[논문]간세포이식을 통한 간질환 극복과 유전자 치료의 가능성

최병호

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공여간의 부족을 해결하고 인공 장기의 기술적 한계를 극복하기 위하여 이종 장기 이식이 활발히 연구되고 있다. 이종 간이식 또는 간세포이식이 성공한다면 공여간 부족 현상은 사라질 것이다. 비비원숭이(Baboon)는 인간장기에 비교적 일치하지만 공급에 한계가 있을 것이며 체세포 복제를 통한 공급확대도 상용화되기까지에는 윤리적 문제 등으로 많은 장벽이 있을 것으로 생각한다.

제안 방법

유전자 강화요법은 정상 유전자가 없거나 기능을할 수 없는 질환에서 정상유전자를 주입하는 것이다. 가족성 고콜레스테롤혈증은 LDL 수용체 유전자의 결함으로 LDL cholesterol이 증가하게 되는데 5명의 환자에게서 부분 간절제술 후 간세포를 분리 배양하여 정상 LDL 수용체 유전자를 encoding한 재조합 retrovirus로 형질도입한 후 간세포이식을 실시하였다. 이들 중 3명에서 큰 부작용 없이 LDL cholesterol이 감소됨이 관찰되었다¹⁵⁾.
불멸화 유전자 부분 양쪽에 LoxP site를 붙여 간세포에 형질도입(tranduction)하여 불멸화 간세포주를 획득하게 되었는데 이 세포주에 Cre recombinase를 발현하는 adenovirus로 전달감염 시키면 불멸화 유전자 양쪽 LoxP site를 정확히 잘라서 불멸화 유전자 부분을 없애 버리고 원래의 간세포로 만들 수 있다. 또한 자살 유전자인 herpes simplex virus thymidine kinase (HSV-tk)를 붙여서 향후 유사시 ganciclovir로 간세포를 제거할 수 있도록 이중 안전 장치를 마련하였다(Fig. 1). 가역적 불멸화 인간 간세포(reversibly immortalized human hepatocyte)가 Cre/Lox gene 위치 특이성 유전자재조합을 이용하여 개발되었으며 이를 이용한 연구에서 90% 간절제를 시행한 쥐에 이식한 결과 기능적으로 안정적이었고 쥐의 급성 간부전을 예방할 수 있었고 장기 생존시킬 수 있었다^{2, 3)}.

대상 데이터

분리된 간세포는 시간 의존성 생존율을 보이므로 계대 배양을 하던지 항상 사용할 수 있도록 동결보존을 하여야 한다. 많은 임상 연구에서 수개월 이상 액체 질소통에 동결보존 되었던 간세포를 녹여서 사용하였다. 신선하게 분리된 동종(allogenic) 간세포이식의 한계는 환자에게 이식이 필요한 시간에 적절한 공여간을 구하기 어렵다는 것이다.

이론/모형

Collagenase 관류(perfusion)법을 이용하여 간세포를 분리한다. 분리된 간세포는 시간 의존성 생존율을 보이므로 계대 배양을 하던지 항상 사용할 수 있도록 동결보존을 하여야 한다.

성능/효과

1). 가역적 불멸화 인간 간세포(reversibly immortalized human hepatocyte)가 Cre/Lox gene 위치 특이성 유전자재조합을 이용하여 개발되었으며 이를 이용한 연구에서 90% 간절제를 시행한 쥐에 이식한 결과 기능적으로 안정적이었고 쥐의 급성 간부전을 예방할 수 있었고 장기 생존시킬 수 있었다^{2, 3)}. 가역적 불멸화 쥐 간세포를 이용하여 간경변 쥐모델에서 간성뇌증을 예방한 후 ganciclovir를 투여하여 HSV-tk를 발현하는 간세포를 없애면 간성뇌증의 예방 효과도 없어짐이 증명되었다⁴⁾.
장기적 효과에 대한 문제가 있었으며 자가 간세포의 이용이 한정되어 있는 점이 문제이다. 간세포이식 후에 시행한 간조직검사에서 LDL 수용체 양성 세포가 거의 보이지 않아서 이 연구는 생체 외 유전자치료의 가능성도 열어주었지만 장기적 효과가 없음을 보여주었다.

후속연구

간 stem cell은 분화된 간세포보다 생존율이나 분화조절에서 유리하다. 심한 간손상 후의 간 재생에 간모세포가 관여하게 되면 여러 종류의 간세포 재생에 더욱 효과적일 수 있을 것이며 유전자 치료를 위한 조작에도 분화된 세포보다 쉽게 형질도입을 시킬 수 있을 것이다. 환자의 혈액에서 수확할 수 있으므로 면역억제제가 필요가 없다는 장점도 있다.
또 이식된 간세포가 거부반응에 의해 소멸되더라도 기존 간조직과 간기능에 영향을 주지 않는다. 유전자치료학의 발전, 간세포 배양, 동결보존법, 이식 간세포에 의한 재증식 등의 발전, 새로운 간세포주와 다양한 동물모델의 개발에 힘입어 간세포이식을 통한 인류 간질환의 극복과 간세포를 이용한 유전자치료가 머지 않은 미래에 성공적일 수 있을 것으로 기대한다.
간세포이식을 이용한 유전자치료는 유전 질환의 치료에 효과적으로 적용될 가능성이 높다. 이식된 간세포로 간 재증식이 계속 일어난다면 치료용 유전자가 환자에게 지속적으로 전달되어 치료 효과를 보이겠지만 현재로서는 한계가 있다. 비록 이식된 간세포가 숙주의 간에서 engraft가 잘 이루어지고 오랫동안 기능을 한다 하더라도 숙주 전체 간의 총량에 비해서는 매우 적은 양이므로 질환을 교정하기에는 부족할 것이다.
인간 간세포를 면역내성 동물이나 면역결핍 동물에 이식하게 되면 동물의 간을 인간화할 수 있고 chimeric mouse model을 이용하면 침팬지나 wood chuck을 이용하지 않고도 B형, C형 간염바이러스의 감염과 증식을 연구할 수 있는 인간 특이성 감염의 동물 모델을 만들어 만성 간염에 대한 인간 간세포 특이 기능 관련 연구를 시도할 수 있을 것이다^{8, 10)}.

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