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문제 정의
- 본 연구는 pP] H3PQ에 대한 응용연구개발의 일환으로 색전현상 및 방사성치료효과를 갖는 P-32가 표지된 오일형 혈관 조영 의약품(oily lymphographic agent)의 유도체를 합성하는데 목적을 두고 있다. 오 일형 혈관 조영 의약품은 대표적으로 LUF(Lipiodol Ultra-Fluid)覺가 있으며 리피오돌(Lipiodol)이라 일컫 기도 한다.
제안 방법
- 치료용 P-32 표지 화합물 tri-z?-alkyl[32P]phosphine oxide를 합성한 결과 그 표지수율은 60%이상이었으며 이에 대한 기초적 자료를 제시하였다. 이 P32표지화합물은 혈류역학적 현상에 의한 간암 축척물질로서 알킬 사슬의 변화를 주어 점도 변화를 주었으며 색전현상과 방사능 치료를 병행한 방사색 전요법 (Transartcri이 Radioembolization) 이 라는 새로운 분야의 도입에 그 의의를 두고 있다.
- 1 mCi[32P] H3PO4를 넣고 70 °C 조건에서 질소가스를 투입시켜 건조시 켰다. 0.4-0.5ml의 POCL를 Microscale vial에 넣고 30분간 교반 후 1051에서 24시간 교환 반응을 하여 [32P] POCI3를 96%의 수율로 제조하였다.
- P-32에서 방출되는 p 선원을 차폐하기위하여 10 mm의 아크릴 판을 설치하였으며 실험실 주변의 오염을 막기 위해 1회용 실험기구를 이용하였다. 교환반응을 이용한 [32P] POC1의 합성은 반응시간 및 온도가 가장 중요한 요소로 작용한다.
- 동위원소 도입가능성 및 표지화합물 합성의 비교 자료를 얻기 위해 방사성 핵종이 아닌 안정한 동위원소 P-31 를 이용하여 비교물질을 합성하였다. 질소기체 분위기하에서 다이에틸에테르(Diethyl ether)용매에 브롬화알킬 (Alkyl bromide) 3당량(0.
- 사슬길이는 부틸(butyl), 옥틸(octyl), 도 데실(Dodecyl)의 4단위 탄소수를 변화시켜 리피오돌 유사체인 tri-w-alkylphosphine oxide의 합성하였다. 모 든 반응은 단일 용기 반응으로 진행하였으며, 비교물 질의 합성 확인은 'H-NMR, Mass, IR, TLC를 통해 확 인하였다. Grignard 반응을 통해 tri-w-alkylphosphine oxide을 합성하는데 반응수율의 변화는 시작물질인 할로겐화알킬의 종류, 반응용기의 밀봉상태, 수분 및 반응온도에 기인한다.
- 1 M NaOH로 pH 7로 만든 후 20 ml의 염화나트륨 포화용액으로 2회 세척하였다. 무수 MgSCU를 이용하여 건조시켰으며 감압증류 한 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제된 tri-z2-alkylphosphine oxide 를 얻었다. 이때 수득율은 아래와 같다.
- 할로겐화알킬 선택에 있어 염 소화 알킬(R-C1)은 온도 변화(20 °C, 40 °C, 50。(3)를 주 어도 Grignard반응이 진행되지 않았다. 브롬화 알킬 의 경우 낮은 온도에서도 반응이 진행되었으며, 발열 반응으로 WC 조건에서 실험을 진행하였다. 또한, 충 분한 불활성기체로 수분접촉을 막지 못하는 경우 반 응 수율이 아주 낮았다.
- 점도에 따른 혈류역학적 장기 집적특성을 가진 물 질을 합성하기위해 알킬사슬길이가 다른 화합물을 합 성해야 한다. 사슬길이는 부틸(butyl), 옥틸(octyl), 도 데실(Dodecyl)의 4단위 탄소수를 변화시켜 리피오돌 유사체인 tri-w-alkylphosphine oxide의 합성하였다. 모 든 반응은 단일 용기 반응으로 진행하였으며, 비교물 질의 합성 확인은 'H-NMR, Mass, IR, TLC를 통해 확 인하였다.
- 음이온 분석결과 CT, CN- CIO； 가 존재하였으며 가장 많이 포함하는 이온은 cr이온 임이 확인되었다. 양이온의 확인은 방사성 붕괴가 검 출되지 않은 [32P] H3PO4 용액 1 ml을 20배로 묽혀서 분석을 하였다. 그 결과 Na이 약 10 ppm, Cg 4 ppm, Al이 4 ppm 그리고 Si 4 ppm으로 나타났다.
- 확인방법 은 습식 분석 에 의 한 음이온 분석 과 ICP- AES를 이용한 양이온 분석하였다. 원자력 연구소에서 생산되는 [32P] H3PO4는 완전히 감퇴된 후 음이온과 양이온을 분석하였다. 음이온 분석결과 CT, CN- CIO； 가 존재하였으며 가장 많이 포함하는 이온은 cr이온 임이 확인되었다.
- 1 M NaOH로 세척 후 2 ml의 염화나트륨 포화용액으로 2회 세척하였다. 유기 층에 님아있는 수분과 용매를 제거 하기 위해 Microscale vial용 증류장치를 이용하여 용매를 제거하였다. 합성 의 확인은 라디오크로마토二1램을 이용하였으며, 방사 화학적 표지수율은 tri-w-butyl[32P]phosphine oxide의 경우 91.
- 색전현상을 나타내는 의약품을 제조하위해서는 먼저 혈류역학적 성질에 근거한 점도성이 있는 물질의 제조가 필요하다. 이러한 점에서 리피오돌과 유사성질을 갖는 긴 사슬체를 갖는 화합물의 제조와 이 화합물에 동위원소 P-32를 도입한 리피 오돌 유사체를 합성을 하였다. 리피오돌 유사체로서긴 사슬체 인을 갖는 화합물은 tri-w-alkylphosphine oxide"心3이 있으며, 방사성 동위원소 p-32에 긴 탄화수소를 도입한 tri-w-alkyl [32P]phosphine oxide를 합성하였다.
- 따라서 표지화합 물의 합성 시[%] H3PO4의 화학적 순도를 확인해야 한다. 확인방법 은 습식 분석 에 의 한 음이온 분석 과 ICP- AES를 이용한 양이온 분석하였다. 원자력 연구소에서 생산되는 [32P] H3PO4는 완전히 감퇴된 후 음이온과 양이온을 분석하였다.
대상 데이터
- 이러한 점에서 리피오돌과 유사성질을 갖는 긴 사슬체를 갖는 화합물의 제조와 이 화합물에 동위원소 P-32를 도입한 리피 오돌 유사체를 합성을 하였다. 리피오돌 유사체로서긴 사슬체 인을 갖는 화합물은 tri-w-alkylphosphine oxide"心3이 있으며, 방사성 동위원소 p-32에 긴 탄화수소를 도입한 tri-w-alkyl [32P]phosphine oxide를 합성하였다.
- 합성 확인에 사용한 TLC는 Merck사의 Silica gel 60 F254를 이용하였으며 발색 기구 및 시약으로는 U■램프， 닌히드린(Ninhydrin)시약및 h를 이용하였다. IR은 Bomen 100 FT-IR Spectrophotometer를, NMR은 Varian 사의 Gemini 200을 이용하였으며 질량분석은 서울대학교 기초과학 공동기기기연구원의 고성능 액체 크로마토그래포]/질량분석기(El, FAB)를 이용하였다. 라디오크로마토그램은 Bios湖사의 System 200 imaging scanner와 AC-3000을 이용하였다.
- IR은 Bomen 100 FT-IR Spectrophotometer를, NMR은 Varian 사의 Gemini 200을 이용하였으며 질량분석은 서울대학교 기초과학 공동기기기연구원의 고성능 액체 크로마토그래포]/질량분석기(El, FAB)를 이용하였다. 라디오크로마토그램은 Bios湖사의 System 200 imaging scanner와 AC-3000을 이용하였다. 양이온분석을 위해 GBC Scientific Equipment Pty Ltd사(GBC Integra XMZ-Australia)의 ICP-AES4 사용했다.
- 그 외의 시약들은 분석용 특급시 야을 구입 하여 사용하였다. 방사성 동위 원소를 이용한 실험을 위해 반응 초자 기구는 Aldrich사의 KONTES MICROSCALE GLASSWARE KIT를 이용 하여 간이 반자동합성장치를 제작하여 사용하였다. 합성 확인에 사용한 TLC는 Merck사의 Silica gel 60 F254를 이용하였으며 발색 기구 및 시약으로는 U■램프， 닌히드린(Ninhydrin)시약및 h를 이용하였다.
- 방사성 동위원소 P-32는 한국원자력 연구소에서 생산된鬥＞] H3PQ를 이용하였으며, phosphorus oxychloride (POCI3)는 Fluka제품을, HPLC용 메탄올과 에탄올은 Aldrich제품을 사용하였다. 그 외의 시약들은 분석용 특급시 야을 구입 하여 사용하였다.
- [32P] POC1의 제조는 Keenan"에 의해 제시된 평형 상태교환방법 을 이 용하였다. 차폐 제로서는 10 mm 아크릴판을 이용하였으며 제작된 Microscale vial에 0.1 mCi[32P] H3PO4를 넣고 70 °C 조건에서 질소가스를 투입시켜 건조시 켰다. 0.
- 사용 방사능동위원소의 한 반감기가 진행된 후 합성하였을 경우 상대적으로 표지수율이 낮았으며, 용매의 순도 또한 큰 영향을 받았다. 표지수율을 높이기 위해 한 반감기가 지나기 전의 [32P] H3PO4와 재정제한 다이에틸에테르를 사용하였다. 이와 같은 합성조건에서 시간에 따르는 표지수율은 2h일 때 최대값이 나왔으며 Fig.
- 방사성 동위 원소를 이용한 실험을 위해 반응 초자 기구는 Aldrich사의 KONTES MICROSCALE GLASSWARE KIT를 이용 하여 간이 반자동합성장치를 제작하여 사용하였다. 합성 확인에 사용한 TLC는 Merck사의 Silica gel 60 F254를 이용하였으며 발색 기구 및 시약으로는 U■램프， 닌히드린(Ninhydrin)시약및 h를 이용하였다. IR은 Bomen 100 FT-IR Spectrophotometer를, NMR은 Varian 사의 Gemini 200을 이용하였으며 질량분석은 서울대학교 기초과학 공동기기기연구원의 고성능 액체 크로마토그래포]/질량분석기(El, FAB)를 이용하였다.
이론/모형
- [32P] POC1의 제조는 Keenan"에 의해 제시된 평형 상태교환방법 을 이 용하였다. 차폐 제로서는 10 mm 아크릴판을 이용하였으며 제작된 Microscale vial에 0.
- 라디오크로마토그램은 Bios湖사의 System 200 imaging scanner와 AC-3000을 이용하였다. 양이온분석을 위해 GBC Scientific Equipment Pty Ltd사(GBC Integra XMZ-Australia)의 ICP-AES4 사용했다.
성능/효과
- 28 mPa-s이었다. Tri-n- alkylphosphine Oxide의 비교분석을 한 결과 부틸의 경우 비중이 약 [.(方을 나타내었으며 상대점성도[i^c] 는 약 14 mPa-s로 액상의 점액성을 확인하였다. 옥틸 의 경우 상대비중이 약 1.
- POCh의 알킬화반응도 격렬 한 발열반응이므로 0。(： 조건에서 소량씩 첨가하여 반 응을 즈!행하였다. 반응시간에 따르는 합성수율(7泌/e 2)을 비교하면 2 h일 때 가장 좋은 합성수율을 확인 할 수 있었다. 반응시간이 길어지면 반응물사이에서 고형화가 진행되는 것이 관찰되었다.
- 표지 화합물 제작 시 표지 수율의 변화는 주로 방사성 동위원소의 비방사능의 양과 사용 용매의 초 순수성 등 여러 환경에 따라 변화된다. 사용 방사능동위원소의 한 반감기가 진행된 후 합성하였을 경우 상대적으로 표지수율이 낮았으며, 용매의 순도 또한 큰 영향을 받았다. 표지수율을 높이기 위해 한 반감기가 지나기 전의 [32P] H3PO4와 재정제한 다이에틸에테르를 사용하였다.
- 반응시간이 길어지면 반응물사이에서 고형화가 진행되는 것이 관찰되었다. 알킬 사슬의 길 이의 변화에 따른 합성 수율을 비교하면 사슬길이가 길어질수록 수율의 증가를 확인할 수 있었다. 이는 사슬의 길이가 길어질수록 극성의 정도가 더 작아짐에 기인한 것인데, 이것은 합성된 화합물을 추출하는 과 정에서 세척 용매에 생성된 화합물의 일부가 용해되 는 현상에 기인한다고 할 수 있다.
- 분석 결 과 나타난 용액 속에 주로 존재 하는 이 온은 cr 이 온 및 Na+ 이온이며 C「이온은 친핵치환 반응을 방해하 지 않는 이탈기로 작용하므로 표지 화합물 합성 시 문 제가 되지 않는다. 원자력연구소에서 생산되는 [32P] H3PO4는정제 없이 사용이 가능하다는것이 확인되었다.
- 원자력 연구소에서 생산되는 [32P] H3PO4는 완전히 감퇴된 후 음이온과 양이온을 분석하였다. 음이온 분석결과 CT, CN- CIO； 가 존재하였으며 가장 많이 포함하는 이온은 cr이온 임이 확인되었다. 양이온의 확인은 방사성 붕괴가 검 출되지 않은 [32P] H3PO4 용액 1 ml을 20배로 묽혀서 분석을 하였다.
- 이는 사슬의 길이가 길어질수록 극성의 정도가 더 작아짐에 기인한 것인데, 이것은 합성된 화합물을 추출하는 과 정에서 세척 용매에 생성된 화합물의 일부가 용해되 는 현상에 기인한다고 할 수 있다. 이를 억제하기 위 해서 증류수 세척시 포화 NaCl 수용액을 이용하는 염 석효과(salting out)를 이용하여 손실되는 양을 줄일 수 있었다.
- 유기 층에 님아있는 수분과 용매를 제거 하기 위해 Microscale vial용 증류장치를 이용하여 용매를 제거하였다. 합성 의 확인은 라디오크로마토二1램을 이용하였으며, 방사 화학적 표지수율은 tri-w-butyl[32P]phosphine oxide의 경우 91.0%, tri-w-octyl[32P]phosphine oxide^l 경우 60.0%, tri-w-dodecyl[32P]phosphine oxide^l 경우 96.0%이 었다.
후속연구
- 이 P32표지화합물은 혈류역학적 현상에 의한 간암 축척물질로서 알킬 사슬의 변화를 주어 점도 변화를 주었으며 색전현상과 방사능 치료를 병행한 방사색 전요법 (Transartcri이 Radioembolization) 이 라는 새로운 분야의 도입에 그 의의를 두고 있다. 더 나아가 in vivo 및 in vitro 연구가 진행되면 새로운 방사성의 약품으로서의 가치를 갖는 표지 의약품이 되리라 사료된다.
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