The vasorelaxant effect of serotonin reuptake inhibitor fluoxetine was investigated in rat isolated thoracic aorta. Fluoxetine induced a concentration-dependent relaxation in aorta precontracted with phenylephrine (PE) and KCl. These relaxations were suppressed by removal of the endothelium (-E) or ...
The vasorelaxant effect of serotonin reuptake inhibitor fluoxetine was investigated in rat isolated thoracic aorta. Fluoxetine induced a concentration-dependent relaxation in aorta precontracted with phenylephrine (PE) and KCl. These relaxations were suppressed by removal of the endothelium (-E) or pretreatment of nitric oxide synthase inhibitors, N(G)-nitro-L-arginine (L-NNA) and N(omega)-nitro-Larginine methyl ester (L-NAME), guanylate cyclase inhibitors, methylene blue (MB) and 1H-[1,2,4]oxadiazolo [4,3-a]quinoxalin-1-one (ODQ), and $Ca^{2+}$ channel blockers, nifedipine and verapamil, in PE-precontracted +E rings. However, fluoxetine-induced relaxations were not suppressed by pretreatment of $K^{+}$ channel blockers, tetrabutylammonium and glibenclamide, in PE-precontracted endothelium intact (+E) rings. The fluoxetine-induced relaxations were not suppressed by removal of the endothelium or pretreatment of LNNA and MB in KCl-precontracted +E rings. Also, fluoxetine inhibited PE-induced sustained contraction in +E rings. These inhibitory effects of fluoxetine on contractions could be reversed by removal of the endothelium or pretreatment of L-NNA, L-NAME, MB, ODQ, nifedipine and verapamil, but not by pretreatment of etrabutylammonium and glibenclamide. These findings suggest that the vasorelaxant effect of fluoxetine is modulated by intracellular $Ca^{2+}$ with an involvement of endothelial NO-cGMP pathway and also may be related to the inhibition of $Ca^{2+}$ entry through voltage-gated channel.
The vasorelaxant effect of serotonin reuptake inhibitor fluoxetine was investigated in rat isolated thoracic aorta. Fluoxetine induced a concentration-dependent relaxation in aorta precontracted with phenylephrine (PE) and KCl. These relaxations were suppressed by removal of the endothelium (-E) or pretreatment of nitric oxide synthase inhibitors, N(G)-nitro-L-arginine (L-NNA) and N(omega)-nitro-Larginine methyl ester (L-NAME), guanylate cyclase inhibitors, methylene blue (MB) and 1H-[1,2,4]oxadiazolo [4,3-a]quinoxalin-1-one (ODQ), and $Ca^{2+}$ channel blockers, nifedipine and verapamil, in PE-precontracted +E rings. However, fluoxetine-induced relaxations were not suppressed by pretreatment of $K^{+}$ channel blockers, tetrabutylammonium and glibenclamide, in PE-precontracted endothelium intact (+E) rings. The fluoxetine-induced relaxations were not suppressed by removal of the endothelium or pretreatment of LNNA and MB in KCl-precontracted +E rings. Also, fluoxetine inhibited PE-induced sustained contraction in +E rings. These inhibitory effects of fluoxetine on contractions could be reversed by removal of the endothelium or pretreatment of L-NNA, L-NAME, MB, ODQ, nifedipine and verapamil, but not by pretreatment of etrabutylammonium and glibenclamide. These findings suggest that the vasorelaxant effect of fluoxetine is modulated by intracellular $Ca^{2+}$ with an involvement of endothelial NO-cGMP pathway and also may be related to the inhibition of $Ca^{2+}$ entry through voltage-gated channel.
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문제 정의
따라서 본 연구에서는 흰쥐 대동맥에서 fluoxetine의 혈관 이완 효과가 혈관 내피 유래 NO (nitric oxide)-cGMP 계 및 Ca2+과의 관련성을 밝히고자 하였다.
즉, 이러한 결과에 의하면 fluoxetine 은 PE 에 의한 혈관 수축을 억제할 수 있음을 의미한다. 따라서 상기의 이완 실험결과를 확인하기 위하여 fluoxetine의 PE에 의한 혈관 수축 억제 효과에 대한 억제제들의 영향을 관찰하였다. 내피가 존재하는 혈관에서 수축력이 안정된 후 PE의 최고 수축력을 2~3회 측정하였다(control, 100%).
[3]. 본 연구에서는 먼저 fluoxetine의 혈관 이완에 cGMP 활성에 의한 PKG 활성으로 인한 Ca2+ 통로 차단과 직접적인 Ca2+ 통로 차단과의 관계를 규명하고자 하였다.
다른 종류의 3환계 항우울제인 protriptyline과 amitriptyline] 대한 연구에서도 혈관 이완이 혈관 내피 세포에 비의존적으로 일어나며 [9, 34], NOS 억제제인 L-NAME는 항우울제에 의한 혈관 이완에 영향을 미치지 않는다는 연구보고 [34]에 불과하다. 이 연구에서 fluoxetine] 혈관 이완 효과 및 수축 억제 효과가 1차적으로 혈관 내피 세포와 관련이 있는지를 밝히기 위하여 내피 제거 및 NOS 억제제 존재하에서 실험하였다. Fluoxetinee PE 수축 혈관을 농도 의존적으로 이완시켰으며 이완 효과가 혈관내피 제거는 물론 NOS 억제제인 L-NNA 및 L-NAME 의 전처치에 의하여 억제되었다.
가설 설정
Endothelium was denuded by adding saponin (SP) to the perfusing medium. C: The data summary shows fluoxetine’s concentration-dependent relaxation in +E and -E aortic ring. Each point represents means±SE expressed as percentage (%) of PE-induced maximum contraction.
제안 방법
이와 같이 영양액이 관류되는 tissue chamber 내에서 saponin에 의한 내피 제거는 동일 조직에서 내피 유무에 따른 병행 실험에 유용하였다. Fluoxetine의 PE의 혈관 수축 억제 효과는 PE를 2~3회 처치하여 일정한 정도의 수축값을 얻은 후 단일 농도의 fluoxetindr 일정 시간 동안 전처리 한 후 다시 PE의 수축 값을 얻어 그 억제 정도를 백분율(%)로 환산하였다. 그 후 동일 조직에서 혈관 내피를 제거하거나 여러 억제제들을 일정 시간 동안 전처치 한 후 다시 fluoxetine 에 의한 PE 수축 억제 정도를 얻어 fluoxetine에 의한 수축력 억제 효과에 대한 혈관 내피 및 여러 억제제들의 효과를 관찰하였다.
Phenylephrine(PE 투여하여 수축력이 일정해지면 농도 별 fluoxetine의 이완 효과를 관찰하고 동일 조직에서 혈관 내피를 제거하거나 여러 억제제들을 일정 시간 동안 전처치 한 후 다시 fluoxetine의 이완 효과를 관찰하여 비교하였다. 내피 존재 유무에 따른 실험은 내피가 존재한 상태에서 이완 효과를 관찰한 후 정지 장력이 유지 된 상태에서 saponin(0.
Fluoxetine의 PE의 혈관 수축 억제 효과는 PE를 2~3회 처치하여 일정한 정도의 수축값을 얻은 후 단일 농도의 fluoxetindr 일정 시간 동안 전처리 한 후 다시 PE의 수축 값을 얻어 그 억제 정도를 백분율(%)로 환산하였다. 그 후 동일 조직에서 혈관 내피를 제거하거나 여러 억제제들을 일정 시간 동안 전처치 한 후 다시 fluoxetine 에 의한 PE 수축 억제 정도를 얻어 fluoxetine에 의한 수축력 억제 효과에 대한 혈관 내피 및 여러 억제제들의 효과를 관찰하였다.
내피가 존재하는 혈관에서 수축력이 안정된 후 PE의 최고 수축력을 2~3회 측정하였다(control, 100%). 그리고 PE를 제거하고 약 20 분간 혈관을 안정시킨 후 적정농도의 fluoxetine 30분간 투여한 후 다시 동일 농도 pe의 최고 수축력을 측정하여 fluoxetine이 존재하지 않은 상태에서의 수축력 (100%)에 대한 수축력을 표시하였다. Fluoxetine 역시 농도 의존적으로 PE에 의한 혈관 수축을 억제하였다(자료 미제시).
3 mg/mL)을 영양액에 녹여 12~15분간 관류시켜 내피를 제거하고 다시 fluoxetine의 이 완 효과를 관찰하였다. 내 피 존재 유무는 0.5 μM의 acetylcholine 투여하여 그 이완 여부로 내피 제거 상태를 확인하였다. 이와 같이 영양액이 관류되는 tissue chamber 내에서 saponin에 의한 내피 제거는 동일 조직에서 내피 유무에 따른 병행 실험에 유용하였다.
비교하였다. 내피 존재 유무에 따른 실험은 내피가 존재한 상태에서 이완 효과를 관찰한 후 정지 장력이 유지 된 상태에서 saponin(0.3 mg/mL)을 영양액에 녹여 12~15분간 관류시켜 내피를 제거하고 다시 fluoxetine의 이 완 효과를 관찰하였다. 내 피 존재 유무는 0.
내피가 존재하는 혈관에서 농도 별 fluoxetine의 이완 효과를 관찰한 후 NOS 억제제인 100 mL-NAME 또는 10 IM L-NNA, 그리고 GC 억제제인 20 M MB 또는 10 |M ODQ을 포함하는 영양액을 각각 50~60분 동안 관류시켰다. 다음 PH 수축시킨 후 상기와 같은 농도 별 fluoxetine을 투여한 결과 각각의 NOS 및 GC 억제제에 의하여 fluoxetin여의 혈관 이완 효과가 유의성 있게 억제되었다(Fig.
따라서 상기의 이완 실험결과를 확인하기 위하여 fluoxetine의 PE에 의한 혈관 수축 억제 효과에 대한 억제제들의 영향을 관찰하였다. 내피가 존재하는 혈관에서 수축력이 안정된 후 PE의 최고 수축력을 2~3회 측정하였다(control, 100%). 그리고 PE를 제거하고 약 20 분간 혈관을 안정시킨 후 적정농도의 fluoxetine 30분간 투여한 후 다시 동일 농도 pe의 최고 수축력을 측정하여 fluoxetine이 존재하지 않은 상태에서의 수축력 (100%)에 대한 수축력을 표시하였다.
내피가 존재하는 혈관을 pR로 수축시킨 다음 농도별 fluoxetine의 이완 효과를 관찰한 후 전압 의존성 Ca2+ 통로 억제제인 0.5 |M nifedipine 또는 5 |M verapamil, 그리고 K+ 통로 차단제 인 1mM TBA 또는 100 |Mglibenclamide 포함하는 영양액을 각각 전처치하였다. 그리고 PE로 수축시킨 후 상기와 같은 농도 별 fluoxetine 을 투여한 결과, Ca2+ 통로 억제제들에 의하여 fluoxetine 의 혈관 이완 효과가 유의성 있게 억제되었으나 (Fig.
상기에서와 유사하게 내피가 존재하는 혈관을 40 mMKCl로 수축시킨 후 1, 2, 4, 6, 8 및 10 ml fluoxetine을 투여한 결과 농도 의존적으로 혈관을 이완시켰고, 동일조직에 saponin을 처리하여 혈관 내피를 제거하거나 10 |1M L-NNA 또는 20 μM MB 를 40~50 동안 관류시켰다. 그리고 KCl로 수축시킨 후 상기와 같은 농도 별 fluoxetin 투여한 결과, 내피제거 및 각각의 억제제에 의하여 fluoxetine] 혈관 이완 효과가 억제되지 않았다 (Fig.
수컷 흰쥐 (Sprague-Dawley, 250~300g 치사시켜 방 혈 시킨 후 흉대동맥을 적출하여 30oC의 산소포화 영양액 (133.0mM NaCl, 5.0mMKCl, 2.5 mM CaCl2, 1.2 mM MgSO4, 1.0mM KH2PO4, 11.0mM glucose 및 12.0 mM NaHCO3 과 95%,95% CO2, pH 7.3~7.4로 혈액을 제거한 다음 실체 현미경하에서 흉대동맥 주위의 지방 및 결합 조직편 등을 제거하고 약 2~3 mm의 길이로 절단하였다. 절단된 한 개의 혈관 고리를 상기 영양액이 관류(4±0.
Fluoxetine 역시 농도 의존적으로 PE에 의한 혈관 수축을 억제하였다(자료 미제시). 이후 실험은 단일 농도(10 |1M)의 fluoxetine에 의한 수축력 억제에 대한 각종 약물의 효과를 관찰하였다. PE에 의한 수축력이 fluoxetine 전처리에 의하여 44.
흰쥐 흉대동맥에서 선택적 serotonin 재흡수 억제제인 fluoxetine의 이완 효과를 실험하였다. Fluoxetinee PE 또는 고농도 KCl에 의한 수축 혈관에서 농도 의존적으로 이완을 일으켰다.
데이터처리
(Indiana, USA부터 기증 받아 사용하였다. 실험성적은 mean±SE로 나타내었고, 각 실험 결과의 유의성은 Student's /-test에 의해 검정하였다.
성능/효과
내피가 존재하는 KCl 수축 혈관에서도 fluoxetine의 농도 의존적 혈관 이완 효과가 혈관 내피 제거와 L-NNA 및 MB 전처치에 의하여 억제되지 않았다. Fluoxetin 내피가 존재하는 혈관에서 PE에 의한 혈관 수축 반응을 억제하였으며, 이 억제 효과가 내피 제거, L-NNA, L-NAME, MB, ODQ, nifedipine 및 verapamil 전처치에 의하여 회복되었다. 그러나 이 수축억제 효과가 TBA 와 glibenclamide 전처치에 의해서는 회복되지 않았다.
이 연구에서 fluoxetine] 혈관 이완 효과 및 수축 억제 효과가 1차적으로 혈관 내피 세포와 관련이 있는지를 밝히기 위하여 내피 제거 및 NOS 억제제 존재하에서 실험하였다. Fluoxetinee PE 수축 혈관을 농도 의존적으로 이완시켰으며 이완 효과가 혈관내피 제거는 물론 NOS 억제제인 L-NNA 및 L-NAME 의 전처치에 의하여 억제되었다. 역시 PE에 의한 혈관수축 효과가 fluoxetine 전처치에 의하여 억제되었고 이억제 효과가 내피 제거, L-NNA 및 L-NAME 전처치에 의하여 회복되었다.
결론적으로 흰쥐 대동맥에서 fluoxetine의 혈관 이완은 내피 의존성 NO-cGMP계 활성에 의한 전위 의존적인 Ca2+ 통로 억제 또는 직접적인 전위 의존적인 Ca2+ 통로 억제에 의하여 일어날 수 있을 것으로 추측된다.
23%로 억제되었다. 그러나 혈관 내피 제거, NOS 억제제 인 10 |1M L-NNA 과 100 |JiM L-NAME, GC 억제제인 20 |1M MB와 10 |1M ODQ 그리고 Ca2+ 통로억제제인 0.5 |1M nifisdipine과 5 |1M verapamil을 각각 전처리한 혈관의 경우 PE 에 의한 수축력은 fluoxetine 에의하여 각각 유의성 있게 억제되어 fluoxetine에 의한 수축력 억제 효과가 상기 각각의 억제제들에 의하여 유의성 있게 회복되었다. 그러나 fluoxetine에 의한 수축력 억제 효과가 K+ 통로 차단제들에 의해서는 억제되지 않았다 (Fig.
그리고 KCl로 수축시킨 후 상기와 같은 농도 별 fluoxetin 투여한 결과, 내피제거 및 각각의 억제제에 의하여 fluoxetine] 혈관 이완 효과가 억제되지 않았다 (Fig. 4).
5 |M nifedipine 또는 5 |M verapamil, 그리고 K+ 통로 차단제 인 1mM TBA 또는 100 |Mglibenclamide 포함하는 영양액을 각각 전처치하였다. 그리고 PE로 수축시킨 후 상기와 같은 농도 별 fluoxetine 을 투여한 결과, Ca2+ 통로 억제제들에 의하여 fluoxetine 의 혈관 이완 효과가 유의성 있게 억제되었으나 (Fig. 3A) K+ 통로 차단제들에 의해서는 억제되지 않았다(Fig. 3B).
Fluoxetinee PE 또는 고농도 KCl에 의한 수축 혈관에서 농도 의존적으로 이완을 일으켰다. 내피가 존재하는 PE 수축 혈관에서 이와 같은 fluoxetine의 농도 의존적 혈관 이완 효과가 혈관 내피 제거와 NOS 억제제 인 L-NNA와 L-NAME, GC 억제제 인 MB 와 ODQ, Ca2+ 통로 차단제 인 nifedipine 과 verapamil 전처치에 의하여 억제되었다. 그러나 K+ 통로 차단제인 TBA과 glibenclamide 전처치에 의해서는 억제되지 않았다.
내피가 존재하는 혈관을 PR 수축시킨 후 1, 2, 4, 6, 8 및 10 |1M fluoxetin 투여한 결과, 농도 의존적으로 혈관을 이완시켰고, 동일 조직에 saponin을 처리하여 혈관 내피를 제거한 후 혈관을 PE로 수축시키고 상기와 동일 농도의 fluoxetine을 투여한 결과, 농도 의존적으로 혈관을 이완시켰으나 내피 존재 혈관에서보다 유의성 있게 혈관 이완 효과가 억제되었다 (Fig. 1).
관류시켰다. 다음 PH 수축시킨 후 상기와 같은 농도 별 fluoxetine을 투여한 결과 각각의 NOS 및 GC 억제제에 의하여 fluoxetin여의 혈관 이완 효과가 유의성 있게 억제되었다(Fig. 2).
역시 PE에 의한 혈관수축 효과가 fluoxetine 전처치에 의하여 억제되었고 이억제 효과가 내피 제거, L-NNA 및 L-NAME 전처치에 의하여 회복되었다. 또한 GC 억제제인 MB 및 ODQ에 의해서 도 fluoxetine 의 대동맥 이완 효과가 억제되었고 fluoxetine의 혈관 수축 억제 효과도 역시 GC 억제제 전처치에 의하여 회복되었다. 따라서 fluoxetine의 혈관 이완 또는 수축 억제 효과는 혈관 내피 의존성 NO-cGMP 계와 관련될 수 있음을 의미한다.
또한 PE 수축 혈관에서 fluoxetine에 의한 혈관 이완 효과 및 PE 수축에 대한 f* luoxetin 〕억제 효과 역시 전위 의존적인 Ca2+ 통로 억제제인 nifedipine 및 verapamil에 의하여 억제되거나 회복되었다. 이상과 같은 결과에 의하면 fluoxetine의 혈관 이완 효과는 내피 의존성 NO-cGMP계 활성에 의한 전위 의존적인 Ca2+ 통로 억제에 의한 결과로 추측된다.
이와 같은 결과에 의하면 흰쥐 대동맥에서 fluoxetine 의 혈관 이완 효과는 내피 의존성 NO-cGMP 경로와 관련된 세포 내 Ca2+에 의하여 조절될 수 있고, 또한 전위의존적인 Ca2+ 통로 억제와 관련될 수 있다.
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