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문제 정의
- 이들은 Ehrlich 종양이식 생쥐에서는 시간의 경과에 따라 24시간까지 콩팥의 Tl-201 섭취가 증가하나 Yoshida육종을 이식한 생쥐에서는 30분치가약간 높다가 이후 감소함을 보고하였다. 그러므로저자들은 유방암 세포를 이식한 생쥐와 정상 생쥐의 자료를 비교한 것이 아니고 종양이식 생쥐에서 pinacidil의 투여에 따른 차이를 설명하고자 하였다.
- 본 연구는 동종종양을 이식한 생쥐에서 K* 통로개방제의 투여가 T1-2S의 체내 역동학과 종양 내섭취에 미치는 영향을 조사하여, T1-201 을 이용한악성 종양의 영상화 시에 종양/배후방사능 비를 증가시킬 수 있는가를 알아보고자 하였다.
- 저자들은 K*통로개방제의 투여가 T1-201에 의한종양의 탐색에 미치는 영향을 알아보고, 종양/배후방사능 비율을 증가시키는 지를 조사하였다. K+ 통로개방제인 pinacidile 동종종양을 이식한 생쥐에서 혈액으로부터의 T1-201의 제거를 촉진시키고 신장섭취를 감소시키며 체외 배출을 촉진시켰으나, 종양 내 섭취율도 현저하게 감소시켜 종양/배후방사능 섭취비율은 오히려 감소됨을 알 수 있었다.
제안 방법
- 실험에 사용된 고형 종양을 형성하기 위하여 생쥐 유방암세포주인 FM3A 세포"를 사용하였다. FM3A 세포는 3710 CO2 5%/02 95% 배양기에서 10% fetal bovine serum과 항생제를 첨가한 RPMI 1640 배지 (Gibco, USA) 로 세포수 IX lO#/ml의 밀도로 계대배양 하였고, hemocytometer로 단위부피 내의 세포농도를 계산하여 각각의 출생 4~6주의 암컷 Balb/c 생쥐(한국실험동물, 대전)에 200 μ1의 PBS (phosphate buffered saline) 용액에 1X106개의 세포를 부유시킨 후 좌측 체간부 피하에 접종하였다. 접종 후 3주일이 지난 후 종양직경이 1 cm 이상으로 커진 것을 확인한 후 체내분포실험에 이용하였다.
- Tl-201 chloride 185 KBq를 200 #의 생리식염수에 희석하여 29게이지 바늘로 꼬리정맥으로 주사하고, 주사 후 정해진 시간에 할로탄 흡입마취 하에 출혈로 희생시켜, 혈액채취 및 주요장기를 적출하여 무게를 측정하고, 감마선계수기로 방사능을 측정하여 주사량에대한 단위무게별 장기섭취율(% injected dose/gm of organ, 이하 %ID/gm)로 표시하였다. Pinacidil이 Tl-201 의 체내분포에 미치는 영향을 측정하기 위하여 T1-2S을 주사한 10분 후에 100 pg pinacidilo]용해된 200 pl 용액을 꼬리 정맥으로 주사하였고, pinacidil주사 후 10분, 30분, 1시간, 2시간에 동물을 희생시켜 감마계수기(Cobra Ⅲ, Packard, USA)로 방사능의 체내분포를 측정하였다. 대조군은 동일 용량인 100 jil PBS 용액을 Tl-201 주사 10분후에 꼬리정맥으로 주사하였고 PBS 주사 후 10분 30분, 1시간, 2시간에 동물을 희생시켜 체내방사능분포를 측정하였다.
- 대조군은 동일 용량인 100 jil PBS 용액을 Tl-201 주사 10분후에 꼬리정맥으로 주사하였고 PBS 주사 후 10분 30분, 1시간, 2시간에 동물을 희생시켜 체내방사능분포를 측정하였다. T1-201 전신 잔류율의 측정은 3.7 MBq (100 μCi)의 T1-201 을 꼬리정맥으로 주사한 후 pinacidil 투여군과 대조군 생쥐를 각각 50 ml 시험관에 넣고 dose calibrator (Capintac, USA)를 이용하여 1시간, 6시간, 12시간과 24시간에 전신 방사능치를 측정하고 시간에 따른 감쇄보정을하여 주사한 T1-201의 전신 잔류율을 구하였다. 전신 잔류율은 측정시간 마다 생쥐를 50 ml 시험관에넣고 dose calibrator에 넣어 시간별 방사능 치를 구하였고, 이때 생쥐 사육케이지 바닥 흡수포의 방사능치를 측정하여 소변배설량으로 추정하였다.
- 방사성핵종의 체내분포는 각각의 측정시간 별로3~5마리의 Balb/c 생쥐를 사용하였다. Tl-201 chloride 185 KBq를 200 #의 생리식염수에 희석하여 29게이지 바늘로 꼬리정맥으로 주사하고, 주사 후 정해진 시간에 할로탄 흡입마취 하에 출혈로 희생시켜, 혈액채취 및 주요장기를 적출하여 무게를 측정하고, 감마선계수기로 방사능을 측정하여 주사량에대한 단위무게별 장기섭취율(% injected dose/gm of organ, 이하 %ID/gm)로 표시하였다. Pinacidil이 Tl-201 의 체내분포에 미치는 영향을 측정하기 위하여 T1-2S을 주사한 10분 후에 100 pg pinacidilo]용해된 200 pl 용액을 꼬리 정맥으로 주사하였고, pinacidil주사 후 10분, 30분, 1시간, 2시간에 동물을 희생시켜 감마계수기(Cobra Ⅲ, Packard, USA)로 방사능의 체내분포를 측정하였다.
- 종양 내 T1 -201의 섭취정도는 Ando 등, 이 보고한 Ehrlich 종양의 섭취보다 낮았는데, FM3A 생쥐유방암은 조직학적으로 혈관분포가 발달되어 있지 않으며 섬유조직이 원형으로 둘러싸고 있는 소견을 보이므로s 방사성 추적자의병소 내 투과와 국소 섭취정도는 다른 종양보다 적을 것으로 추측된다. 그러나 동종종양이식 생쥐 모델에 대하여 약제의 효과를 판단하는 대조군과의비교 실험에는 충분히 이용될 수 있다고 판단하고본 K+ 통로개방제 실험에 이용하였다.
- Pinacidil이 Tl-201 의 체내분포에 미치는 영향을 측정하기 위하여 T1-2S을 주사한 10분 후에 100 pg pinacidilo]용해된 200 pl 용액을 꼬리 정맥으로 주사하였고, pinacidil주사 후 10분, 30분, 1시간, 2시간에 동물을 희생시켜 감마계수기(Cobra Ⅲ, Packard, USA)로 방사능의 체내분포를 측정하였다. 대조군은 동일 용량인 100 jil PBS 용액을 Tl-201 주사 10분후에 꼬리정맥으로 주사하였고 PBS 주사 후 10분 30분, 1시간, 2시간에 동물을 희생시켜 체내방사능분포를 측정하였다. T1-201 전신 잔류율의 측정은 3.
- 그러나 정상조직에서의 T1-201 섭취는 ATP 민감성 K+ 통로와 관련되나, 종양의 종류에 따라세포막 ATP 민감성 K+ 통로를 증명하지 못하였다는 보고1, 4, 27, 28)가 있는 만큼 저자들의 연구결과를판단하기 위하여는 FM3A 세포에서 ATP 민감성 K* 통로의 존재유무에 대한 조사가 필요할 것이다. 본 연구에서는 예비실험과 편의성을 고려하여 Tl- 201 을 주사한 I분 후에 pinacidil을 주사하고 방사능 섭취의 변화를 관찰하였다. 정맥주사한 Tl-201 의 혈중반감기는 인간에서는 5분, 마취상태의 개에서는 2.
- 05). 시간별 종양조직/혈액 무게당 섭취비는 pinacidil 투여군이 10분 30분 1시간, 2시간에 각각 6.8, 12.7, 13, 11.2로 대조군의 7.5, 18, 14.5, 17에 비하여 모든 측정 시간에서낮았다
- 7 MBq (100 μCi)의 T1-201 을 꼬리정맥으로 주사한 후 pinacidil 투여군과 대조군 생쥐를 각각 50 ml 시험관에 넣고 dose calibrator (Capintac, USA)를 이용하여 1시간, 6시간, 12시간과 24시간에 전신 방사능치를 측정하고 시간에 따른 감쇄보정을하여 주사한 T1-201의 전신 잔류율을 구하였다. 전신 잔류율은 측정시간 마다 생쥐를 50 ml 시험관에넣고 dose calibrator에 넣어 시간별 방사능 치를 구하였고, 이때 생쥐 사육케이지 바닥 흡수포의 방사능치를 측정하여 소변배설량으로 추정하였다. Pinacidil 투여군과 대조군 간의 관찰 값들의 비교는 Student-t 검정법을 이용하였다.
- FM3A 세포는 3710 CO2 5%/02 95% 배양기에서 10% fetal bovine serum과 항생제를 첨가한 RPMI 1640 배지 (Gibco, USA) 로 세포수 IX lO#/ml의 밀도로 계대배양 하였고, hemocytometer로 단위부피 내의 세포농도를 계산하여 각각의 출생 4~6주의 암컷 Balb/c 생쥐(한국실험동물, 대전)에 200 μ1의 PBS (phosphate buffered saline) 용액에 1X106개의 세포를 부유시킨 후 좌측 체간부 피하에 접종하였다. 접종 후 3주일이 지난 후 종양직경이 1 cm 이상으로 커진 것을 확인한 후 체내분포실험에 이용하였다.
대상 데이터
- , France)은 Leo회사에서 기부받았고, 10% DMSO solution에 용해시킨 후, 생리식염수로 필요한 농도로 희석하여 사용하였다. 실험에 사용된 고형 종양을 형성하기 위하여 생쥐 유방암세포주인 FM3A 세포"를 사용하였다. FM3A 세포는 3710 CO2 5%/02 95% 배양기에서 10% fetal bovine serum과 항생제를 첨가한 RPMI 1640 배지 (Gibco, USA) 로 세포수 IX lO#/ml의 밀도로 계대배양 하였고, hemocytometer로 단위부피 내의 세포농도를 계산하여 각각의 출생 4~6주의 암컷 Balb/c 생쥐(한국실험동물, 대전)에 200 μ1의 PBS (phosphate buffered saline) 용액에 1X106개의 세포를 부유시킨 후 좌측 체간부 피하에 접종하였다.
- Pinacidil (pl 134 H?O, Leo Co., France)은 Leo회사에서 기부받았고, 10% DMSO solution에 용해시킨 후, 생리식염수로 필요한 농도로 희석하여 사용하였다. 실험에 사용된 고형 종양을 형성하기 위하여 생쥐 유방암세포주인 FM3A 세포"를 사용하였다.
-
2. 방법
방사성핵종의 체내분포는 각각의 측정시간 별로3~5마리의 Balb/c 생쥐를 사용하였다. Tl-201 chloride 185 KBq를 200 #의 생리식염수에 희석하여 29게이지 바늘로 꼬리정맥으로 주사하고, 주사 후 정해진 시간에 할로탄 흡입마취 하에 출혈로 희생시켜, 혈액채취 및 주요장기를 적출하여 무게를 측정하고, 감마선계수기로 방사능을 측정하여 주사량에대한 단위무게별 장기섭취율(% injected dose/gm of organ, 이하 %ID/gm)로 표시하였다.
데이터처리
- 전신 잔류율은 측정시간 마다 생쥐를 50 ml 시험관에넣고 dose calibrator에 넣어 시간별 방사능 치를 구하였고, 이때 생쥐 사육케이지 바닥 흡수포의 방사능치를 측정하여 소변배설량으로 추정하였다. Pinacidil 투여군과 대조군 간의 관찰 값들의 비교는 Student-t 검정법을 이용하였다.
성능/효과
- 2 %ID/gm이었다. 10분 섭취율은 pinacidil 투여군이 더 높아 보였으나 유의한 차이는 아니었고, 30분과 1시간 및 2시간의 종양 섭취율은 pinacidil 투여군이 대조군보다 유의하게 낮았다(P<0.05). 시간별 종양조직/혈액 무게당 섭취비는 pinacidil 투여군이 10분 30분 1시간, 2시간에 각각 6.
- 비율을 증가시키는 지를 조사하였다. K+ 통로개방제인 pinacidile 동종종양을 이식한 생쥐에서 혈액으로부터의 T1-201의 제거를 촉진시키고 신장섭취를 감소시키며 체외 배출을 촉진시켰으나, 종양 내 섭취율도 현저하게 감소시켜 종양/배후방사능 섭취비율은 오히려 감소됨을 알 수 있었다.
- Pinacidil 100 μ g을 투여한 군의 Tl-201 전신 잔류율은 주사후 1시간과 6시간치가 각각 95±3%와 92±5%로 대조군의 96±3%와 93±4%였고, 12시간 치는 76±5%로 대조군의 78±4%보다 약간 낮았으나 유의한 차이는 아니었으나, 24시간에는 대조군의 67±3%에 비하여 58±4%로 유의하게 낮았다 (p<0.05).
- 본 연구에서 사용된 FM3A 세포에 의한 생쥐유방암에서는 10분 섭취율보다는 30분 섭취율이높았고, 1시간 섭취는 감소되었으나 2시간에는 섭취율의 변화가 적었다. 그러나 본 실험에 사용된 FM3A 생쥐유방암 조직에서의 T1-201의 섭취는 간, 신장, 근육등의 조직보다 현저하게 높지 않아 T1- 201을 이용한 종양의 영상화에 적합한 종양 모델은아니라고 판단된다. 종양 내 T1 -201의 섭취정도는 Ando 등, 이 보고한 Ehrlich 종양의 섭취보다 낮았는데, FM3A 생쥐유방암은 조직학적으로 혈관분포가 발달되어 있지 않으며 섬유조직이 원형으로 둘러싸고 있는 소견을 보이므로s 방사성 추적자의병소 내 투과와 국소 섭취정도는 다른 종양보다 적을 것으로 추측된다.
- 즉 종양이식 생쥐에서 종양이 1 gm 가까이 자라면 생쥐의 체내대사와 체액분포에도 영향을 미치므로 Tl-201의 체내분포도 달라질 것이다. 본 실험에 사용된 동물은 종양이 자란 3주 후에는 체중이 현저하게 감소함을 알수 있었다. And등은 체내의 Tl-201 분포는 이식한 종양의 종류에 따라서도 다르고, 신장의 섭취도 이식한 종양에 따라 다른 양상을 보인다고 하였다.
- 7%와도 유사하였다. 본 연구에서 사용된 FM3A 세포에 의한 생쥐유방암에서는 10분 섭취율보다는 30분 섭취율이높았고, 1시간 섭취는 감소되었으나 2시간에는 섭취율의 변화가 적었다. 그러나 본 실험에 사용된 FM3A 생쥐유방암 조직에서의 T1-201의 섭취는 간, 신장, 근육등의 조직보다 현저하게 높지 않아 T1- 201을 이용한 종양의 영상화에 적합한 종양 모델은아니라고 판단된다.
- 촉진시키나, 암세포에서는 이러한 통로가 결여되었다면 암세포에서의 배출에는 별 다른 영향이 없을 것이므로 pinacidil의 투여가 종양/배후 방사능 섭취비율을 증가시킬 수 있을 것으로 가정하고 본 연구를수행하였으나, pinacidil의 투여시 혈액과 체내의 T1-201 가 빠르게 배출되었을 뿐만 아니라 종양세포내의 절대섭취량 자체도 많이 감소하여 종양/배후방사능 섭취비율을 증가를 관찰할 수 없었다. 본 연구의 결과에서 K+ 통로개방제의 투여가 세포 내 T1-201 의 배출을 증가시키는 현상은 Mori 등의관찰과는 다른 결과라고 생각할 수도 있으나, 혈중 T1-201 이 빠르게 감소되어 계속 유입되는 방사능치가 감소된 영향이 클 것으로 생각된다. 또한 K* 통로폐쇄제의 작용부위가 개방제와는 다른 부분에 작용하여 개방제의 작용을 완전 길항하지 못하였을가능성도 있다.
- 본 연구에서는 예비실험과 편의성을 고려하여 Tl- 201 을 주사한 I분 후에 pinacidil을 주사하고 방사능 섭취의 변화를 관찰하였다. 정맥주사한 Tl-201 의 혈중반감기는 인간에서는 5분, 마취상태의 개에서는 2.9분 정도이고, 체중에 대하여 상대적으로 심박출량이 큰 생쥐의 경우는 1분 이하로 추측되는만큼, ) pinacidil을 주입한 Tl-201 주사 10분 후에는종양 내 Tl-201 섭취는 충분하게 이루어진 상태로추측되며, 실제 본 연구에서 대조군의 10분 혈액섭취율이 0.94% ID/gm이었다 저자들은 정상 쥐를이용한 실험과 종양이식 생쥐에서의 예비실험을 통하여 pinacidil을 Tl-201과 동시에 투여한 경우에는 Tl-201 의 체내분포는 대조군에 비하여 유의한 차이를 관찰할 수 없었다(미발표자료). 이는 pinacidil의약동학(pharmacodynamic)에 의한 전신혈관 확장및 심혈류의 증가와 연관되거나, pinacildil의 약력학(pharmacokinetic)이 Tl-201과 달라서 생긴 현상일 수도 있으리라 생각된다.
- 01 %ID/gm가 혈액에 잔류하였다. 주요 장기의단위무게당 섭취율은 신장이 가장 높아 10분에63.6±10 %ID/gm 이었고 시간의 경과에 따라 30분 80.1 ±8.7, 1시간 82.6±15.3, 2시간 101.7±5.9%ID/gm으로 점차 증가하였다. 간 섭취는 10분의5.
- 촉진시키나, 암세포에서는 이러한 통로가 결여되었다면 암세포에서의 배출에는 별 다른 영향이 없을 것이므로 pinacidil의 투여가 종양/배후 방사능 섭취비율을 증가시킬 수 있을 것으로 가정하고 본 연구를수행하였으나, pinacidil의 투여시 혈액과 체내의 T1-201 가 빠르게 배출되었을 뿐만 아니라 종양세포내의 절대섭취량 자체도 많이 감소하여 종양/배후방사능 섭취비율을 증가를 관찰할 수 없었다. 본 연구의 결과에서 K+ 통로개방제의 투여가 세포 내 T1-201 의 배출을 증가시키는 현상은 Mori 등의관찰과는 다른 결과라고 생각할 수도 있으나, 혈중 T1-201 이 빠르게 감소되어 계속 유입되는 방사능치가 감소된 영향이 클 것으로 생각된다.
후속연구
- K* 통로개방제를 복용중인 환자에서 Tl-201 를 이용한 종양 영상시에서는이러한 분포변화를 고려하여야 할 것으로 생각된다. 그러나 영상촬영 후 K+ 통로개방제의 투여는 Tl-201 에 신장 내 저류에 의한 방사선 피폭량을 감소시킬 수 있으므로 부작용이 없다면 임상적 응용이 가능하리라 생각된다
- 저자들의 연구에서도 잉ibencla- mide는 pinacidil의 효과를 충분하게 길항하지 못하였었다. 그러나 정상조직에서의 T1-201 섭취는 ATP 민감성 K+ 통로와 관련되나, 종양의 종류에 따라세포막 ATP 민감성 K+ 통로를 증명하지 못하였다는 보고1, 4, 27, 28)가 있는 만큼 저자들의 연구결과를판단하기 위하여는 FM3A 세포에서 ATP 민감성 K* 통로의 존재유무에 대한 조사가 필요할 것이다. 본 연구에서는 예비실험과 편의성을 고려하여 Tl- 201 을 주사한 I분 후에 pinacidil을 주사하고 방사능 섭취의 변화를 관찰하였다.
- 저자들의 연구결과로 보아 K* 통로개방제를 사용하면 체내 Tl-201의 배설을 촉진시키고, 신장 내섭취를 현저하게 감소시켜 신장에 대한 종양의 섭취비율을 증가시키므로 신장주위 종양의 영상화에 K+ 통로개방제를 응용할 수 있을 것으로 추측할 수있으나, 종양세포 내의 절대적 Tl-201 섭취량도 감소되는 만큼 임상적 효용성에 대하여서는 추가적인연구가 있어야 할 것이다. K* 통로개방제를 복용중인 환자에서 Tl-201 를 이용한 종양 영상시에서는이러한 분포변화를 고려하여야 할 것으로 생각된다.
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