[논문]전위활성화 칼슘이온통로의 구조, 기능 및 조절

이정하

전위활성화 칼슘이온통로의 구조, 기능 및 조절 원문보기

전위활성화 칼슘통로를 통한 칼슘이온의 세포 내 유입은 근육수축, 시냅스 전달, 호르몬 분비, 효소의 활성도 및 유전자 발현을 조절한다. 이와 같이 중요한 생리적 기능을 조절하기 때문에 칼슘통로를 대상으로 한 다방면의 연구가 과거 20년간 활발히 진행되어 왔다 칼슘통로는 $\alpha$1, $\alpha$2-$\delta$, $\beta$로 구성되어 있으며, 이 중 $\alpha$1은 칼슘통로의 일반적 특성을 나타내는 기본 구조체이며, $\alpha$2-$\delta$와 $\beta$는 $\alpha$1을 조절하는 보조 기능을 한다. 지금까지 10개의 $\alpha$1 subunits(L-형: $\alpha$1S, $\alpha$1C, $\alpha$1D, $\alpha$1F; non-L-형: $\alpha$1A, a1B, $\alpha$1E; T-형: $\alpha$1G, $\alpha$1H, $\alpha$1I), 4종류의 $\beta$ subunits, 3 종류의 $\alpha$2-$\delta$ subunits가 클로닝되었으며, 이들 클론을 이용한 분자 수준에서의 연구가 활발히 이루어지고 있다. 본 논단에서는 칼슘통로의 구조, 기능 및 조절에 대한 연구가 전기생리학적, 분자생물학적 및 약리학적 방법을 사용하여 어떻게 수행되어왔는지 살펴보고, 최근 연구성과에 대해서도 소개하고자 한다.

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문제 정의

지금까지 10개의 subunits (L-형 : alS, alC, alD, alF; non-L-형 : alA, alB, alE; T-형: alG, alH, all), 4 종류의 /? subunits, 3 종류의 a 2-S subunits가 클로닝 되 었 으며 , 이 들 클론을 이 용한분자 수준에 서의 연구가 활발히 이루어지고 있다. 본 논단에서는 칼슘통로의 구조, 기능 및 조절에 대한 연구가 전기생리학적, 분자생물학적 및 약리학적 방법을 사용하여 어떻게 수행되어왔는지 살펴보고, 최 근 연구성 과에 대 해 서 도 소개 하고자 한다.

가설 설정

칼슘통로는 막 전위 의 탈분극 정 도에 따라 활성 화되 는데 , 열 린 칼슘통로를 통하여 외부의 칼슘"온이 세포질에 들어와 조직별로 다양한 신호전달을 매 개 한다. 기 본적 으로 칼슘 통로의 다양하고 독특한 기능은 각 조직에 발현되는 al의 아형에 따라 결정된다고 하겠다. 그러므로 칼슘이 온 통로에 대한 최근의 연구는 칼슘 채널의 구조의 다양성과 독특성을 전기생리학적 및 약리학적 특성을 바탕으로 규명 함에 중점을 두고 진행되어 왔다.

제안 방법

alF의클론닝은 인간의 야맹증과 연관된다는 사실로부터 염색체상의 상대적 위치를 알아낸 후 chromosome walking을 통하여 이루어졌다. 클로닝 된 alF cDNA는 아직까지 다른 발현계 에 적 절히 발현되지 못해 전기생 리학적 및 약리학적 특징에 대 해 서 는 알려 진 바가 없다 (Bech-Hansen et al.

성능/효과

Non-L-형 칼슘통로는 근육세포에서 즉정되는 L- 형 칼슘채널과 달리 전위고정법에 의해 측정된 전류가 오래 유지되지 않는 특징을 보이며, 약리학적으로는 고혈압 치료제들인 dihydropyridine, verapamil, diltiazem 계 열의 약물에 차단되지 않으며, 주로 신경세포에 존재하는 것으로 알려졌다. 여기에 포함되는 칼슘통로는 최초로 클로닝된 alS 를 probe로 사용하여 뇌 cDNA library를 screening 하거나 또는 degenerate primer를 이 용한 RT-PCR (reverse transcription-polymerase chain reaction) 에 의해 발견되 어, 지 금까지 세 종류의 al subunits (alA, a IB, alE)가 클로닝되었으며, 이들의 cDNA들은 다른 발현계에서 전기생리학적 및 약리학적 특성이 규명되었다.
3)라고 명 명 하였고, 발현 후 측정 된 전류들은 알려 진 바와 같은 T- 형 칼슘통로의 특징을 보였다. alG와 alH는 휴지 전위 근처의 낮은 전위 에서 활성화, 빠른 활성화 및비 활성 화 키네 틱 스, 느린 deactivation, 작은 single channel conductance 등의 특징 들을 나타냈지 만 all 는 alG와 alH에 비하여 매우 느린 활성화/비활성화 키네틱스를 보였다.
일으킨다. 그 결과 세포 내의 칼슘 저장소인 sarcoplasmic reticulum으로부터 칼슘방출을 일으켜 세포질의 칼슘농도를 증가, troponic C, troponinc I, troponin T, tropomyosin의 일련의 연속된 구조 변형을 일으키며, 결과적으로 근수축 단백질인 actin과 myosin의 수축작용을 유도한다. Ringer는 100여 년 전에 골격근의 수축은 세포 외부에 칼슘이 없어도 한 동안 유지 될 수 있음을 보였는데, 이와 같은 실험들과 연관하여 볼 때, 골격근의 칼슘채널은 칼슘이 온을 통과시 키는 기 능보다는 전기 신 호를 인 지 해 ryanodine 수용체 에 전 달해 세 포 내 부의 sarcoplasmic reticulum에 저 장되 어 있는 칼슘 이 ryanodine receptor를 통해 방출될 수 있도록 그 기 능이 진화과정에서 변형되었다고 생각된다.
알려졌다. 여기에 포함되는 칼슘통로는 최초로 클로닝된 alS 를 probe로 사용하여 뇌 cDNA library를 screening 하거나 또는 degenerate primer를 이 용한 RT-PCR (reverse transcription-polymerase chain reaction) 에 의해 발견되 어, 지 금까지 세 종류의 al subunits (alA, a IB, alE)가 클로닝되었으며, 이들의 cDNA들은 다른 발현계에서 전기생리학적 및 약리학적 특성이 규명되었다. 전기생리학적 및 약리학적 특징을 기준으로, alA는 분리 된 신 경 세 포에 서 발견되 는 P/Q- 형 칼슘통로를 형성하며, alB는 뇌에 가장 많이 발현되는 칼슘통로로N-형 칼슘통로를 형성하며, alE 는 대 부분의 약물에 의 해 차단되 지 않는 R-형 칼슘 통로로 알려 졌다 (Reviewed by Perez-Reyes and Schneider, 1994).
것 이 밝혀 짐으로써 시 작되 었다. 이 사실을 바탕으로 DHP를 표지 (marker)로 사용하여 근육세 포의 t-tubule 로부터 DHP 수용기를정제할수있게 되었다. 분리/정제된 단백질은 al, a2»(환원제에 의해 a2와 $로 분리됨), #및 7로 나누어지며, 그 중 al에 DHP가 붙는다는 것 이 밝혀졌다 (Tanabe et al.

후속연구

, 1999). 따라서 우리 나라에 서 도 칼슘통로에 대 한 집중적 인 연구가 요망되며, 차후 칼슘통로 차단제의 개발은 고혈압 치료제, 간질 치료제 등의 신약개발로 이어질 수 있다. 그러므로 이 분야의 연구에 집중적 이고 장기적인 투자가 이루어져야 할 것으로 사료된다.
일반적 전위활성화 칼슘이온 통로의 구조는 생화학적 및 전기 생 리학적 실험을 통해 «1, «2-3, R로 구성되어 있음이 밝혀졌지만, T-형 칼슘통로의 보조 subunit에 대해서는 아직 알려진 바가 거의 없으며, 앞으로 연구가수행되어 야 할 것이다.

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