였고, 도중 사망동물에 대해서도 같은 방법으로 검사하였다. 최고용량군의 암수동물은 내부장기가 신선하여 병리조직학 검사가 가능한 조직을 대상으로 심장,비장, 장관, 간, 생식기등에 관하여 병리조직학적검사를 실 시하였다
투여당일을 투여후 1시간에서 6시간까지 매시간마다, 투 여익일부터 14일까지는 매일 1회 이상씩 일반증상의 발현 과 변화 및 사망의 유무를 관찰하였다.
임상에서 예상되는 경로로서 정맥내 투여경로를 선택하 였고, 투여당일 오전에 개체별로 1회 투여히였다. 투여직전 의 체중을 기준으로 하여 투여액량을 계산하였다.
대상 데이터
그리고 이 체중을 근거로 시험계를 랫드는 체중 5g 간격으로, 마우스는 체중 2g 간격으로 구분시켜 두 었다. 그리고 암수 각각의 평균체중에 가까운 개체를 암수 각각 70 마리씩을 선택하였다. 5g 및 2g 간격으로 구분되어 선택된 임-수 각 70마리를 각 군에 균등히 들어가도록 난수를 이용한 무작위법을 이용하여 분배하였다.
사료는 실험동물용 고형 사류(제일사료 주식회사 : 대전 광역시 대덕구 대화동 40-36)를 방사선(20 Mrad) 멸균하여 자유섭취시켰다. 또한 사료급여전에 본 연구소 분석실 에서 오염물질 확인시험을 실시한 바, 시험에 영향을 미칠 요인이 발견되지 않았다.
시험물질인 DA-125는 동아제약(주)연구소의 합성연구실 로부터 공급받아 사용하였으며, 화학식은 7-0-(2, 6-dideoxy-2-fluoro-oc-talopyranosyl)-adi-iamycinone~14-p-alaninateHCI 인 적색분말로서 Lot. 번호는 DA-125-11 이며 순도는 98.
실험동물은 $prague-Dawley($D)계 렛드 및 마우스(공급원 : 한국화학연구소 안전성연구센터 실험동물육종실)를 수 송용 사육상자에 든 채로 air lock에서 상자의 외면을 70% 이소프로필 알코올로 5분간 분무 소독, 살균한 후 청 정 구역의 동물실로 반입하여 1주간 검역 및 순화 기간을 거쳐 시용하였으며 사용동물의 주령등은 다음과 같았다. 랫 드 및 마우스의 경우, 암수동물의 구입시 주령은 4주령이 었고 구입시 암수동물의 마리수는 각각 84마리씩이었으며, 투여개시시의 주령은 5주령 이었고, 투여시 사용암수동물의 마리수는 각각 70마리씩이었다.
이론/모형
LD50 값의 산출은 미국 컴퓨터 소프트회사인 Labcat사 의 Probit법 프로그램을 이용하였다.
이에 따라 금번 동아제약(주)연구 소경기도 용인군 기흥읍 상갈리 47-5)에서는 항암효과를 더욱 증대시키고 심장독성을 줄이기 위히여 adriamycin 유 도체의 일종인 DA-125를 새로이 개발(백님기 등, 1993)함 으로서, 본 시험은 합성된 DA-125에 대한 임-수 랫드 및 마우스의 급성독성을 파악하기 위하여 시도되었고, 또한 급 성독성의 발현장기에 대한 병리조직학적 검사도 실시하였다. 본 시험은 의약품 등의 독성시험기준(국립보건안전연구 원, 1988)에 준하여 수행되었다.
성능/효과
110.2 ㎎/㎏ 투여군의 암수 사망동물을 중심으로 육안 적 이상소견이 관찰된 장기들을 고정하여 조직표본을 제작 한 뒤 광학 현미경으로 관찰한 바, 가장 현저한 병변으로는 비장과 임파절의 임파구세포의 심한 형성부전증(hypoplasia), 간장의 국소괴사(locally extensive necrosis), 1례에 있어서의 간장의 복합적 농양(multiple abscesses), 소장의융모상피조직의 위축과 괴사를 동반한 선상피조직의 증등도 과형성 (moderate hyperplasia)이었다. 그 밖의 관찰된 시험물질의 변화로서는 정소의 생식상피조직에 나타난 경 도의 퇴행변성 (degeneration)과 정소상체내의 정충감소증 (oligospermia)이었다.
8 ㎎/㎏ 투여군의 수컷동물은 투여후 7일에서 12 일사이에 각각 80%(8례) 사망율이 관찰되었다. 57.5 mg/ kg 투여군의 수컷동물은 투여후 7일부터 10일사이에 30%(3례), 암컷동물은 투여후 10일째에 10%(1례)의 사망 율이 관찰되었다- 그밖에 50.6 ㎎/㎏ 투여군 및 44.4 ㎎/㎏ 투여군에서는 암컷동물만 10%(1례)의 사망율을 나타내었다. 위의 사망율로서, LD50값 및 95% 신뢰구간은 수컷동물의 경우 60.
0 ㎎/㎏ 투여군 의 수컷동물은 투여후 3일부터 8일사이에 암컷동물은 투여 후 6일부터 8일사이에 각각 100%(10례)의 사밍율을 보였다. 65.8 ㎎/㎏ 투여군의 수컷동물은 투여후 7일에서 12 일사이에 각각 80%(8례) 사망율이 관찰되었다. 57.
5 ㎎/㎏ 투여군의 수컷동물은 투여후 1일부터 7 일사이에, 암컷동물은 투여후 6일에서 8일사이에 각각 100%(10례)으] 사망동물이 관찰되었다. 75.0 ㎎/㎏ 투여군 의 수컷동물은 투여후 3일부터 8일사이에 암컷동물은 투여 후 6일부터 8일사이에 각각 100%(10례)의 사밍율을 보였다. 65.
시험기간중 암수동물의 시밍율 및 LD%값은 Table II와 같다. 85.5 ㎎/㎏ 투여군의 수컷동물은 투여후 1일부터 7 일사이에, 암컷동물은 투여후 6일에서 8일사이에 각각 100%(10례)으] 사망동물이 관찰되었다. 75.
시 험기간중 암수동물의 사망율 및 LD50값은 Table Ⅲ 과 같다. H0.2 ㎎/㎏ 투여군의 수컷 및 암컷동물은 투여후 6일부터 9일 사이에 각각 100%(10례) 및 90%(9례) 의 사밍율을 나타내었디95.8 ㎎/㎏ 투여군의 수컷동물은 투여후 7일부터 11일 시-이에 90%(9례), 임컷동물은 투여후 6일부터 9일 사이에 90%(9레)의 사망률을 보볐으며 83.3 ㎎/㎏ 투여군의 수컷동물은 투여후 7일부터 9일 사이에 40%(4례), 암컷동물은 투여후 7일째에 40%(4례)의 사망률을 나티내었다. 그밖에 72.
암수동물의 조직에서 관찰된 소견 들 중 현저한 변화로서는 비장(spleen)의 심한 위축(atrophy)과 임파구 소멸 (hypoplasia of lymphocyte), 골수 (bone marrow)의 심한 소멸, 흉선 (thymus)의 임파구 소멸 또는 괴사(necrosis), 소장(십이지장과 공장 및 회장) 융모 상피 (villi)의 심한 위축과 소장 선싱피 (granular epithelium)의 증생 (hyperplasia), 정세관상피의 변성과 정자세포의 수적 감소, 신장 세뇨관상피의 심한 변성 (degeneration)변화와 심 근세포(myocard)의 공포변성 (vacuolation) 또는 심근융해 (myolysis)이었다. 골수에서는 백혈구와 적혈구계통의 세포 들과 거핵구들이 모두 소멸되었고, 단지 세밍세포들만이 엉 성하게 남아 있었으며, sinusoid내에는 성숙적혈구들이 충 만해 있었다. 비장은 모든 혈구들이 거의 소멸되어 심한 위축을 보였고, 기질을 형성하고 있는 세망세포들만이 남 아 있었다.
미우스의 병리조직적소견을 바탕으로 전반적으로 고찰해 볼 때 간장의 국소괴시-, 신장세뇨관상피의 세포변성 , 장관 융모상피의 괴사와 선상피의 과형성, 정소상피세포의 변성 변화 및 정세포의 퇴행변성과 정소상체내의 정충감소 등의 변화들은 주로 세포분열이 왕성한 조직들에 시험물질이 일 차적으로 독성작용을 일으키고 있음을 시사해 주었다. 또한 육안적으로 이상소견이 관찰 안된 임파 및 조혈기 계통 인 비장과 임파절에도 세포의 소멸이 관찰되어, 시험물질 은 세포분열이 왕성한 조직에 세포독성물질(cytotoxiD으로 작용하고 있음을 거듭 시시-해 주었다. 한편, 마우스의 임수 사망동물에서 용량상관성 없이 나타난 폐충혈은 이번에 병 리조직검사를 하지 않아 단정적으로 판단할 수 없지민-, 경 험상 폐사직전 호흡곤린에 의한 부작용으로 나타난 충혈로 써, 시험물질의 투여외는 상관이 없는 것으로 짐작되었다.
아울러 투여당일부터 투여익일에 걸쳐 모든 투여군에서 적 갈색뇨가 관찰됨에 따라 이는 투여초기에 신장에 의한 시 험물질의 배설에 의한 것으로 추측되었으며 이러한 경향게 따라 신장내 세뇨관 상피세포의 변성이 초래되었다고 생각되었다. 또한 탈모가 관찰됨으로써 5주령 랫드 및 마우스의 왕성한 피모대사 과정에 시험물질이 영향을 주었다고 사료되었다.
시험기긴중 암수동물의 체중변화는 Table IV 및 V와 같다. 매체대조군을 제외한 모든 투여군의 수컷동물의 체중 은 투여후 1일째부터 투여후 7일째까지 체중 증가억제를 보였고, 투여후 14일째끼지 생존한 모든 투여군의 동물들 의 체중은 투여 당일에 체중에 비하여 증기된 회복의 경향을 나타내었다.
매체대조군을 제외한 모든 투여군의 암컷동물의 체중은 투여후 1일째부터 투여후 7일째가지 체중 증가억제를 보였 고, 44.4 ㎎/㎏ 투여군의 생존동물의 체중은 투여후 14일 째에 투여당일의 체중에 비하여 증가된 경향을 나타낸 반 면, 50.6 ㎎/㎏ 투여군의 9례의 생존동물중 2례, 57.7 ㎎/㎏ 투여군의 9례의 생존동물중 3례 및 65.8 mg/ kg 투여군의 2례의 생존동물중 1례는 투여당일의 체중을 회복하지 못하였다.
매체대조군을 제외한 모든 투여군의 임컷동물외 체중은 투여후 1일째부터 투여후 7일째까지 체중증가억제를 보였고,54.8 ㎎/㎏ 투여군과 63.0 ㎎/㎏ 투여군의 생존동물의 체중은 투여후 14일째에 투여당일의 체중에 비하여 증가된 경향을 나타낸 반면, 72.5 ㎎/㎏ 부여군 이상의 생존동물은 투여후 14일째에도 투여당일의 체중을 회복하지는 못했다.
5 ㎎/㎏)이었다. 미-우스에 있어서 본 시험물질은 주로 신진 대시-가 활발한 소화기 계통과 조혈기계통 등에 독성을 나 타내었고, LD*)값 및 95% 신뢰구간은 수컷동물의 경우 85.8 ㎎/㎏(81.0-90.9 ㎎/㎏)이었으며, 암컷동물은 84.5 ㎎/㎏(78.2~91.9 ㎎/㎏)이었다.
시험기간중 암수동물의 체중변화는 Table VI 및 VII과 같다. 미]체대조군을 제외한 모든 투여군의 수컷동물의 체 중은 투여후 1일째부터 부여후 7일째까지 체중증가억제를 보였고, 투여후 14일째까지 생존한 모든 투여군의 동물들 의 체중은 투여당일의 체중에 비하여 증가된 회복의 경향을 나타내었다.
탈모는 미]체대조군을 저]외한 모든 투 여군의 암수동물에서 투여후 4일째부터 관찰되기 시작하였다. 비깅적색분비물은 매체대조군을 제외한 모든 투여군의 암수동물에서 투여 익 일부터 관찰되어 사망동물은 사망시 까 지 , 생존동물에서는 투여후 9일째끼지 나타났으며, 부여후 10일 이후에는 어떤 투여군의 생존동물에서도 이 증상은 관찰되지 않았다. 유연은 수컷동물의 경우 50.
시험한 결과 나타난 일반증상은 활동력감소, 허약, 입모, 탈모, 안검히수(ptosis), 적갈색뇨, 및 수양성 설사로써 발현 시간 및 강도는 용량상관성을 보여주었으며, 다만 고농도 투여군을 중심으로 그 정도가 심한 동물은 도중 사망하였다. 그러나 생존동물에 있어서 위의 증상들은 투여후 12일 째는 회복되는 경향을 보였다.
시험한 결과 나티난 일반증상은, 매체대조군을 제외한 투여군에서 활동력감소(dcreased locomotor activity), 허약 (emaciation), 입모(piloerection), 적갈색뇨(reddish brown urine), 진흙양변 (muddy stool), 수양성 설사(watery diarrhea), 틸-모(hair loss; alopecia), 유연(salivation), 인-구주위 암적 색응고물(dark material around eyes; chromodacryorrhea) 및 비강적색분비물(dark material around nose) 증상으로써, 고농도 투여군을 중심으로 그 증상의 빈도와 정도가 심한 동물은 도중 사밍하였다.
0 ㎎/㎏ 투여 군에서는 임컷동물에서만 투여후 7~8일 시-이에 각각 10%(1 례)의 사밍률을 보였다. 위의 사망률로써, LD50값 및 95% 신뢰구간은 수컷동물의 경우 85.8 mg/l<g(81.0-90.9 ㎎/㎏) 이었으며, 임컷동물은 84.5 ㎎/㎏(78.2~9L9 ㎎/㎏)이었다.
4 ㎎/㎏ 투여군에서는 암컷동물만 10%(1례)의 사망율을 나타내었다. 위의 사망율로서, LD50값 및 95% 신뢰구간은 수컷동물의 경우 60.9 ㎎/㎏(57.5~64.3 ㎎/㎏)이었으며, 암컷동물은 60.2 ㎎/㎏(56.2~64.5 ㎎/㎏)이었다.
비깅적색분비물은 매체대조군을 제외한 모든 투여군의 암수동물에서 투여 익 일부터 관찰되어 사망동물은 사망시 까 지 , 생존동물에서는 투여후 9일째끼지 나타났으며, 부여후 10일 이후에는 어떤 투여군의 생존동물에서도 이 증상은 관찰되지 않았다. 유연은 수컷동물의 경우 50.6 ㎎/㎏ 투 여군 이상에서 투여후 4일부터 투여후 12일까지 산발적으 로 관찰되었으며, 암컷동물의 경우는 모든 투여군에서 투 여후 5일 이후부터 지속적으로 관찰되었다. 안구주위 임적 색응고물저류는 수컷동물의 겅우 매체데조군을 제외한 모든 투여군에서, 암컷동물의 경우 매체대조군, 44.
이상의 독성증상의 결과, 랫드에 있어서 본 시험물질은 주로 신진대사가 활발한 조직의 세포를 괴사시키는 세포독 성 물질로 작용했음을 알 수 있었고, 림프 및 조혈기관이 가장 민감한 target organ인 것으로 생각되었으며, LD50값 및 95% 신뢰구간은 수컷동물의 경우 60.9 ㎎/㎏(57.5- 64.3 ㎎/㎏) 이었으며 , 암컷 동물은 60.2 ㎎/㎏(56.2~64.5 ㎎/㎏)이었다. 미-우스에 있어서 본 시험물질은 주로 신진 대시-가 활발한 소화기 계통과 조혈기계통 등에 독성을 나 타내었고, LD*)값 및 95% 신뢰구간은 수컷동물의 경우 85.
으로 증가된 청모세포나 소장의 선상피들은 시험물질의 투여로 인한 독 성작용이 약해지면서 이 세포들의 분열이 촉진된 것으로 생각되었다. 이상의 상반된 변화는 조혈기관이 정소나 소 장보다 시험물질에 더 민김하게 반응하였음을 제시해 주었 다. 한편, 암수의 사망동물에서 용량상관성 없이 나타난 폐 충혈은 병리조직학적검사를 토대로 하여 고려해 보면, 폐사시 호흡곤란에 의한 부작용으로 나타난 충혈로도 의심되 어졌다.
6 ㎎/㎏ 투여군 이상의 암수동물에서 투여당일부터 투여익일에 걸 쳐 관찰되었다. 진흙잉변은 미]체대조군을 제외한 모든 투 여군의 암수동물에서 투여익일부터 투여후 3일에 걸쳐 나 티났으며, 최저투여군인 44.4 ㎎/㎏ 투여군을 제외한 50.6 ㎎/㎏ 투여군 이상의 암수동물에서 4일 이후부터는 수양 성설사로 나타나 증상이 심한 동물은 사망하였고, 나머지 생존동물은 투여후 10일 째까지 지속되었으나 투여후 11일 째는 회복이 되었다. 탈모는 미]체대조군을 저]외한 모든 투 여군의 암수동물에서 투여후 4일째부터 관찰되기 시작하였다.
체중의 측정 결과, 랫드와 마우스의 모든 투여군의 암수 동물에서 확인된 투여후 1 일째부터 투여후 7 일째 체중의 증가억제는 일반증상의 활동력감소와 허약을 뒷받침 해 주는 결과임을 알 수 있었다.
또한 육안적으로 이상소견이 관찰 안된 임파 및 조혈기 계통 인 비장과 임파절에도 세포의 소멸이 관찰되어, 시험물질 은 세포분열이 왕성한 조직에 세포독성물질(cytotoxiD으로 작용하고 있음을 거듭 시시-해 주었다. 한편, 마우스의 임수 사망동물에서 용량상관성 없이 나타난 폐충혈은 이번에 병 리조직검사를 하지 않아 단정적으로 판단할 수 없지민-, 경 험상 폐사직전 호흡곤린에 의한 부작용으로 나타난 충혈로 써, 시험물질의 투여외는 상관이 없는 것으로 짐작되었다. 그리고 투여군의 암수동물에서 내부장기의 전반적 자가분 해작용이 많이 관찰된 것은 시험물질에 의한 사망이 하루 중 주로 야간에 일어난 것으로 판명되었다.
후속연구
또한 An- thracycline 계통의 데표적 독성인 심독성 (Olson 등, 1981; Bertazolli 등, 1979; Doroshow 등, 1979)은 그 정도가 미약하게 관찰되었지만 심근의 공포변성과 아울러서 군데 군데 심근의 융해가 관찰되었다. 이번에 새로운 antliracycline계 제암제 DA-125는 일차적으로 급성백혈병 등의 항 암효과를 증대시키고 심장독성을 줄이기 위하여 개발된 것 으로서, 본 시험에서는 110.2 ㎎/㎏투여군의 동물에서 심 장장기의 병리조직학적 관찰 결과 심징의 형태적 변화가 눈에 띄게 심한 변화로 관찰되지 않아, 차후 아급성독성시 험시 충분한 예의 심장에 대한 병리조직학적 검사의 이행 은 물론이고, 기능적 독성변회를 측정키 위한 중동물을 이용한 심전도 검사도 병행되어 실시해야 할 필요성은 있다고 생각된다
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