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문제 정의
- 소아를 위한 K-SADS-PL은 이미 수많은 임상 연구 자연사 추적연구, 치료연구, 사회생물학적 연구 및 역학 연구에서 소아정신과 질환에 대한 타당도 및 신뢰도 연구가 시행되어 그 유용성이 입증되어 있다. 그리고, 국내 ADHD 아동을 위한 표준화 연구도 이미 마친 상태이다 33) 본 연구에서는 ADHD 진단 타당도를 높이고 공존 장애를 규명하기 위해 사용되었다.
- 본 연구는 K-SADS를 비롯한 다양한 임상척도를 활용하 고, 표준화된 진단과정을 통해 규정된 정확한 ADHD 표현형과 DAT1 간의 연합 여부를 확인한 유전 상관 연구이다. 또한 본 연구는 비교적 큰 숫자(85명) 의 한국 ADHD 아동만을 대상으로 한 연구라는 점에서 의미를 지닌다.
- 외국에서 시행되고 있는 ADHD의 유전자 연구 대상 중에도 동양 아동들이 일부 포함되고는 있으나 이들을 대상으로 따로 분석을 시행하기에는 불가능할 정도로 적은 숫자였다. 본 연구는 충분한 숫자의 한국아 동들을 대상으로 상관 연구를 시행하였으므로 백인 또는 기타 민족 아동들과 한국 아동들의 ADHD의 유전학적인 차이점을 비교하여 볼 수 있는 연구였다는 데에 의의가 있었다고 생 각된다.
- 이러한 제한점에도 불구하고 본 연구는 표준화된 진단과정을 통해, 정확히 규정된 표현형을 가지는 비교적 큰 숫자의 한국 ADHD 아동으로 시행한 DAT1 유 전 상관 연구라는 점에서 중요한 의미를 지닌다. 외국에서 시행되고 있는 ADHD의 유전자 연구 대상 중에도 동양 아동들이 일부 포함되고는 있으나 이들을 대상으로 따로 분석을 시행하기에는 불가능할 정도로 적은 숫자였다.
- 이에 본 연구에서는 임상적으로 잘 규명된 표현형을 가진, 보다 큰 규모의 ADHD 대상군을 모집하여, DAT1 과의 연합 연구를 시행하였다
제안 방법
- Genotying은 모든 진단과정을 거쳐 모집된 트리오에 대하여 수행되었다. 2003년 7월 말까지 117명의 ADHD 환아와 부모가 모두 모집되었으며 이들 중 포함기준에 합당한 85명의 연구대상자들에 대해서만 유전분석을 실시하였다
- PCR 반응은 genomic DNA 200ng, dNTP 100uM(75% de aza dGTP, Amersham Biosciences, Piscataway, NJ, USA), 반응 완충액, AmpliTaq GoldTaq polymerase (Ap plied Biosystems, Foster city, CA, USA) 2unit를 섞어 총 용량이 30ul로 하였다. PCR thermocycler를 사용하여 95 °C 에서 9분을 유지한 후 denaturation은 94 °C 에 30초, anea- ling은 61C에 30초, extension은 72 °C 에 30초로 40회 반복한 후 extension을 극대화하기 위해 72 °C로 10분을 유지하였다.
- 각 환아는 소아정신과 의사의 임상 면담/진찰, 이학적 검사, 의무기록 검£, 심리검사 자료, 평가척도 및 면접 도구 자료를 통해 최종적으로 진단되었다. 또한 진단의 하위 아형 분류는 2명 이상의 소아정신과 의사 또는 심리학자가 포함된 진단 평 가회의에서 결정되었다.
- 모든 대상군(환아, 환 아부 및 모, 정상 대조군)의 전혈 1ml 에서 PureGene Kit를 사용하여 DNA를 추출하였다. 나머지 혈액은 필요시 재추출을 할 수 있도록 냉장고에 보관되었다.
- 이 과정에서 혈액의 일부가 유전검사에 사용될 것이라는 설명을 하였고, 이에 동의한 사람들만이 연구에 포함되었다. 상기 과정으로 수집된 혈액으로부터 DNA를 추출하고, DAT1 의 유전자 다형성과 유전형을 규명하였다.
- 임상적인 면담과 소아-청소년 대상의 ADHD에 대한 부모 및 교사용 임상 척도를 활용하여, 선별을 실시하였다. 다음은 선별과정에서 활용된 척도들이다.
- PCR thermocycler를 사용하여 95 °C 에서 9분을 유지한 후 denaturation은 94 °C 에 30초, anea- ling은 61C에 30초, extension은 72 °C 에 30초로 40회 반복한 후 extension을 극대화하기 위해 72 °C로 10분을 유지하였다. 증폭된 PCR 산물을 ethidium bromide로 염색한 후 2% agarose gel에서 전기영동 하여 증폭된 부분의 band 확인하였다.
대상 데이터
- 100명의 정상 대조군과 85명의 환자가 분석에 이용되었다. 환자-대조군 연구 디자인으로 정상인의 유전형과 환자군의 유전형을 비교하여 분석하였으며, 이 분석을 위해서 Chi-squ are test를 사용하였다.
- ADHD 환아는 서울 소재 3차 의료기관(대학병원) 한 곳에서 모집되었다. 소아청소년 정신과에 ADHD 증상을 주 호소로 내원하는 환자 중 포함 및 배제 기준을 만족시키는 경우 연구대상자가 되었다.
- 다음은 연구대상 수에 대 한 문제이다. 본 연구에서 85명의 환자군과 100명의 대조군은 비교적 많은 수의 대상군이고, 외국의 다른 연구와 비슷한 숫자이다. 그러나 보다 충분한 통계적 파워를 얻기 위해 서나, 아형 분류와 이에 따른 이차적 분석을 위해서는 보다 많은 수의 대상군 선정이 필요할 것이다
- ADHD 환아는 서울 소재 3차 의료기관(대학병원) 한 곳에서 모집되었다. 소아청소년 정신과에 ADHD 증상을 주 호소로 내원하는 환자 중 포함 및 배제 기준을 만족시키는 경우 연구대상자가 되었다. ADHD 증상을 주 호소로 내원하 는 환자 및 가족은 본 연구에 대하여 설명을 듣고 연구에 참여하도록 권유받았다.
- 내-외과적인 검사들 외에 정신과적인 평가로서, 모두 국내 표준화가 완료된 알코올 의존 척도(alcohol dependency scale ; ADS), 간이정신진단검사 (Symptom CheckList 90-revised : SCLR-90-r), 벡의 우울척도(Beck Depression Inventory : BDI)를 시행하였다. 이러한 과정을 통해 내외과적 질환과 정서-행동상의 이상이 없다고 판단된 성인 100명 (남 : 녀=85 :15, 평균연령 42.2+/ -7.3)으로부터 채혈을 시행하였다. 이 과정에서 혈액의 일 부가 유전검사에 사용될 것이라는 설명을 하였고, 이에 동의 한 사람들만이 정상 대조군에 포함되었다.
- 정상 대조군 모집은 2개 대학병원 건강증진센터를 찾은 성인들을 대상으로 이루어졌다. 내-외과적인 검사들 외에 정신과적인 평가로서, 모두 국내 표준화가 완료된 알코올 의존 척도(alcohol dependency scale ; ADS), 간이정신진단검사 (Symptom CheckList 90-revised : SCLR-90-r), 벡의 우울척도(Beck Depression Inventory : BDI)를 시행하였다.
- 최종적으로 85명의 ADHD 환아와 그 부모가 연구 대상에 포함되었다. 최종 대상군인 85명의 환아와 그 부모로부터 채혈을 시행하였다. 이 과정에서 혈액의 일부가 유전검사에 사용될 것이라는 설명을 하였고, 이에 동의한 사람들만이 연구에 포함되었다.
- 배제 과정에서 일차 선발된 117명 중 32명이 대상 군에서 제외되었는데, 이중 21명은 지능지수가 경계선 및 경도 지체 수준이었고, 7명은 교사용 척도가 완성이 되지 않았으며, 4명은 경련 장애가 동 반되어 있었다. 최종적으로 85명의 ADHD 환아와 그 부모가 연구 대상에 포함되었다. 최종 대상군인 85명의 환아와 그 부모로부터 채혈을 시행하였다.
데이터처리
- Numbers in parenthesis : standard deviation, CBCL : Korean version of Child behavior Checklist, ODD : oppositional defiant disorder, ADS : ADHD Diagnostic System, Scores of ADS and CBCL : T-scores from standardization data, Student t-test performed for IQ, ADS, DuPeul ADHD score and CBCL Chi-squere test performed for comorbid rate. Commission errors in ADS : statistically significant in student t-test
- 또한 유전형에 따른 임상자료, 심리학적 자료, 척도자료에서의 차이를 AN0VA를 통해 비교하였다.
- 테스트를 마치면, 네 가지 지표 값들이 측정되는데 첫째, 주의 분산성을 측정하는 누락 횟수, 즉 자극이 제시되었을 때 반응을 놓치는 경우의 수를 측정하며 (부주의 ; Omission error), 둘째, 인지적 행동적 충동성을 측정하는 오경보 횟수 (충동성 ; Commission error), 즉 비 자극에 대하여 반응을 하는 경우의 수를 즉정한다. 셋째로 과제처리 속도를 즉정하 는 반응시간의 평균을 측정호RiU반응시간 평균 ; Reaction time Mean) 마지막으로 주의의 일관성을 측정하는 반응시간의 표준편차를 측정한다(반응시간 표준편차 ; Reaction time SD). 일반적으로 T 점수 70 이상이면 정상 범위에서 유의미하게(2 표준편차) 벗어난 것으로 간주되고, T 점수 60 이상이면 정상 범위에서 약간(1 표준편차) 벗어난 것으로 간주된다.
- 100명의 정상 대조군과 85명의 환자가 분석에 이용되었다. 환자-대조군 연구 디자인으로 정상인의 유전형과 환자군의 유전형을 비교하여 분석하였으며, 이 분석을 위해서 Chi-squ are test를 사용하였다.
이론/모형
- Genotyping은 다음과 같은 primer sequence를 사용하여 분석하며, 연구 조건은 이미 표준화된 Cook 등26의 방법을 사용하였다.
- 정상 대조군 모집은 2개 대학병원 건강증진센터를 찾은 성인들을 대상으로 이루어졌다. 내-외과적인 검사들 외에 정신과적인 평가로서, 모두 국내 표준화가 완료된 알코올 의존 척도(alcohol dependency scale ; ADS), 간이정신진단검사 (Symptom CheckList 90-revised : SCLR-90-r), 벡의 우울척도(Beck Depression Inventory : BDI)를 시행하였다. 이러한 과정을 통해 내외과적 질환과 정서-행동상의 이상이 없다고 판단된 성인 100명 (남 : 녀=85 :15, 평균연령 42.
- 정상 대조군은 알코올 의존에 대해서는 알코올 의존검사 (ADS), 전반적 정신병리에 대해서는 간이정신진단검사(SCL- 90-R)를 통해 검사하였다. 그 외에 기분 장애 여부에 대한 평가를 위해 日이를 실시하였다.
성능/효과
- 이는 DAT 다형성이 ADHD 전체와 연관되기보다는 ADHD의 특정 증상 군, 즉 과잉행동-충동 성군과 더 특이적인 연 관을 보인다는 것을 증명한 것이다. 이 결과를 본 연구 결과에도 적용시킬 수 있을 것이라 생각되는데, 본 연구와의 차이점은 대립유전자 다형성의 종류에서, 본 연구는 9-repeat인 반면 Waldman 등")은 10-repeat였다는 점에서 차이가 있다.
- ADHD 환아군 내에서 9repeat 다형성 유무에 따라 증상 변인과의 관계를 분석한 결과, DuPaul ADHD 척도 Conners 척도 CBCL 척도 등과는 어떤 allele에서도 유의한 결과가 확인되지 않았지만, ADS의 오경보 오류 점수에서는 9-repeat allele를 가 진군이 유의하게 높은 결과를 보였다(Table 3). ADHD 환아 군내에서 ADS 결과와 유전자형 간의 관계를 분석한 결과 9/10 유전자형을 가진 환아들이 보다 유의하게 높은 오경보(commission)오류를 보이는 것으로 확인되어, 이 아동들이 보다 충동적인 반응을 했을 가능성을 시사하였다 (Table 4).
- ADHD 환아군 내에서 9repeat 다형성 유무에 따라 증상 변인과의 관계를 분석한 결과, DuPaul ADHD 척도 Conners 척도 CBCL 척도 등과는 어떤 allele에서도 유의한 결과가 확인되지 않았지만, ADS의 오경보 오류 점수에서는 9-repeat allele를 가 진군이 유의하게 높은 결과를 보였다(Table 3). ADHD 환아 군내에서 ADS 결과와 유전자형 간의 관계를 분석한 결과 9/10 유전자형을 가진 환아들이 보다 유의하게 높은 오경보(commission)오류를 보이는 것으로 확인되어, 이 아동들이 보다 충동적인 반응을 했을 가능성을 시사하였다 (Table 4).
- Genotyping 결과 한국 ADHD 아동 샘플에서는 DAT 유전자의 대립유전자 다형성 종류가 백인 아동의 트리오 샘플에 비해 상대적으로 적은 것으로 나타났다. Genotying 결과 본 연구의 연구대상자의 DAT 유전자에서는 360(7repeat), 440(9repeat), 480(10repeat), 520(llrepeat) 의 4가지 다 형성이 확인되었다. 또한 정상 대조군의 genotyping 결과에에 서도 마찬가지로 4가지 다형성이 확인되었다.
- Genotyping 결과 한국 ADHD 아동 샘플에서는 DAT 유전자의 대립유전자 다형성 종류가 백인 아동의 트리오 샘플에 비해 상대적으로 적은 것으로 나타났다. Genotying 결과 본 연구의 연구대상자의 DAT 유전자에서는 360(7repeat), 440(9repeat), 480(10repeat), 520(llrepeat) 의 4가지 다 형성이 확인되었다.
- 그 외에 기분 장애 여부에 대한 평가를 위해 日이를 실시하였다. 그 결과 알코올 의존에 해당하지 않고(ADS, 평균 : 10.7, 표준편차 : 4.5), 간이정신진단 검사에서 유의하게 상승된 영역의 문제는 없었으며, BDI에서 정상 범위에 있는 사람들이었다.
- 그러나 본 연구에서는 평가척도 결과에서는 DAT1 유전자와의 연관성을 찾을 수 없었으나, 보다 객관적인 검사 도구인 표준화된 ADS에서의 충동성 지표인 오경보에서 유의한 차이를 증명하였다. ADHD 유전연구에서 신경 심리검사와 유전 자간의 연관성을 보고한 연구로, DAT1 과 TOVA(test of variables of attention) 간의 연관 관계에 대한 국내 연구가 있다.
- 오경보의 증가는 환아의 충동 조절 실패를 반영하는 것으로 알려져 있고, 이는 ADHD 증상 군 중 과잉행동-충동성을 반영하는 것으로 알려 져 있다. 그러므로 9repeat allele 군에서의 오경보 증가는 DAT1 과 ADHD 간의 연합이 특히 ADHD 혼합형과 연관이 있을 가능성이 크다는 것을 시사해 주는 결과라고 생각된다. 본 연구 대상군이 대부분 혼합형이라는 점에서도 그러한 사실을 뒷받침해 준다 할 것이다.
- 본 연구를 통해, 한국인 ADHD 표현형과 DAT1 의 특정 유전자형 (9/10 genotype) 간에 양성 연관 관계를 보이는 것이 확인되었다. 또한 신경심리학적으로 확인된 충동성과 특정 다 형성 (9-repeat allele) 간에도 유의미한 연관이 있는 것으로 확인되었다. 이는 한국 아동에서 DAT1 유전자가 ADHD 표현형, 특히, 과잉행동-충동성을 보이는 표현형과 연관된 유전자일 가능성을 시사하는 결과이다.
- 본 연구를 통해, 한국인 ADHD 표현형과 DAT1 의 특정 유전자형 (9/10 genotype) 간에 양성 연관 관계를 보이는 것이 확인되었다. 또한 신경심리학적으로 확인된 충동성과 특정 다 형성 (9-repeat allele) 간에도 유의미한 연관이 있는 것으로 확인되었다.
- 본 연구에서는 ADHD 환자군과 정상 대조 군사 이의 DAT 유전자 내 대립유전자형의 분포가 유의한 차이를 보이는 것으로 확인되어, 9/10 genotype이 ADHD와 연관될 가능성이 있다는 것을 시사하는 결과를 보여주었다. 이러한 연구 결과는 과거 국내 연구로서 유일하게 보고된 신동원 등의 ADHD- DAT1 연합연구의 결과와 동일한 것이다 28).
- 본 연구에서의 의미 있는 결과로, DAT1 유전자와 신 경심 리 검사 간의 연관성이 확인되었다. 환아군 내에서 확인된 4개의 allele를 토대로 동일 유전형 (genotype)을 갖는 군으로 나누어 ADS 결과를 비교하였을 때 9-repeat allele를 가지 는 군에서 유의한 오경보의 증가를 보였다.
- 이번 연구에서도 부모-교사 척도 중 어떤 척도와의 결과에서도 일관성 있는 상관관계가 나오지 않은 반면, ADS와 같은 신경 심리 검사와는 유의한 일방향의 상관성이 확인되었다. 이러한 문제는 과거 ADHD 뇌 영상학 연구에서도 동일한 양상을 보여 주었는데, SPECT 상 기능적 변화와 부모- 교사 척도 어느 것과도 유의한 상관관계가 없는 것으로 평가 가 되었거나, 혹은 매우 비일관적인 결과가 나오는 것으로 평가되었다. 향후 연구에서는 부모-교사 평가척도의 활용을 줄이거나, 혹은 개선할 필요가 있고, 평가척도보다 신경 심리 검사, Actigraph와 같은 객관적 도구들을 사용한 임상 증상의 심각도 평가가 필요하리라 생각된다.
- ADH们의 가계 분리 분석(seg regation analysis) 연구에서 ADHD는 병인 유전자의 투과율 (penetrance rate) 이 감소된 체세포 우월성 (autosomal do- minant) 으로 유전된다는 유전양식을 시사하고 있다고 보고하였다⑸. 이러한 최근까지의 가족 및 유전역학 연구의 결과를 종합하면, ADHD는 유전성이 높은 질환이라는 것이다.
- ADHD의 핵심 병태생리인 선조체의 도파민 기능 저하와 관련된 DAT1 의 역할은 약물 연구, 뇌 영상연구, 동물모델 연구, 분자 생화학적 발현연구 등에서 비교적 일관적으로 확인되는 소견이다. 이러한 현재까지의 연구 결과들을 종합할 때, ADHD의 후보 유전자로서 DAT1 을 택한 것은 타당한 것이라고 판단된다.
- 그 결과 그러한 척도 결과로 확인되는 아동의 임상적 증상의 심각도와 생물학적 자료와의 상관관계가 매우 낮거나, 비일관적인 결과로 나온다는 문제 가 있다. 이번 연구에서도 부모-교사 척도 중 어떤 척도와의 결과에서도 일관성 있는 상관관계가 나오지 않은 반면, ADS와 같은 신경 심리 검사와는 유의한 일방향의 상관성이 확인되었다. 이러한 문제는 과거 ADHD 뇌 영상학 연구에서도 동일한 양상을 보여 주었는데, SPECT 상 기능적 변화와 부모- 교사 척도 어느 것과도 유의한 상관관계가 없는 것으로 평가 가 되었거나, 혹은 매우 비일관적인 결과가 나오는 것으로 평가되었다.
- 4% 등이었다. 지능지수의 평균은 언어성 지능 103, 동작성 지능 103, 전체지능 104였으며 80~144 사이의 분포를 보였다. 주의력 장애 진단 시스템 (ADS) 은 아동, 청소년들의 주의력 문제를 진단하는 전산화된 도구로 연속수흐갱검사(continuous perfor mance test ; CPT) 의 국내표준형이다.
- 환아 및 부모 군과 정상 대조군의 DAT 유전자의 aUeles 빈도 및 유전자형 분포를 조사한 결과 유의한 차이가 발견되었다. 환아 군과 정상 대조군의 DAT 유전자형 빈도 분포에서도 정상 대조군에 비해, 환아 군이 유의하게 높은 genotype 9/10 빈도를 보였고, odds ratio도 4.18(95% CI : 2.21-10.34)로 유의하게 평가되었다(Table 2, Fig. 1).
- 환아 및 부모 군과 정상 대조군의 DAT 유전자의 aUeles 빈도 및 유전자형 분포를 조사한 결과 유의한 차이가 발견되었다. 환아 군과 정상 대조군의 DAT 유전자형 빈도 분포에서도 정상 대조군에 비해, 환아 군이 유의하게 높은 genotype 9/10 빈도를 보였고, odds ratio도 4.
- 본 연구에서의 의미 있는 결과로, DAT1 유전자와 신 경심 리 검사 간의 연관성이 확인되었다. 환아군 내에서 확인된 4개의 allele를 토대로 동일 유전형 (genotype)을 갖는 군으로 나누어 ADS 결과를 비교하였을 때 9-repeat allele를 가지 는 군에서 유의한 오경보의 증가를 보였다. 오경보의 증가는 환아의 충동 조절 실패를 반영하는 것으로 알려져 있고, 이는 ADHD 증상 군 중 과잉행동-충동성을 반영하는 것으로 알려 져 있다.
- 환자들의 ADHD 특성을 나타내주는 DuPaul ADHD Rating Scale(ARS)의 부모 및 교사용 보고를 살펴보면 부모가 보고한 ARS에서는 총점 평균이 24.6으로 최소점수 14점에서부터 최고점수 53점의 분포를 보였으며 이는 한국 아동의 ARS 규준을 적용하였을 때 전 연령과 양성에 있어서 모두 93 percentile 이상에 해당호}. 는 높은 점수였다.
후속연구
- 본 연구에서 85명의 환자군과 100명의 대조군은 비교적 많은 수의 대상군이고, 외국의 다른 연구와 비슷한 숫자이다. 그러나 보다 충분한 통계적 파워를 얻기 위해 서나, 아형 분류와 이에 따른 이차적 분석을 위해서는 보다 많은 수의 대상군 선정이 필요할 것이다
- 그 결과 다양한 원인, 다양한 형태의 표현형 모사(phenocopy) 가 섞여 있을 가 능성이 있다. 그러므로, 향후 연구에는 ADHD라는 진단에 근거한 대상군 모집보다는 아형별 모집, 신경 심리적 이상별 모 집, 뇌 영상 이상별 모집 등 중간단계의 내적표현형 (endophe- notype) 설정을 통한 보다 동질환 환아 군을 모집하는 작업이 필요하리라 생각된다. 두 번째 문제는 부모-교사 평가 척도의 문제이다.
- 또한 ADHD 군에 대해서 DAT1 의 특정 다형성이 양성 연 관관계를 보이는 것으로 나왔고, 특히 신경심리학적으로 확인된 충동성과도 의미 있는 양성연관을 보이는 것으로 확인되어, 한국 아동에서는 DAT1 유전자가 과잉행동-충동성 영 역 (Dimension)과 연관된 유전자일 가능성을 시사하는 결과가 나온 점도 의미 있다 할 것이다. 현재 ADHD에서 dopa mine transporter gene 이외에도 DRD4, DRD5 등 다른 candidate gene들에 대한 연구가 활발하므로 이러한 유전자들과의 상관관계에 대한 지속적인 연구가 필요할 것이다.
- 본 연구의 제한점을 살펴보면 다음과 같다. 먼저 본 연구 가 ADHD 질환 개념이 갖는 모호성이라는 기본적인 한계를 충분히 극복하지는 못한 것으로 사료된다. 그 결과 다양한 원인, 다양한 형태의 표현형 모사(phenocopy) 가 섞여 있을 가 능성이 있다.
- 그러므로 9repeat allele 군에서의 오경보 증가는 DAT1 과 ADHD 간의 연합이 특히 ADHD 혼합형과 연관이 있을 가능성이 크다는 것을 시사해 주는 결과라고 생각된다. 본 연구 대상군이 대부분 혼합형이라는 점에서도 그러한 사실을 뒷받침해 준다 할 것이다. 이를 확인 하기 위해서는 아형별 연합연구를 통해 재확인하는 절차가 필요하리라 생각된다.
- 이 설문지는 부모의 교육, 직업, 환자의 성별, 부모가 첫 출산 및 환자를 출산했을 때의 연령 등의 기본적인 인구통계학 적인 자료를 수집하게 된다. 이 외에도 환자의 임신, 출산 시의 문제점, 신생아 합병증, 발 달력, 수술 및 입원을 포함하는 의료 과거력, 정신과 및 신체적인 질환에 대한 가족력에 대하 여 정보를 수집하게 된다.
- 현재 ADHD에서 dopa mine transporter gene 이외에도 DRD4, DRD5 등 다른 candidate gene들에 대한 연구가 활발하므로 이러한 유전자들과의 상관관계에 대한 지속적인 연구가 필요할 것이다. 이러한 지속적인 연구는 ADHD라는 동일한 표현형이 다양한 유전적인 원인의 배경을 가진 이질적인 원인의 질환군일 수 있음을 밝혀낼 것이고 이러한 다양하고 깊이 있는 원인의 이 해에 따라 ADHR의 자연사, 치료 방법, 조기 발견 및 예방에 기여하는 방법을 개발하는 것이 가능할 것이다
- 이러한 문제는 과거 ADHD 뇌 영상학 연구에서도 동일한 양상을 보여 주었는데, SPECT 상 기능적 변화와 부모- 교사 척도 어느 것과도 유의한 상관관계가 없는 것으로 평가 가 되었거나, 혹은 매우 비일관적인 결과가 나오는 것으로 평가되었다. 향후 연구에서는 부모-교사 평가척도의 활용을 줄이거나, 혹은 개선할 필요가 있고, 평가척도보다 신경 심리 검사, Actigraph와 같은 객관적 도구들을 사용한 임상 증상의 심각도 평가가 필요하리라 생각된다. 다음은 연구대상 수에 대 한 문제이다.
- 또한 ADHD 군에 대해서 DAT1 의 특정 다형성이 양성 연 관관계를 보이는 것으로 나왔고, 특히 신경심리학적으로 확인된 충동성과도 의미 있는 양성연관을 보이는 것으로 확인되어, 한국 아동에서는 DAT1 유전자가 과잉행동-충동성 영 역 (Dimension)과 연관된 유전자일 가능성을 시사하는 결과가 나온 점도 의미 있다 할 것이다. 현재 ADHD에서 dopa mine transporter gene 이외에도 DRD4, DRD5 등 다른 candidate gene들에 대한 연구가 활발하므로 이러한 유전자들과의 상관관계에 대한 지속적인 연구가 필요할 것이다. 이러한 지속적인 연구는 ADHD라는 동일한 표현형이 다양한 유전적인 원인의 배경을 가진 이질적인 원인의 질환군일 수 있음을 밝혀낼 것이고 이러한 다양하고 깊이 있는 원인의 이 해에 따라 ADHR의 자연사, 치료 방법, 조기 발견 및 예방에 기여하는 방법을 개발하는 것이 가능할 것이다
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