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문제 정의
- 29)그러나 케 토코나졸과 파크리탁셀의 병용경구투여시 약물동태 파라미 터 및 생체이용효율에 미치는 연구는 거의 없다. 그러므로 저자는 케토코나졸이 파크리탁셀의 약물동태 파라미터와 생 체이용율에 영향을 미칠 것으로 사료되어, 흰쥐에서 케토코 나졸 전처리군 및 케토코나졸과 파크리탁셀 병용 투여군 또한 파크리탁셀 정맥투여군에서 파크리탁셀의 약물동태 파라 미터와 생체이용율에 미치는 영향을 연구 검토하고자 하였다.
제안 방법
- 에텔로 마취한 후 고정대에 고정시키고 25% 우레탄 4m//kg을 피하주사하여 마취를 지속하였다. 대조군에게 파크리탁셀 40mg/kg을 경구투여하고, 병용투여군에게 파크리탁셀 40mg/kg과 케토코나졸 20mg/kg를 경구투여하였으며 전처리군에서는 먼저 3일 동안 케토코나졸 20 mg/kg을 하루에 2번 경구투여한 후 파크리탁셀과 병용투여 하였다. 정맥투여는 대퇴정맥에 폴리에칠렌 관을 통해서 1.
- 일정한 조건하에서 사육한 체중 300 g 전후의 Sprague- Dawley계 웅성 쥐(일출과학, 한국)를 물과 사료를 자유로이 공급하였다. 에텔로 마취한 후 고정대에 고정시키고 25% 우레탄 4m//kg을 피하주사하여 마취를 지속하였다. 대조군에게 파크리탁셀 40mg/kg을 경구투여하고, 병용투여군에게 파크리탁셀 40mg/kg과 케토코나졸 20mg/kg를 경구투여하였으며 전처리군에서는 먼저 3일 동안 케토코나졸 20 mg/kg을 하루에 2번 경구투여한 후 파크리탁셀과 병용투여 하였다.
- 대조군에게 파크리탁셀 40mg/kg을 경구투여하고, 병용투여군에게 파크리탁셀 40mg/kg과 케토코나졸 20mg/kg를 경구투여하였으며 전처리군에서는 먼저 3일 동안 케토코나졸 20 mg/kg을 하루에 2번 경구투여한 후 파크리탁셀과 병용투여 하였다. 정맥투여는 대퇴정맥에 폴리에칠렌 관을 통해서 1.5mg/kg을 투여하였다. 쥐 대퇴동맥에서 폴리에칠렌 관을 십입한 후 0시간에서 24시간까지 혈액을 채취하였으며 혈액응고를 방지하기 위해 관내에 헤파린(75U/IM)을 주입하였다.
- 파크리탁셀 40mg/kg에 tween 80을 혼합하여 유제로 조제하였으며, 파크리탁셀 40mg/kg에 케토코나졸 20mg/kg을 각각 혼합하여 유제로 경구 투여하였다. 정맥투여는 주사제(한국 BMS제약, 한국) 1.5 mg/kg을 생리식염수 0.3 ml 희석하여 대퇴정맥에 30초 동안에 투여하였다. 혈액은 투여 후 0, 0.
- 파크리탁셀(40mg/kg)을 케토코나졸(20mg/kg)과 병용경구 투여한 흰쥐와 전처리(20mg/kg, 3일)한 쥐에서 파크리탁셀의 혈장농도를 2-콤파트멘트 모델을 적용하여 분석한 약물동 태학 병용투여군은 Table I과 같았다. 정맥투여와 경구투여하여 약물동태 파라미터와 생체이용률을 비교하였다.
- 5mg/kg을 투여하였다. 쥐 대퇴동맥에서 폴리에칠렌 관을 십입한 후 0시간에서 24시간까지 혈액을 채취하였으며 혈액응고를 방지하기 위해 관내에 헤파린(75U/IM)을 주입하였다. 그리고 채취한 혈액량 만큼의 생리식염수를 보충해 주었다.
- 파크리탁셀 40mg/kg에 tween 80을 혼합하여 유제로 조제하였으며, 파크리탁셀 40mg/kg에 케토코나졸 20mg/kg을 각각 혼합하여 유제로 경구 투여하였다. 정맥투여는 주사제(한국 BMS제약, 한국) 1.
- 파크리탁셀(40mg/kg)을 케토코나졸(20mg/kg)과 병용경구 투여한 흰쥐와 전처리(20mg/kg, 3일)한 쥐에서 파크리탁셀의 혈장농도를 2-콤파트멘트 모델을 적용하여 분석한 약물동 태학 병용투여군은 Table I과 같았다. 정맥투여와 경구투여하여 약물동태 파라미터와 생체이용률을 비교하였다.
- 파크리탁셀의 경구투여시 생체이용률을 증가시키기 위해서, 케토코나졸과 파크리탁셀의 병용 경구투여를 흰쥐에서 시도하였다. 케토코나졸이 파그리탁셀의 생체이용효률과 약물동태 파라미터에 미치는 결과는 다음과 같다.
- 파크리탁셀의 약물동태학 파라미터는 2-콤파트멘트 모델을 적용하였으며, 분석은 MULTI 프로그램32)을 이용한 simplex methods. 필터링하여 AIC(Akaike's information criterion)값 이 낮을 때의 파라미터값을 출력하였다. 파크리탁셀의 약물동 태학 파라미터를 다음 식으로 구하였다.
- 혈장중 파크리탁셀 농도는 CataUn 등과 Mase 둥30,31)의 방법을 수정하여 측정하였다. 혈장 0.
- 혈중 검량곡선은 파크리탁셀 0.025, 0.05, 0.1, 0.25, 0.5, l|ig/ml 해당량을 쥐에서 채취한 혈장 0.25 ml에 넣은 후 내부표준물질(butylparaben) 2㎍/㎖을 100㎕를 가한 후 vortex로 1 min간 혼합한 후 위의 정량방법과 동일한 방법으로 정량하였다. 이렇게 작성한 검량곡선은 혈장에서 y= 100x-0.
대상 데이터
- 기기로는 Waters사의 HPLC 1515 series를, centrifugal evaporator는 Rikakikai사(Tokyo, 일본), mechanical stirrer는 Scientific Industries사(Bohemia, N.Y., 미국), centrihige는 Hanil Science Industrial사(Inchun, 한국), microcentrifugefe- National Labnet사(USA), refrigerated Bath Circulator와 rotamix는 SeouLin Biosiences사(Seoul, 한국) 것을 사용하 였다.
- 일정한 조건하에서 사육한 체중 300 g 전후의 Sprague- Dawley계 웅성 쥐(일출과학, 한국)를 물과 사료를 자유로이 공급하였다. 에텔로 마취한 후 고정대에 고정시키고 25% 우레탄 4m//kg을 피하주사하여 마취를 지속하였다.
- HPLC system은 Waters사의 1515 pump와 717 plus auto sampler^- 2487 Dual X absorbance detectoi# 사용하였으며, 파장은 227nm에서 상온에서 분리하였다. 컬럼은 Symmetry® Ci8 (5 gm, 4.6x150 mm)을 사용하였다. 이동상의 조성은 아세톤니트일:메탄올:0.
- 파크리탁셀은 삼양사의 Taxol 주(파크리탁셀)를, 케토코나 졸은 Sigma사(St. Louis, MO, 미국), 생리식염수는 중외제 약사의 것을 사용하였으며, Acetonitrile, Methanol, Ether, tert-butylmethyl ether는 Merck사의 HPLC 등급을, 내부표준 물질로 시-용한 butylparaben(butyparaoxybenzoic acid)은 Sigma AldHch사, Phosphoric acid는 Junshei사 것을 0.22 |im Alter는 Watman사 것을 사용하였다.
데이터처리
- 각 약물동태학적 병용투여군의 유의성 검정은 Student's t- test< 적용하여 대조군과 비교해 p<0.05 또는 p<0.01 일 때 유의성 있는 차이가 있는 것으로 처리하였다.
이론/모형
- AUC* trapezoidal rule을 적용하였으며, Cmax와 Tmax는 혈장농도 실측값으로부터 산출하였다. 나머지 파라미터 MUUI 프로그램으로부터 구하였다.
- 693/β식에 의해서, 생체이용률은 AB(%)=AUC oral/AUC ivxiv Dose/oral Dose X100 식으로부터 산출하였다. 경구투여 대조군에 대한 병용투여군 AUC백분률은 AR(%)=AUC combine/AUC oralxlOO 식으로부터 산출하였다.
- 파크리탁셀의 약물동태학 파라미터는 2-콤파트멘트 모델을 적용하였으며, 분석은 MULTI 프로그램32)을 이용한 simplex methods. 필터링하여 AIC(Akaike's information criterion)값 이 낮을 때의 파라미터값을 출력하였다.
성능/효과
- 1. 파그리탁셀 혈장농도는 케토코나졸을 병용 경구투여한 쥐에서는 8시간에서 24시간까지 전처리한군에서는 4시간에서 24시간까지 대조군에 비해 유의성(p<0.05) 있게 증가되 었다.
- P-gp는 정상적인 secretory endothelium 에 존재하며 담낭내막, 신장 세뇨관, 장관강막, 태반, 고환 등 혈관내 분비성 세포에 널리 분포되어 있다.2)이 단백질 은 악성종양의 세포막에도 존재하며 efflux pump로 작용하 여 많은 화학치료약물 (chemotherapeutic agents)의 세포내에 유입과 소장내 투과를 억제한다. 즉 독소루비신, 빈크리스 틴, 빈브리스틴, 파크리탁셀, 콜치신, 익티노마이신, 미토마 이신 등의 약물이 있다.
- 2. 케토코나졸을 병용 경구투여한 쥐에서 최고혈장농도 도달시간(Tmax)은 대조군에 비해 병용투여군에서 단축은 되었으나 유의성은 없었고 전처리군에서 유의성(p<0.05) 있게 단축되었다.
- 즉 독소루비신, 빈크리스 틴, 빈브리스틴, 파크리탁셀, 콜치신, 익티노마이신, 미토마 이신 등의 약물이 있다.3)파크리탁셀은 간에서 cytochrome P450에 의해서 주로 phase 1인 monooxygenase 효소에 의 해서 대사되어 대사체로는 6a-3-p-dihydroxypaclitaxel, 3-p- hydroxypaclitaxel, 6a-hydroxypaclitaxel 등의 대사체가 생성되며, 그 중 주요 대사체는 6a-hydroxypaclitaxel이다.4-7)
- 3. 케토코나졸을 병용 경구투여한 쥐에서 대조군에 비해 혈장농도 곡선하면적 (AUC)은 유의성(병용군 p<0.05, 전처리군 p<0.01) 있게 증가되었다.
- 4. 케토코나졸을 병용 경구투여한 쥐에서 대조군에 비해 최고혈중농도(Cg)는 대조군에 비해 병용투여군에서 증가는 있었으나 유의성은 없었고 전처리군에서 유의성(p<0.05) 있게 증가되었다.
- 5. 케토코나졸을 병용 경구투여한 쥐에서 대조군에 비해 소실상의 반감기 (#)는 대조군에 비해 병용투여군에서 증가는 있었으나 유의성은 없었고 전처리군에서 유의성(p<0.05) 있게 증가되었다.
- 6. 케토코나졸 병용 경구투여한 쥐에서 대조군에 비해 생체이용률은 유의성(병용군 p<0.05, 전처리군 p<0.01) 있게 증가되었다.
- 01) 있게 증가 되었다. 경구투여시 대조군의 파크리탁셀 AUS] 대한 케토 코나졸 병용군 및 케토코나졸 전처리군의 파크리탁셀 AUC 에 대한 백분율(AR)은 168% 및 202%로 각각 증가되었다.
- 대조군에 비해 케토코나졸을 병용투여한 쥐에서 혈장농도 증가, 혈장농도 곡선하면적 증가, 최고혈장농도 증가, 최 고혈장농도 도달시간 단축 등이 나타났다. 이런 결과는 Wang 등⑶의 보고와 일치하였다.
- 05) 있게 증가되었다. 최고 혈장농도 도달시간(Tmax)은 대조군에서 2.0±0.6hr, 케토코나졸은 병용 투여한 쥐에서 1.3±0.4 m(병용군), 1.2±0.4 hr(전처리군)으로 병용군에서는 증가하였으나 유의성은 없었으며 전처리군에서는 유의성(p<0.05) 있게 증가되었다. 소실상의 반감기 (#)는 대조군 9.
- 95 成으로 병용군에서는 증가하였으나 유의성은 없었다. 최고혈장농도(Gnax)는 대조군에서 112±29 ng/ml, 케토코나졸을 병용 경구투여한 쥐에서 161±42ng/ml, 전처리군에서 191±50ng/mg으로 병용군에서는 증가하였으나 유의성은 없었으며 전처리군에서는 유의성(p<0.05) 있게 증가되었다. 최고 혈장농도 도달시간(Tmax)은 대조군에서 2.
- 파크리탁셀의 약물동태 파라미터 및 생체이용률은 케토코나졸 병용투여군 보다 전처리군에서 더 영향을 받았다.
- 05) 있게 연장되었다. 파크리탁셀의 절대적 생체이용율(AB)은 대조군 2.41 ±0.62%에 비해 케토코나졸을 병용투여한 쥐에서 4.04±1.11%, 전처리군에서 4.88±1.29% 으로 유의성(coadmbi. p<0.05, pretreat. p<0.01) 있게 증가 되었다. 경구투여시 대조군의 파크리탁셀 AUS] 대한 케토 코나졸 병용군 및 케토코나졸 전처리군의 파크리탁셀 AUC 에 대한 백분율(AR)은 168% 및 202%로 각각 증가되었다.
- 흰쥐에서 파크리탁셀을 단독 경구투여와 케토코나졸과 병용 경구투여한 후 얻은 평균혈장 농도는 Figure 1과 같으며, 각각 약물동태학 파라미터는 Table Ⅰ과 같았다. 혈장농도 추이는 2-exponential decay를 나타내고 있으며 대조군에 비해서 케토코나졸과 병용투여시 12시간에서 24시간까지 파크리탁셀의 혈장농도는 유의성(p<0.05) 있게 증가하였으며, 케토코나졸을 3일간 전처리투여 후 병용투여군에서 4시간에서 24시간까지 파크리탁셀의 혈장농도는 유의성(p<0.05) 있게 증가하였다. 병용투여군에서 보다 케토코나졸을 3일간 전처 리투여군에서 파크리탁셀의 혈장농도는 더 증가하였다.
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