The purpose of this study was to evaluate the tissue response in various bone grafting materials, especially xenogenous bone materials in vivo, compare of bone formation capacity of various bone grafting materials on rat skull defects and evaluate the effect of Hyaluronic acid on healing of human De...
The purpose of this study was to evaluate the tissue response in various bone grafting materials, especially xenogenous bone materials in vivo, compare of bone formation capacity of various bone grafting materials on rat skull defects and evaluate the effect of Hyaluronic acid on healing of human Demineralized Freezed Dried Bone allogenous graft (DFDBA) materials in rat calvarial defects. 30 Sprague-Dawly rats were divided into 4 groups. $7{\times}7mm$ size bony defect were artificially prepared in the calvaria (both parietal bone) of all 30 rats and follwed group grafting of autogenous bone graft on right side and allogenic DFDBA on left side bone graft (rat DFDB) in 15 control group, but in 15 experimental group, xenograft (human DFDB) on left side, hyaluronic acid treated with xenograft on right side. Sequential sacrifices was performed at 1, 2, 4, 6, 8 weeks of experiment. These specimens were stained with H&E and MT stain, and then histologic analysis under light microscope was carried out. There were inflammatory reaction in all graft material during early stage. Autogenous and Allogenous DFDBA graft group observed inflammatory reaction at 1 week. Xenograft group persistant inflammatory reaction until 4 weeks, but in HA treated xenograft group inflammatory reaction was decreased at 2 weeks. Osteoblastic activity in control group was begun at 2 week, xenograft group was delayed at 6 weeks, however HA treated xenograft group was begun at 4 weeks. At 2 week, mild osteoclastic activity were observed in all xenograft group not in concerned to HA, but there was no difference each group after 4 weeks. There are most activated angiogenesis around graft mateirals in xenograft group at 2 weeks, but in HA treated xenograft group, decreased angiogenesis was observed at same time. Bone formation and bone maturation of xenograft group, there was no difference in HA treatment, was less than control group. Fibrosis around xenograft materials were observed until 6 weeks, there was no difference between xenograft and HA treated groups.
The purpose of this study was to evaluate the tissue response in various bone grafting materials, especially xenogenous bone materials in vivo, compare of bone formation capacity of various bone grafting materials on rat skull defects and evaluate the effect of Hyaluronic acid on healing of human Demineralized Freezed Dried Bone allogenous graft (DFDBA) materials in rat calvarial defects. 30 Sprague-Dawly rats were divided into 4 groups. $7{\times}7mm$ size bony defect were artificially prepared in the calvaria (both parietal bone) of all 30 rats and follwed group grafting of autogenous bone graft on right side and allogenic DFDBA on left side bone graft (rat DFDB) in 15 control group, but in 15 experimental group, xenograft (human DFDB) on left side, hyaluronic acid treated with xenograft on right side. Sequential sacrifices was performed at 1, 2, 4, 6, 8 weeks of experiment. These specimens were stained with H&E and MT stain, and then histologic analysis under light microscope was carried out. There were inflammatory reaction in all graft material during early stage. Autogenous and Allogenous DFDBA graft group observed inflammatory reaction at 1 week. Xenograft group persistant inflammatory reaction until 4 weeks, but in HA treated xenograft group inflammatory reaction was decreased at 2 weeks. Osteoblastic activity in control group was begun at 2 week, xenograft group was delayed at 6 weeks, however HA treated xenograft group was begun at 4 weeks. At 2 week, mild osteoclastic activity were observed in all xenograft group not in concerned to HA, but there was no difference each group after 4 weeks. There are most activated angiogenesis around graft mateirals in xenograft group at 2 weeks, but in HA treated xenograft group, decreased angiogenesis was observed at same time. Bone formation and bone maturation of xenograft group, there was no difference in HA treatment, was less than control group. Fibrosis around xenograft materials were observed until 6 weeks, there was no difference between xenograft and HA treated groups.
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문제 정의
본 연구의 목적은 백서의 두개골에 7×7 ㎜결손부를 형성한 후 백서의 자가골, 동결건조 동종골, 동결건조 이종골 단일 매식한 경우와 히알루론산을 처리하여 매식한 동결건조 이종골을 이식한 경우를 육안소견, 조직학적소견을 비교 관찰하여 히알루론산이 두개골 결손부에 이식된 이종골의 치유 및 골 재생능력과정에 미치는 영향을 알아보고자 시행하였다.
제안 방법
두정부 상방에 수직절개를 시행한 후 통법에 위해 두개골을 노출시켰다. 0.9% 생리식염수로 술부를 세척 한 후 두개부 좌우측에 가로 세로 7×7 ㎜ 정사각형 모양의 크기로 골을 제거하여 골결손부를 만든 후 생리식염수를 세척하였다. 동결건조골은 감염 방지 및 이식 실패를 방지하기 위하여 준비된 이식체를 증류수 10 ㎖에 500 ㎎으로 혼합한 세팔로스포린 계통의 항생제 용액에 30분간 재수화 시킨 후 대조군의 우측 결손부에는 좌측에서 제거해낸 자가골을 이식하였으며 좌측에는 원광골은행에서 처리한 동종골을 이식하였다.
9% 알코올 용액에 2시간동안 세척하고 탈지를 위해 Ether용액에 1시간 30분 동안 담가놓은 후 Ether용액을 제거하고 Ether에 적셔진 골을 실온에 약 12시간 방치하였다. 12시간동안 실온에서 방치되었던 골을 0.5N HCl용액에 약 1시간 30분 동안 탈회를 시행하고 생리식염수로 세척한 다음 99.9% 알코올 용액에 2시간 동안 탈수하였다. 다시 생리식염수로 세척하고 Ether로 1시간 30분 동안 탈지하였으며 Ether용액을 제거하고 Ether에 적셔진 골을 실온에 약 12시간 방치하였다.
조직검사를 위하여 실험후 1주, 2주, 4주, 6주, 8주로 나누어 실험동물을 희생한 후 주위조직을 포함하여 결손부를 채취하고 10% 중성 포르말린 용액에 2일간 고정하였다. 각각의 표본은 formic acid-sodium citrate 방법으로 탈회를 시행한 후 파라핀으로 포매하고 4 ㎛ 두께로 조직절편을 만들었다. 그후 Hematoxyline-Eosin 염색과 Goldner’s Masson Trichrome 염색을 실시하고 광학현미경을 통하여 수술부위의 염증세포 침윤, 신생모세혈관 증식, 섬유화, 파골 및 골모세포 활성, 신생골 형성, 골 성숙정도 등을 음성(±), 약양성(+), 중등도 양성(++), 강양성(+++)까지 4단계로 구분하여 검경하였다.
각각의 표본은 formic acid-sodium citrate 방법으로 탈회를 시행한 후 파라핀으로 포매하고 4 ㎛ 두께로 조직절편을 만들었다. 그후 Hematoxyline-Eosin 염색과 Goldner’s Masson Trichrome 염색을 실시하고 광학현미경을 통하여 수술부위의 염증세포 침윤, 신생모세혈관 증식, 섬유화, 파골 및 골모세포 활성, 신생골 형성, 골 성숙정도 등을 음성(±), 약양성(+), 중등도 양성(++), 강양성(+++)까지 4단계로 구분하여 검경하였다.
9% 생리식염수로 술부를 세척 한 후 두개부 좌우측에 가로 세로 7×7 ㎜ 정사각형 모양의 크기로 골을 제거하여 골결손부를 만든 후 생리식염수를 세척하였다. 동결건조골은 감염 방지 및 이식 실패를 방지하기 위하여 준비된 이식체를 증류수 10 ㎖에 500 ㎎으로 혼합한 세팔로스포린 계통의 항생제 용액에 30분간 재수화 시킨 후 대조군의 우측 결손부에는 좌측에서 제거해낸 자가골을 이식하였으며 좌측에는 원광골은행에서 처리한 동종골을 이식하였다. 실험군에서는 우측 결손부에는 원광골은행에서 처리한 이종골(사람의 탈회동결건조골)에 히알루론산으로 수화 처리한골, 좌측 결손부에는 원광골은행에서 처리한 이종골(사람의 탈회동결건조골)만을 이식하였다.
두정부 상방에 수직절개를 시행한 후 통법에 위해 두개골을 노출시켰다. 0.
생리식염수로 술부를 조심스럽게 세척한 후 3-0 Black silk로 층별 봉합한 후 술부를 포타딘으로 소독하였다. 술 후 즉시 Amiktam(근화제약) 항생제를 20 mg/kg을 근육주사하였다.
생리식염수로 술부를 조심스럽게 세척한 후 3-0 Black silk로 층별 봉합한 후 술부를 포타딘으로 소독하였다. 술 후 즉시 Amiktam(근화제약) 항생제를 20 mg/kg을 근육주사하였다.
동결건조골은 감염 방지 및 이식 실패를 방지하기 위하여 준비된 이식체를 증류수 10 ㎖에 500 ㎎으로 혼합한 세팔로스포린 계통의 항생제 용액에 30분간 재수화 시킨 후 대조군의 우측 결손부에는 좌측에서 제거해낸 자가골을 이식하였으며 좌측에는 원광골은행에서 처리한 동종골을 이식하였다. 실험군에서는 우측 결손부에는 원광골은행에서 처리한 이종골(사람의 탈회동결건조골)에 히알루론산으로 수화 처리한골, 좌측 결손부에는 원광골은행에서 처리한 이종골(사람의 탈회동결건조골)만을 이식하였다.
실험동물을 시오펜탈 나트륨(펜토탈소디움, 중외제약) 0.5 ㎎/㎏을 복강막 주사하여 전신마취를 유도하였으며 ether를 이용하여 전신마취를 유지하였다. 통법에 따라 두부 제모와 포타딘을 이용한 소독을 통하여 무균적 수술시야를 확보하고, 술부에 2% Lidocaine HCl을 1.
다시 생리식염수로 세척하고 Ether로 1시간 30분 동안 탈지하였으며 Ether용액을 제거하고 Ether에 적셔진 골을 실온에 약 12시간 방치하였다. 재차 생리식염수로 세척한 후 냉동 건조기기(Labconco, Kansas, USA)를 이용하여 -54℃와 7.6×10-6 ㎜Hg 기압으로 냉동건조를 48시간동안 실시(이하 원광골은행(Wonkwang Bone Bank, WKBB)골 처리과정임)하여 골을 처리한 후 Mill과 Sieve를 이용하여 1 ㎜크기로 만들어 Ethylene Oxide Gas로 소독을 하였으며 이식에 사용할 골을 준비하였다(Schematic Diagram 1).
조직검사를 위하여 실험후 1주, 2주, 4주, 6주, 8주로 나누어 실험동물을 희생한 후 주위조직을 포함하여 결손부를 채취하고 10% 중성 포르말린 용액에 2일간 고정하였다. 각각의 표본은 formic acid-sodium citrate 방법으로 탈회를 시행한 후 파라핀으로 포매하고 4 ㎛ 두께로 조직절편을 만들었다.
채취된 두개골은 이식체의 항원성을 감소시키기 위하여 골막 및 주위 연조직을 모두 제거한 후 가로 세로 각각 약 5 mm의 크기로 절단하여 골편을 만든 다음 Hot plate에 0.9% 생리식염수로 30분간씩 4번의 세척을 시행하였다. 탈수를 위하여 99.
9% 생리식염수로 30분간씩 4번의 세척을 시행하였다. 탈수를 위하여 99.9% 알코올 용액에 2시간동안 세척하고 탈지를 위해 Ether용액에 1시간 30분 동안 담가놓은 후 Ether용액을 제거하고 Ether에 적셔진 골을 실온에 약 12시간 방치하였다. 12시간동안 실온에서 방치되었던 골을 0.
5 ㎎/㎏을 복강막 주사하여 전신마취를 유도하였으며 ether를 이용하여 전신마취를 유지하였다. 통법에 따라 두부 제모와 포타딘을 이용한 소독을 통하여 무균적 수술시야를 확보하고, 술부에 2% Lidocaine HCl을 1.8 cc 주입하여 국소마취 및 지혈효과를 기대하였다.
히알루론산이 두개골 결손부에 이식된 이종골의 치유 및 골 재생능력과정에 미치는 영향을 알아보고자 백서의 두개골에 7×7 ㎜결손부를 형성한 후 대조군에는 자가골, 동종골(백서의 동결건조골)을 실험군에는 이종골(사람의 탈회동결건조골)과 히알루론산 처리 이종골(사람의 탈회동결건조골)을 이식한 경우를 육안 소견, 조직학적소견을 비교 관찰하여 다음과 같은 결과를 얻었다.
대상 데이터
30마리의 백서를 희생시킨 후 두정부에 정중부 절개를 3 cm 길이로 시행한 뒤 근육 및 골막을 박리하여 두개골을 노출시킨 후 치과용 high speed handpiece와 Round bur를 이용하여 전두골, 측두골, 후두골을 포함한 두개골을 채취하였다.
실험동물을 일정기간 동안 동일 조건에서 사육된 체중 250g 내외의 생후 3개월된 Spague-Dawly계 백서 30마리를 대조군 및 실험군 15마리씩 2개군으로 분류하였다.
성능/효과
1. 모든 이식재료에서 이식 초기에는 염증반응을 발견할 수 있었는데, 자가골과 동종골인 백서의 탈회동결건조골에서는 1주에서만, 이종골인 사람의 탈회동결건조골이식군에서는 4주에서도 염증반응을 보였다. 그러나 히알루론산을 처리한 사람의 탈회동결건조골군에서는 2주까지에서만 염증반응을 발견할 수 있었다.
2. 조골세포 활성도는 대조군에서는 모두 2주에서부터 보였지만 사람의 탈회동결건조골을 처리한 실험군에서는 6주부터 관찰되었고, 히알루론산을 처리한 사람의 탈회동결건조골군에서는 4주에서부터 관찰되었다.
3. 파골세포 활성은 2주에 이종골 이식시 히알루론산 투여유무에 상관없이 경도로 나타났으며 4주이후에는 군간에는 차이가 없었다.
4. 이식편 주위의 모세혈관 증식은 이종골 단독 이식군에서 2주까지 가장 많았으며 히알루론산 투여시 2주까지 이종골 이식군보다 적었다.
5. 신생골 형성 및 골성숙은 자가골 및 동종골이식에 비해서 이종골이식시 히알루론산 투여에 관계없이 미약하였다.
6. 이식편 주위의 섬유화는 이종골이식시 6주 에서도 잔존되었으며 히알루론산의 투여에는 영향이 없었다.
대조군인 자가골 이식군과 동종골 이식군은 동종골이식군이 실험 1주에서 자가골 이식군보다 약간 많은 육안적 염증소견 및 이식편의 이동등을 발견할 수 있었으나 2주에서 염증반응이 적어지면서 주위골과 약한 결합을 보여주었고(Fig. 1A), 4주후에는 두 이식군 모두 주위골과 점차 융화되는 양상을 발견할 수 있었으며 두 군간에는 차이가 없는 유사한 치유 양상을 보였다. 6주군에서는 두 군 모두 주위골과 구별하기 힘들 정도로 골 형성이 잘되었고(Fig.
대조군인 자가골과 백서의 동종골 이식군 두 군은 골 치유과정이 유사하게 나타났는데 골결손부가 성숙골로 대체되어 6주째에서는 거의 숙주골과 융합되는 양상을 발견할 수 있었다 (Fig. 5A, 5B).
대조군인 자가골과 백서의 동종골 이식군 모두 골이식 부위에는 중등도의 염증세포 침윤을 볼 수 있는(Fig. 2A, 2B) 반면, 이종골군에서는 가장 심한 염증세포침윤을 관찰할 수 있었는데 이식골 주위에 출혈과 많은 염증세포 침윤을 동반하고 있었다(Fig. 2C).
대조군인 자가골과 백서의 동종골 이식군의 4주에서 두 군 모두 증가된 조골세포 활성도와 숙주골주위로 신생골이 활발히 형성되는 모습이 관찰되었다(Fig. 4A, 4B).
본 실험에서도 단순히 탈회 및 동결건조를 시킨 이종골의 이식군에서는 이식 초기부터 심한 염증반응 및 일부에서는 이식재료가 이동하는 양상을 보여주어 항원성이 아직도 유지되고 있으며 이식재료의 고정도 용의치 않음을 알 수 있었다. 이러한 염증반응은 약 4주까지도 계속되었고 염증반응이 가라앉은 6주에서야 골형성 능력이 나타남을 발견할 수 있었다.
본 연구에서는 실험실상 골 형성 능력이 있다고 보고된37) 히알루론산을 생체내 이종골에 투여시 이종골만을 이식한 군에서 4주까지 계속 남아있던 염증반응이 2주에서부터 약해지면서 빨리 감소하며 4주부터 조골세포의 활성도가 조금씩 나타나는 양상을 발견할 수 있었다. 따라서 히알루론산의 처리가 항원성이 높은 이종골의 초기 염증반응을 빨리 감소시키며 조골세포를 활성화 시키는데 영향을 미친다고 생각된다.
이종골 이식군에서는 조골세포 활성도, 신생골 형성, 성숙된 골로의 대치 등이 6주와 큰 변화가 없었으며 히알루론산을 처리한 이종골군에서는 6주보다는 증가된 중등도의 조골세포 활성도 양상을 발견하였으나 신생골의 생성 및 골의 성숙은 아직도 미약한 양상을 보여주고 있었다.
히알루론산을 처리한 이종골군에서도 약간의 차이는 있었지만 많은 염증세포침윤을 발견할 수 있었으며 히알루론산 처리유무에 따른 염증세포 침윤, 신생골 형성 차이는 없었다. 파골세포 출현은 실험군과 대조군간의 차이가 없이 미약하였으며 신생골 형성은 전군에서 관찰되지 않았고 모세혈관 형성 또는 충혈은 대조군보다는 이종골군에서 가장 많았는데 히루론산 처리 이종골군에서는 이보다 감소된 중등도로 나타났다(Fig. 2D).
5C). 히알루론산을 처리한 이종골군에서는 4주째 보이던 조골세포 활성도가 증가되고 신생골의 생성 및 골의 성숙은 미약하게 관찰되었다(Fig. 5D).
3C). 히알루론산을 처리한 이종골군은 이종골만 이식한 군보다는 적은 경도의 염증세포 침윤와 약한 모세혈관 형성을 관찰할 수 있었으나 조골세포활성, 신생골 형성은 없었고 파골세포에 의한 골흡수는 이종골이식 실험군 모두에서 히알루론산 처리유무에 관계없이 모두 발견할 수 있었다(Fig. 3D).
후속연구
또한 다른 실험등에서도 이종골의 이식시 골 생성 등이 늦거나 미약한 경우가 많았고 12주 이상 장기적으로 관찰한 경우가 많아, 조골세포 활성도가 4주에서 처음 나타나고 8주에서 증가된 점들을 고려해볼 때 12주이상의 장기적인 관찰에서는 보다 활발한 조골세포의 활성 및 신생골의 생성등이 관찰될 수 있을 것으로 사료된다. 따라서 앞으로 히알루론산의 골에 미치는 영향에 대한 임상적 응용과 투여 방법, 농도별 안정성 여부등에 관한 더욱 장기적이고, 체계적인 연구가 필요할 것으로 생각된다.
히알루론산 처리 이종골 이식군이 단순 이종골 이식군보다 빠른 시기인 4주부터 조골세포의 활성도가 보인다고 하지만 다른 동종골 등에서의 히알루론산이나 다른 성장인자의 처리시 보다는 상당히 늦게 활성도를 보이는 것으로 사료된다. 또한 골의 성숙되는 양상이나 신생골의 생성은 미약하거나 거의 약하게 나타나는 양상을 볼 때, 히알루론산이 이종골에서 골을 유도시키는지에 대한 보다 보완된 연구가 필요하다고 사료된다.
이상과 같이 백서의 골결손부에 이식된 이종골에 히알루론산을 처리한 경우는 이종골에서 발생된 염증이 보다 빨리 감소하며 조골 세포의 활성도 보다 조기에 발견되었으나 골의 성숙되는 양상이나 신생골의 생성은 미약하게 나타나 이에 대한 계속적인 연구가 필요할 것으로 사료된다.
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