[논문]한국인 알코올 중독환자에서 도파민 D4 수용체의 대립 유전자 연관성에 대한 연구

유승호; 이민수

문제 정의

본 연구는 정신과적 면담을 통하여 진단된 67명의 한국인 알코올 중독환자에서 도파민 D4 수용체의 48bp 반복서열 대립 유전자 다형성이 알코올 중독과 연관성이 있는지를 밝혀보기 위해서 실시되었다.
그런데, 이러한 도파민 D4 수용체 다형성과 관련된 다른 긍정적인 연구들이 있는데, 그 중 하나가 Muramatsu 등(1996)의 일본인을 대상으로 한 연구이다. 이 연구는 알코올 중독의 발생에 대하여 보호요소(protective factor)로 간주되는 ALDH2를 가진 80명의 알코올 중독 환자들에서 48bp D4 다형성의 5-repeat 대립유전자의 빈도가 유의하게 높았음을 보고하였다. 또 다른 긍정적인 결과는 Kotler 등(1997)의 연구로서 어떤 성격적인 기질(novelty seeking)이 아편 중독 환자군에서 특정 D4 대립유전자(주로 7-repeat로 표현되는)와 연관성이 있는 것으로 보고되었다.

제안 방법

도파민 D4 수용체 유전자에 나타나는 48bp 반복서열을 분석하기 위해 5% poly acrylamide 겔에서 전기영동한 후 ethidium bromide 용액으로 염색하여 자외선 투사기(ultraviolet transilluminator)에서 관찰하고 polaroid 카메라(polaroid, film 667)로 촬영하였다.
도파민 D4 수용체 유전자에서 다형성을 보이는 부위에 대해 중합효소연쇄반응(Polymerase Chain Reaction：PCR)을 시행하였으며 도파민 D4 수용체 유전자좌를 분석하기 위해 사용한 시발체의 염기배열순서는 다음과 같다.
반응온도와 시간은 94℃에서 5분간 1주기를 수행한 후 94℃에서 30초, 58℃에서 30초, 72℃에서 30초간 각각 35주기를 수행하였고, 마지막으로 72℃에서 5분간 1주기를 수행하였다.

대상 데이터

연구대상은 고려대학교 부속병원 정신과, 부산대남병원에서 DSM-Ⅳ(APA 1994) 진단기준에 의하여 알코올 의존으로 진단된 67명의 남자 환자를 대상으로 하였고, 기분장애, 정신분열증 그리고 기타 정신병적 장애를 가진 사람은 제외하였다.
정상대조군은 발달과정에서 정신질환의 가족력이 없고, 두부 외상 및 신경학적 질환력이나 알코올 중독 또는 약물남용의 과거력이 없는 사람들 중 연구 목적과 방법을 설명하여 자발적으로 참여한 건강한 남자 67명을 대상으로 하였다. 양군 모두에서 병력, 이학적 검사, 신경학적 검사 상 이상소견은 없었다.

데이터처리

본 연구에 참여한 알코올 중독환자들의 도파민 D4 수용체 유전자형과 대립유전자 빈도를 정상대조군과 Chi-square 검증을 시행하여 비교 분석하였다.

성능/효과

실험실 연구에서 도파민 D4 수용체의 다양한 반복서열 형태들이 서로 다른 결합친화도를 보이는데, 이는 도파민 D4 수용체 대립유전자들이 기능적으로 다르다는 것을 제시한다(Van Tol 등 1992). 따라서 대뇌에서 도파민과 약물강화 및 쾌락추구행동과의 관련성을 고려할 때, 이러한 도파민 D4 수용체 유전자의 다형성이 유전적으로 알코올 중독을 포함하는 행동장애의 감수성을 결정할 수도 있다는 것이다. 지금까지 도파민 D4 수용체 48bp 반복서열 대립유전자들과 알코올 중독의 연관성에 대한 다수의 연구가 시행되었다.
본 연구에서 한국인의 경우 도파민 D4 수용체 다형성은 알코올 중독환자나 정상대조군 모두 4-repeat와 2-repeat의 대립유전자의 빈도가 상대적으로 높은 것으로 나타났다. 일본인과 대만인을 대상으로 한 이전의 연구에서도 환자군이나 대조군 모두 4-repeat와 2-repeat 대립유전자 빈도가 상대적으로 높은 것으로 나타났다(Chang 등 1997；Muramatsu 등 1996).
그렇지만, 이 연구에서는 집단간의 편차에 영향을 줄 수 있는 연구 대상에 문제가 있었다. 본 연구에서는 알코올 중독환자와 정상대조군은 도파민 D4 수용체의 대립유전자 및 유전자 표현형의 빈도에서 차이를 보이지 않았다. George 등(1993)의 연구에서는 repeat-6 대립유전자가 알코올 환자에서 4배나 많은 빈도를 보였지만, 본 연구에서의 한국인 대상들에서는 repeat6 대립유전자가 환자군과 대조군 모두에서 1명도 없었고 Adamson 등(1995)의 연구에서도 이 대립유전자는 환자군에서만 1명이었고 대조군에서는 1명도 없었다.
7%)이었다. 이상 각 대립유전자의 빈도는 환자군과 대조군사이에 유의한 차이를 보이지 않았다(표 2).
환자군(67명)에서의 도파민 D4 수용체 대립유전자 빈도를 보면 4-repeat 대립유전자의 빈도가 96명(71.6%)으로 가장 높았으며, 대조군의 경우도 4-repeat의 경우가 101명(75.4%)으로 가장 높았다. 다음으로 2-repeat 대립유전자의 빈도가 환자군에서는 31명(23.
환자들은 다양한 유형의 음주 성향을 보였으며, 모든 환자가 연구 당시 다양한 종류의 항우울제 및 항불안제 등의 향정신성 약물을 복용하고 있었다.

후속연구

결론적으로 본 연구를 포함한 지금까지의 연구들은 도파민 D448bp 반복서열 다형성이 알코올 중독과 관련이 있다는 결론을 이끌어 내지는 못했지만, ALDH2 보호요소와 특정 성격적인 기질과 같은 변수들 그리고 알코올 중독의 정신병리와 도파민관련 행동과의 연관성을 생각할 때 아직 결론을 내리기는 어려울 것이다. 또한 48bp 반복서열의 기초 하에서 다른 도파민 D4 수용체 다형성이 제기되어 알코올 중독에 대한 유전적 감수성에 대한 새로운 결론이 나올 수도 있을 것이다.
또한 48bp 반복서열의 기초 하에서 다른 도파민 D4 수용체 다형성이 제기되어 알코올 중독에 대한 유전적 감수성에 대한 새로운 결론이 나올 수도 있을 것이다. 따라서 향후 알코올중독의 심각도, 정확한 진단적 평가, 종족간의 차이, 다양한 유전적 변이, 다른 특이한 취약성의 요소 및 다른 행동학적 장애와의 관련성을 고려하여 보다 체계화된 연구가 필요할 것이다.
결론적으로 본 연구를 포함한 지금까지의 연구들은 도파민 D448bp 반복서열 다형성이 알코올 중독과 관련이 있다는 결론을 이끌어 내지는 못했지만, ALDH2 보호요소와 특정 성격적인 기질과 같은 변수들 그리고 알코올 중독의 정신병리와 도파민관련 행동과의 연관성을 생각할 때 아직 결론을 내리기는 어려울 것이다. 또한 48bp 반복서열의 기초 하에서 다른 도파민 D4 수용체 다형성이 제기되어 알코올 중독에 대한 유전적 감수성에 대한 새로운 결론이 나올 수도 있을 것이다. 따라서 향후 알코올중독의 심각도, 정확한 진단적 평가, 종족간의 차이, 다양한 유전적 변이, 다른 특이한 취약성의 요소 및 다른 행동학적 장애와의 관련성을 고려하여 보다 체계화된 연구가 필요할 것이다.

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