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문제 정의
- 본 연구는 일배체 형올 이용한 새로운 IDT 통계량올 제안하고자 하였다. 새롭게제안한 방법은, 먼저 Zhao 등 [1 기과 동일한 방법으로 자녀에게 전달되는 일배체형의 전달/비전달에 대한 为X为 분할표를 추정 한 후, 추정 된 분할표의 행 주변합과 이에 대응하는 열 주변합의 차이에 기초한스코어 통계량이다.
- 본 연구는 일배체형올 이 용한 새로운 IDT 통계량올 제안하였으며, 시몰 레이션 올 통해 제 안한 방법 이 단일 유전자좌위를 이용한 TDT 통계량에 비해 검정 력이높옴올 보였다. 앞으로 질병관련 유전자를 탐색하는 유전역학 연구에서 일 배 체형 올 이용하는 방법이 홭성화 될 것으로 기대되며 또한 본 연구에서 제안한 새로운 방법 이 중요하게 사용될 수 있올 것으로 기대된다.
가설 설정
- 따라서 본 연구의 시몰레이션에서는 질병발생과 관련된 대립유전자 d를가지고 있지 않는대상의 질병발생 가능성은 주어진 기저위험(background nsk) 비율에 따라 확률적으로 발생하고, 대립유전자 廿가 있는 대상의 질병발생 가능성은 기저위험에 질병발생 상대위험(relative risk: RR)올 곱한 크기 에 따라 확률적 으로발생하였다. 단, 질병발생에 대한 유전모형 (inheritame of mode)은 대 립 유전자 d에대한 우성모형(dominant model)올 가정하였다. 따라서 RR이 1이면, 조사된 표지유전자는 질병발생과 관련된 참(血e) 유전자좌위와 연쇄되지 않았으며 또한 연관성이없는 것으로 해석할 수 있고, 반면 RR이 1 보다 커지면 연쇄되 어 있거나 연관성 이있는 것으로 해석할 수 있다.
- 한편 환자.대조군올 이용한 연관성 분석은 인구집단의 혼합 또는 층화에 대해 민감하게 작용하므로 이 를 모형 에 포함하기 위해서 본 시몰레이션에서는 연구대상 집단이 2 개의 민족으로 이루어졌다고 가정하였다. 따라서 두 민족의 8가지 일 배 체형의 비율과 질병발생의 기저위험 비율에 따른 서로 다른 6가지 조합에서 연관성 분석과 연쇄분석의 통계적 톡성올 살펴보았다 (Table 1).
제안 방법
- 결합확률。oint probability) 값올 추정하여 이 에 대응하는 가계의 빈도를 추정하고, 또 한 이 추정 값으로부터 모든 가능한 일 배 체형 짝의 전달/비전달에 대한为X为분할표를 구성 하여 주변합(mar힝nal sum)올 이 용한 주변동질성 검정올 위한 방법올 제안하였다. 이 방법 은 분할표가 구성 되 면, 여러 개(>2)의 대립유전자를 갖는 단일 유전자좌위에서의 IDT 통계량 [18]과 동일한방법이다, 그러나 일배체형의 전달/비전 달 분할표에서 각 셀이 서로 독립이 아니기 때문에 Spielman과Ewens [18]처럼 TDT통계량의 점근적인 분포를 이용하여 검정할 수 없고, Zhao 등 [1 기은 확률화 검정(randomisation test)올 적 용하여 경험적 (empincal) 유의 확률올 추정 하는 방법 올 아울러 제안하였다.
- 또한 환자.대조군에 대한 단일 유전자좌위의 유전자형에 기초한 연관성분석과 일배체형에 기초한 연관성분석올 동시에 수행함으로서 연쇄분석과 연관성분석의 검정력올비교하였다.
- 대조군올 이용한 연관성 분석은 인구집단의 혼합 또는 층화에 대해 민감하게 작용하므로 이 를 모형 에 포함하기 위해서 본 시몰레이션에서는 연구대상 집단이 2 개의 민족으로 이루어졌다고 가정하였다. 따라서 두 민족의 8가지 일 배 체형의 비율과 질병발생의 기저위험 비율에 따른 서로 다른 6가지 조합에서 연관성 분석과 연쇄분석의 통계적 톡성올 살펴보았다 (Table 1). 연구대상자의 유전자 자료 발생은 먼저 주어진 모수에 따라 부와 모의 일 배 체형 짝올 각각 독립적으로 발생한다 옴(random mating).
- 본 연구는 일배체형올 이용한 새로운 TDT 통계량올 제안하고, 제안한 새로운방법올 Zhao 둥 [17]의 일배체형올 이용한 IDT 통계량과 시몰레이션올 통하여 그 특성올 비교하였으며, 이 두 방법올 기존의단일 유전자좌위의 TDT 방법과서로 비교하였다. 또한 환자.
- 본 연구의 시몰레이션은 일배체형 블록에 3개의 표지유전자좌위, 그리고 각각의표지유전자좌위에는 2개의 대립 유전자로 구성된 경우로만국한하였다.즉, 3개의 표지유전자좌위의 대립유전자들올 각각 {Mi, mi}, 0奴 形2、}, 아奴 形咨로 정 의 하고, 관측되지 않았지만 질병발생과 관련된 유전자좌위의 대립유전자를 0)*}로 정의하였다.
- 연구대상자의 유전자 자료 발생은 먼저 주어진 모수에 따라 부와 모의 일 배 체형 짝올 각각 독립적으로 발생한다 옴(random mating). 부와 모의 일 배 체형 짝 중 랜덤하게 하나씩올 선택하고 자녀에게 각각 전달하여 자녀의 유전자형올결정하였다. 연구대상자 수는 각 민족에서 200명으로 총 400명으로 하였다.
- 따라서 각 셀의 독립성올 가정한 카이제곱 점근분포를사용할 수가 없다. 이러한 문제점올 해결하기 위하여 Zhao 등 [1 기의 연구와 본 연구에서는 확률화 검정올 시행하여, 귀무가설 하에서의 경험적분포를 추정 하고 주어 진 분할표의 유의 확률올 추정하였다.
- 첫 번째 단계는 부/모/자로 구성된 血 자료에서 일배체형에 기초한 새로운 TDT 통계량올 제안하는 단계이며, 두 번째 단계는 새롭게 제안한 방법과 기존의 방법들올 시몰레이션올 통하여 제 1종의 오류와검정력올 비교하는 단계이다.
- 표지유전자좌위와 질병관련 유전자좌위의 유전적 거리 (genetic distance) 또는 물리적 거리 (physical distance)를 고려하지 않고, 인구집단의 대립유전자 빈도만을 고려하였으며, 시간이 경과함에 따라 동일한 유전자좌위에서 여러 번의 변이가 발생한 모형올 구축하였다. 이러한 시몰레이션 모형은 다 옴과 같은 이유 때문에 고려되었다.
대상 데이터
- 발생한 유전자형 자료를 토대로 환자.대조군 자료에서는 단일유전자에 대한 유전자형에 기초한 카이제곱 검정과 일배체형올 이 용한 LRT(Likelihood Ratio Test)방법 , tno 자료에서는 단일유전자에 대한 IDT 통계량, 일배체형에 기초한Zhao둥 [1 기의 TDT 통계 량과 본 연구에서 제 안한 스코아통계 량올 이 용하여 각각 연관성 분석 과 연쇄분석올 시 행하였다.
- Kangwha Smdy는 1986년 만 6세에 해당하는 초등학생들 올 대상으로 혈압, 신체계측과 혈청 지질 둥에 대해 1997년 17세까지 추적 관찰된 코호트이며, 부모의 혈압 및 이와 관련된 정 보도 아울러 조사되 어 있다. 본 자료 분석에서는 15세부터 17세까지의 코호트 대상 814명 중 혈압이 같은 연령에 비해 90백분위수 이상으로 상대적으로 높았고, 부모의 혈액시료가 같이 보관되 어 있는40 명올 발단자로 하여 부/모자의 tno 자료를 구축하였다. 조사한 유전자는 17q23 에 위치 한 ACE 유전자 내의 4가지 SNP(A-240T5 C-93T5 UD, A2350G)이며, 발단자에서 4가지 部간의 D' 은모두 1.
- 따라서 RR이 1이면, 조사된 표지유전자는 질병발생과 관련된 참(血e) 유전자좌위와 연쇄되지 않았으며 또한 연관성이없는 것으로 해석할 수 있고, 반면 RR이 1 보다 커지면 연쇄되 어 있거나 연관성 이있는 것으로 해석할 수 있다. 시몰레이션에 사용된 RR 의 크기는 1QL2, L6, 2O, 3Q4Q6.0 이었다.
- 부와 모의 일 배 체형 짝 중 랜덤하게 하나씩올 선택하고 자녀에게 각각 전달하여 자녀의 유전자형올결정하였다. 연구대상자 수는 각 민족에서 200명으로 총 400명으로 하였다. 자녀만 올 중심으로 환자.
- 한편 본 연구에서 제안한 스코아 검정과 Zhao 등 [17]의 방법올 이용하여 혈압과 ACE(Angiotension-I Converting Enzyme) 유전자의 관련성올 평가하였으며, Kan绑ha Study [23] 자료를 사용하였다. Kangwha Smdy는 1986년 만 6세에 해당하는 초등학생들 올 대상으로 혈압, 신체계측과 혈청 지질 둥에 대해 1997년 17세까지 추적 관찰된 코호트이며, 부모의 혈압 및 이와 관련된 정 보도 아울러 조사되 어 있다.
데이터처리
- 통계량 P는Zhao둥 [1 기의 통계량과마찬가지 로 분할표의 각 셀들이 서 로 독립이 아니 기 때문에 본 연구에서도 확률화검정올 통하여 제안한 스코아 통계량의경험적 유의확률올 추정하였다. 확률화검정은 자녀에게 전달된 부/모의 일배체형 짝과전달되지 않은 일배체형 짝중동일한 확률로 랜덤하게 하나의 일배체형짝올 추출한 후, 이 를 자녀 에 게 전달함으로서 자녀의 유전자형올 새로 생성하여경험적 유의확률올 추정하는 방법이다.
- 한편 본 연구에서 제 안한 스코아 통계 량 의 검정 력은 Zhao 둥 [1기의 TDT 통계량의 검정력과 비숫하였다. 그러나 Configuratioiil에서 RR이 증가할 때 Zhao 등 [1 기의 통계량의 검정력이 스코아 통계량의 검정 력 보다 약간 높은 경향올 보였다.
이론/모형
- 첫 번째는 일 배 체형의 전달/비전달에 대한为X为분할표를추정하는 방법으로서 본연구에서는 Zhao 둥[17]의 방법과 동일한 방법올 사용하였다. 두 번째는 통계량의 형태와 이론적 근거로서, Zhao 둥 [1 기의 방법은 Spielman과 Ewens [18]의 통계량올 사용하였으나, 본연구에서는 Smart [19]의 통계량 올 사용하였다 위의 두 통계량은 첫 번째 단계에서 구축된 전달/비전달 분할표의 행(row) 주변 합과 대응하는 열(column) 주변합 차이를 이 용하는 측면은 같다. 그러나 전자는주변합 차이의 분산만올 이용하였고, 후자는 주변합 차이의 공분산올 추정하고 이를 통계량에 포함함으로서 더 많은 정보를 홭용하였다.
- 설명할 수 있다. 첫 번째는 일 배 체형의 전달/비전달에 대한为X为분할표를추정하는 방법으로서 본연구에서는 Zhao 둥[17]의 방법과 동일한 방법올 사용하였다. 두 번째는 통계량의 형태와 이론적 근거로서, Zhao 둥 [1 기의 방법은 Spielman과 Ewens [18]의 통계량올 사용하였으나, 본연구에서는 Smart [19]의 통계량 올 사용하였다 위의 두 통계량은 첫 번째 단계에서 구축된 전달/비전달 분할표의 행(row) 주변 합과 대응하는 열(column) 주변합 차이를 이 용하는 측면은 같다.
성능/효과
- A와 T.「DG 일배체형의 빈도가 각각 53.7%와41.3%로서 대부분이 었으며, 모든 부모의 일 배 체형이 자녀에게 전달될 때 재조합이 없었다. 총 1000번의 확률화 검정올 시행한 결과, Zhao 둥의 검정통계량 값은 7.
- 환자•대조군의 LRT통계량은RR이 20 이 상인 경우, Configumtion V보다 Configuration IV에서 환자군의 수가 상대적 으로 많았기 때문에 검정 력이 높았다. 그러나 일배체형에 기초한 TDT 통계량은 RR이커 질수록 Configumtion IV보다 Configuration V에서 검정력이 높았다. 이러한 이유 는 RR이 커질수록 Configuration IV와 Configuration V의 trio 수의 차이는 적어지 나, Configumtion [V에서 동형접 합성 의 일 배체형이 상대적으로 많아지고,동형접합 성의 일배체형올갖는부모의 정보가TDT 통계량올 계산할 때 제외되므로 유효한 trio의 수가 상대적 으로 Configuration V에 서 많아졌기 때문이다.
- 대조군 자료), 단일유전자에 대 한 IDT 통계량, 일배체형에 기초한 Zhao 등 [17]의 TDT 통계량 7始과 제안한 통계량 Z (이상 tn。자료) 에 대한 경험적 유의수준의 결과이다, 환자.대조군의 여러 가지 연관성 분석은 ConHgu就onH의 일부를 제외하고는 경험적 유의수준이 명목 유의수준 5%를 대체로 만족하였다. Configuration H에서 세 번째 유전자좌위는 두 민족 간에 질병에 대한 기저위험 비율에 차이가 있올뿐아니라於대립유전자의 빈도에도 차이가 있으므로 이의 영향으로 인해 경험적 유의수준이 만족되지 않았다.
- 단, 질병발생에 대한 유전모형 (inheritame of mode)은 대 립 유전자 d에대한 우성모형(dominant model)올 가정하였다. 따라서 RR이 1이면, 조사된 표지유전자는 질병발생과 관련된 참(血e) 유전자좌위와 연쇄되지 않았으며 또한 연관성이없는 것으로 해석할 수 있고, 반면 RR이 1 보다 커지면 연쇄되 어 있거나 연관성 이있는 것으로 해석할 수 있다. 시몰레이션에 사용된 RR 의 크기는 1QL2, L6, 2O, 3Q4Q6.
- 일반적으로 다인성질환은 질병발생과 관련된 대 립 유전자 嬉 가지 고 있더라도 질병이 100% 발생하지 않는 침투율(pene血me)올 보이며, 또한 대립유전자 d를 가지고 있지 않더라도질병발생 위험이 존재한다. 따라서 본 연구의 시몰레이션에서는 질병발생과 관련된 대립유전자 d를가지고 있지 않는대상의 질병발생 가능성은 주어진 기저위험(background nsk) 비율에 따라 확률적으로 발생하고, 대립유전자 廿가 있는 대상의 질병발생 가능성은 기저위험에 질병발생 상대위험(relative risk: RR)올 곱한 크기 에 따라 확률적 으로발생하였다. 단, 질병발생에 대한 유전모형 (inheritame of mode)은 대 립 유전자 d에대한 우성모형(dominant model)올 가정하였다.
- 환자•대 조군이나 tn。연구설계 모두 단일 유전자 좌위를 이용하는 방법보다 일배체형올 이 용하는 방법의 검정력이 높았고, 특히 질 병관련 유전자의 효과가 커질수록 일배체 형올 이용하는 방법의 검정력 증가가 더 높았다. 또한 환자•대조군의 유전자형에 기초한카이제곱검정의 검정력이 TDT통 계량의 검정력보다 높았다. 세 번째 유전 자좌위에 대한 검정력은 환자•대조군의 연관성 분석 이 나 廿io의 TDT 분석 에서 유의 수준 정도로 매우 낮았다.
- 또한 환자•대조군의 유전자형에 기초한카이제곱검정의 검정력이 TDT통 계량의 검정력보다 높았다. 세 번째 유전 자좌위에 대한 검정력은 환자•대조군의 연관성 분석 이 나 廿io의 TDT 분석 에서 유의 수준 정도로 매우 낮았다. 이는 질병관련 유전자좌위 와 세 번째 유전자좌위 간에 LD가 0으로 평형상태에 있기 때문이다.
- 시몰레이션올 통한 경험적 유의수준과검정력올 비교한 결과, 본 연구에서 제안한 방법은 경험적 유의수준이 명목 유의수준 5%를 만족하였으며, Zhao 등 [17] 의 IDT 통계량에 비해 검정 력의 증가가 없었다. Configumtion I에서는 RR 이 증가할 때 Zhao둥 [17]의 통계량의 검정력이 본연구의 스코아 통계량의 검정력 보다 최고2% 정도 높은 경향올 보였으나 유의수준5% 에 대한 오차의 한계가 약 3%임올 감안할때두 통계량의 검정력의 차이는 오차의 범위 내에 속한다고 할 수 있다.
- Table 3은 Configuration L Configuiation IV, 그리 고 Configumtion V에서 RR의 변화에 따른 검정력올 비교한 결과이다. 환자•대 조군이나 tn。연구설계 모두 단일 유전자 좌위를 이용하는 방법보다 일배체형올 이 용하는 방법의 검정력이 높았고, 특히 질 병관련 유전자의 효과가 커질수록 일배체 형올 이용하는 방법의 검정력 증가가 더 높았다. 또한 환자•대조군의 유전자형에 기초한카이제곱검정의 검정력이 TDT통 계량의 검정력보다 높았다.
- 본 자료 분석에서는 15세부터 17세까지의 코호트 대상 814명 중 혈압이 같은 연령에 비해 90백분위수 이상으로 상대적으로 높았고, 부모의 혈액시료가 같이 보관되 어 있는40 명올 발단자로 하여 부/모자의 tno 자료를 구축하였다. 조사한 유전자는 17q23 에 위치 한 ACE 유전자 내의 4가지 SNP(A-240T5 C-93T5 UD, A2350G)이며, 발단자에서 4가지 部간의 D' 은모두 1.0으로 높은 LD를 보였다. EM 알고리 즘올 이 용하여 뷔모의일배체형 빈도를 추정한 결과 6가지 일 배 체형이 존재하였으며 A.
- 3%로서 대부분이 었으며, 모든 부모의 일 배 체형이 자녀에게 전달될 때 재조합이 없었다. 총 1000번의 확률화 검정올 시행한 결과, Zhao 둥의 검정통계량 값은 7.36 (p=0.143)이었고본 연구의 스코아통계량은 527 (p=0.087)로서 두 검정결과 모두 ACE유전자와높은혈압이 연쇄되어 있다고 보기 어려웠다. 그러나 추정된 일 배 체형의 전달/비 전달 분할표에서 T.
후속연구
- 공분산 정보를까iao 둥 [17]의 통계량에 추가하였으나 검정 력의 증가가 없었던 것은 두 방법 모두 통계량의 점근적인 근사분포를 이용한 것이 아니라 확률화 검정올통해 귀무가설 하에서의 통계량분포를 유도하였기 때문으로 생각된다. 그러나 두 방법 모두 인구집단의 혼합에 대해 영향올 받지 않았고, 또한 단일 유전자좌위 에 기초한 IDT 통계량 보다 검정력이 높았으며, 만약 단일 유전자좌위 를 이 용한 방법 에서 다중검정으로 인한 유의수준의 증가를 조정하면 검정 력의 차이는 더욱 커지게 되므로 일배체형올 이용하는방법이 앞으로 질병 관련 유전자를 탐색하는 유전역학 연구에서 주요한 방법으로 사용될 것으로 생각된다.
- 087)로서 두 검정결과 모두 ACE유전자와높은혈압이 연쇄되어 있다고 보기 어려웠다. 그러나 추정된 일 배 체형의 전달/비 전달 분할표에서 T.T.DG를 전달하고 다른 일배체 형올 전달하지 못한 경우가 29건, 다른일배체형올전달하고 T. T.D.G를 전달하지 못한 경우가 17건으로, Uio 수의 적옴올 고려할 때 한국인에서 匚 T.DG 일배체형과 높은 혈압의 관련성 올 계속적 으로 연구할 필요성 이 있다. 한편두 검정 방법 의 유의 확률올 비 교해 볼 때본 연구에서 제안한 스코아 통계량의 유의확률이 Zhao 둥의 방법보다 작게 추정되어 더욱 다양한 시몰레이션 환경에서두 방법의 검정력올 비교할 필요성이 있옴올 시사한다.
- 이 다. 또한 시 몰레 이 션 환경 올 확대하고더욱 다양한 환경 에서 각각의 방법 들올 비교하여 장단점올 파악할 예정이다.
- 보였다. 앞으로 질병관련 유전자를 탐색하는 유전역학 연구에서 일 배 체형 올 이용하는 방법이 홭성화 될 것으로 기대되며 또한 본 연구에서 제안한 새로운 방법 이 중요하게 사용될 수 있올 것으로 기대된다.
- 일배체형올 이용하여 연쇄분석과 연관성분석에 대한검정력 높은통계적 방법올개발하고자 한 본 연구는 부/모의 일배체형 전달에 대한불확실성올줄이기 위하여자녀의 추가 정보를 이용하는 방법, 부와모 중 한명의 유전형 정보만이 있는 경우, 뷔모의 일배체형 전달에서 재조합이 일어난 경우, 표현형이 양적형질(quan・ti0tive 血its)인 경우 둥 다양한 유전역학 자료에서 응용할 수 있도록 계속 확장해 나갈 예정 이 다. 또한 시 몰레 이 션 환경 올 확대하고더욱 다양한 환경 에서 각각의 방법 들올 비교하여 장단점올 파악할 예정이다.
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