태아가 모체의 면역 거부 반응으로부터 회피될 수 있는 기전에 관한 연구는 반세기를 지내왔지만 아직까지 규명되지 못하고 있다. 태아모체간 계면에서의 면역학적 기전이상은 자연 유산 및 습관성 유산, 태아발육제한, 임신성 고혈압 질환, 보조 생식술 후 착상실패, 태아 사망 등 각종 임신 합병증들의 병인으로 작용하므로 이 기전 규명은 매우 중요하다. 본 종설에서는 현재까지 이 면역학적 기전에 관해 밝혀진 내용들이 그 중요성의 정도순으로 기술되었다. 그 기전 이해에 관해서는 1) 융모외 세포영양모세포(extravillous cytotrophoblasts)가 표현하는 인백혈구 항원(HLA-C, E, G)과 자연살세포 수용체(NK cell receptor)들과 상호 관계가 그 핵심으로 2) 면역 조정(immunomodulation)과 3) 선천면역(innate immunity)이 주된 기전이고 4) 보체(complement) 등 인백혈구 항원계(HLA system)이외의 인자들이 관여함 등으로 요약될 수 있고 이러한 무수한 기전들의 종합적인 면역 조정 결과가 해당 임신의 예후를 결정하게 될 것이다. 향후, 각 기전에 대한 연구들, 특히 융모외 세포영양모세포(extravillous cytotrophoblasts)의 인백혈구 항원(HLA antigens)과 그 수용체(receptor)들의 조절기전, 사이토카인(cytokine), 보체(complement) 등의 역할에 관한 더욱 많은 연구가 진척되어야할 것이다.
태아가 모체의 면역 거부 반응으로부터 회피될 수 있는 기전에 관한 연구는 반세기를 지내왔지만 아직까지 규명되지 못하고 있다. 태아모체간 계면에서의 면역학적 기전이상은 자연 유산 및 습관성 유산, 태아발육제한, 임신성 고혈압 질환, 보조 생식술 후 착상실패, 태아 사망 등 각종 임신 합병증들의 병인으로 작용하므로 이 기전 규명은 매우 중요하다. 본 종설에서는 현재까지 이 면역학적 기전에 관해 밝혀진 내용들이 그 중요성의 정도순으로 기술되었다. 그 기전 이해에 관해서는 1) 융모외 세포영양모세포(extravillous cytotrophoblasts)가 표현하는 인백혈구 항원(HLA-C, E, G)과 자연살세포 수용체(NK cell receptor)들과 상호 관계가 그 핵심으로 2) 면역 조정(immunomodulation)과 3) 선천면역(innate immunity)이 주된 기전이고 4) 보체(complement) 등 인백혈구 항원계(HLA system)이외의 인자들이 관여함 등으로 요약될 수 있고 이러한 무수한 기전들의 종합적인 면역 조정 결과가 해당 임신의 예후를 결정하게 될 것이다. 향후, 각 기전에 대한 연구들, 특히 융모외 세포영양모세포(extravillous cytotrophoblasts)의 인백혈구 항원(HLA antigens)과 그 수용체(receptor)들의 조절기전, 사이토카인(cytokine), 보체(complement) 등의 역할에 관한 더욱 많은 연구가 진척되어야할 것이다.
Precise mechanism by which the fetus can escape from mother's immune rejection is not well understood yet over the last 50 years. The clarification of immune mechanism at the feto-maternal interface is very important, because this can be a common pathogenesis of various pathologic conditions includi...
Precise mechanism by which the fetus can escape from mother's immune rejection is not well understood yet over the last 50 years. The clarification of immune mechanism at the feto-maternal interface is very important, because this can be a common pathogenesis of various pathologic conditions including spontaneous abortion, habitual abortion fetal growth restriction preeclampsia, implantation failure after assisted reproductive techniques, and fetal death. In this review, current hypothetical contents were described with the priority of importance: 1) The center of this mechanism is cross-talk between the expression of HLA-C, E, G on the extravillous cytotrophoblasts and their receptors on decidual NK cell, 2) immunomodulation, 3) innate immunity is the main immunologic mechanism, 4) various mechanisms besides HLA system(eq. complement) may be associated. The overall balance of immunomodulation among these mechanisms should result in the outcome of each pregnancy. Further researches regarding the regulation of HLA system, roles of cytokines, complements should be followed in the future.
Precise mechanism by which the fetus can escape from mother's immune rejection is not well understood yet over the last 50 years. The clarification of immune mechanism at the feto-maternal interface is very important, because this can be a common pathogenesis of various pathologic conditions including spontaneous abortion, habitual abortion fetal growth restriction preeclampsia, implantation failure after assisted reproductive techniques, and fetal death. In this review, current hypothetical contents were described with the priority of importance: 1) The center of this mechanism is cross-talk between the expression of HLA-C, E, G on the extravillous cytotrophoblasts and their receptors on decidual NK cell, 2) immunomodulation, 3) innate immunity is the main immunologic mechanism, 4) various mechanisms besides HLA system(eq. complement) may be associated. The overall balance of immunomodulation among these mechanisms should result in the outcome of each pregnancy. Further researches regarding the regulation of HLA system, roles of cytokines, complements should be followed in the future.
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문제 정의
현재까지 태아모체간 계면에서 면역학적 기전의 밝혀진 내용들을 그 중요성의 정도순으로 기술하고자 한다.
성능/효과
포배의 탈락막내 정상적 착상 및 태반발달이 이루어지려면 태아모체간 계면에서 1) 적당한 맥관형성(angiogenesis) 2) 탈락막 간질(decidual stroma)이나 자궁 나선동맥벽 (spiral arte- riolar wall)속으로의 적절한 영양모세포 침투가 일어나야 하는데 물론 세포 이동(cell migration)에 관여되는 인티그린 스위치 (integHn switching)나 메탈로프로테이나제 (metalloproteinase) 등의 역할도 중요하지만 모체로부터의 면역 거부 반응을 피해야 함은 필수적이다. 영양모세포 침투의 정도는 자궁근층 깊이까지 매우 깊게 일어나 자궁 나선동맥의 구조적 개형(remodeling)으로 말초 저항(peripheral resistance)이 떨어짐으로서 모체혈액이 가능한 많이 태반에 공급되게 된다.
태아모체간 계면은 1) 태반 계면(placental arm)과 2) 평활 융모막(chorion laeve)과 탈락막(decidua)이 만나는 측분비 계 면(paracrine arm)으로 이루어져 있는데 평활 융모막(chorion laeve)도 일종의 융모외 영 양모세포(extravillous cytotrophoblast : 이하 EVCT로 표기함)이므로 결국 영양모세포(trophoblast) 라는 배아외 조직(extraembryonic tissue)이 태아 조직(embryo- nic tissue)을 바깥에서 감싸고 모체 탈락막과 접촉하고 있으므로 이들 양자간의 반응 규명이 우선적 과제이다.
2. 또 다른 영양모세포의 생존기전: dNK 세포는 HLA-E에 의해 HLA-G 전구서 열(leader sequence)0] 제시(presenta- tion)됨으로서 영양모세포의 HLA-G 표현을 감지할 수 있고 HLA-G는 단형(monomorphic)이므로 영양모세포가 죽지 않는다(즉, HLA-G는 임신이 되었다는 변함없는 태아의 신호인 것이다).
2. 탈락막에서 발현되는 백혈병억제인자(leukemia inhibitory factor: LIF)와 영양모세포 수용체간의 관계는 태아 모체간 계면에서 면역 기전보다는 착상자체에 더 관여 하지만 Thl/Th2 균형에도 관여하는 것으로 여겨진다.
4. HLA-class I 분자들, HLA-G, CD94/NKG2, ILT2외 KIR에 대한 mAb들 존재 하에 정상 영 양모세포를 반응시켜 보았을 때(세포독성 에세이: cytotoxicity assay) 영양모 세포 고사가 전혀 일어나지 않아서 영양모세포에 대한 NK 세포의 인식이나 생존에 HLA-G를 비롯한 다른 HLA class I 분자나 수용체들만의 역할 이외에 다른 주 효기능(effector factions)의 가능성이 제시되었다(Loke et al., 2000). 생쥐에서 NK cell이 생성하는 인터 페론 감마(Interferone-7)가 없을 때 태자모체간 계면에서 나선 동맥 기형이 유발된다는 보고도 있어서(Ashkar & Croy, 2000), 1) 바이러 스 감염 시 세 포독성 보다는 NK 세 포 사이토카인에 의해 중재된다는 점 2) 생쥐를 이용한 NK 세 포 중재 동종인식 (NK cell-mediated allorecognition) 실험에서 NK 세포 사이토카인이 없는 경우 공여 세포주입 (donor cell engraftment)0! 안되고, 거부(rejection), 된다는 점 등을 미루어 볼 때 영양모 세포 HLA class I 분자에 NK 세포가 반응한 후 생성하는 사이토카인들에 대한 연구에 그 촛점이 맞춰져야 할 것이다.
후속연구
HLA-C의 동종이인자형(allotype)과 KIR 유전자형(genotype)의 부조화 등의 리간드, 수용체들의 비정상적인 면이 문제가 되어 세포가 융해되든지 아니면 결합 후 NK 세포가 생성하는 사이토카인이나 탈락막내 발현 사이토카인들의 역할에 따라 융해 혹은 생존이 결정될 것이다. 그러나* 세포 사이 토카인 등을 비롯한 여기에 관여되는 무수한 기전들의 종합적인 면역 조정 결과가 해당 임신의 예후를 결정하게 될 것이며 각 기전에 대한 연구들, 특히 EVCT의 HLA 항원들과 수용체들의 조절기전, 사이토카인 및 보체 등의 역할에 관한 연구에 더욱 많은 진척이 이루어져할 것이다.
, 2000). 생쥐에서 NK cell이 생성하는 인터 페론 감마(Interferone-7)가 없을 때 태자모체간 계면에서 나선 동맥 기형이 유발된다는 보고도 있어서(Ashkar & Croy, 2000), 1) 바이러 스 감염 시 세 포독성 보다는 NK 세 포 사이토카인에 의해 중재된다는 점 2) 생쥐를 이용한 NK 세 포 중재 동종인식 (NK cell-mediated allorecognition) 실험에서 NK 세포 사이토카인이 없는 경우 공여 세포주입 (donor cell engraftment)0! 안되고, 거부(rejection), 된다는 점 등을 미루어 볼 때 영양모 세포 HLA class I 분자에 NK 세포가 반응한 후 생성하는 사이토카인들에 대한 연구에 그 촛점이 맞춰져야 할 것이다.
KIR2DL4는 구조적으로 타 KIR과는 달리 1개의 ITIM을 가지고 있어 억제, 활 성기능을 다할 수 있는 분열적 기능(schizophrenic function)" 을 가지고 있는데 그 표현양식 또한 특이해서 다른 KIR들은 중복된 NK 세포 부분집합(subset)에서 표현되나 KIR2DL4는 초기 임신시 dNK 세포에서만 표현되고 pbNK 세포에서는 발현되지 않는다. 추후 기저 탈락막(decidual basalis)에서 의 KIR 2DL4와 HEA-G의 상호작용이 더욱 연구, 규명되야 할 것이다(Lanier, 1999; Ponte et al., 1999; Rajagopalan & Long, 1999).
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