The purpose of this study is to compare hepatotoxicity of each treatment for dermatophytosis; one is the administration of the ketoconazole only and the other, ketoconazole with diphenyl-dimeththyl-dicarboxylate. Have chosen the range of 14-24 months of healthy dogs divided by two groups (group 1 an...
The purpose of this study is to compare hepatotoxicity of each treatment for dermatophytosis; one is the administration of the ketoconazole only and the other, ketoconazole with diphenyl-dimeththyl-dicarboxylate. Have chosen the range of 14-24 months of healthy dogs divided by two groups (group 1 and group 2) for the experiment of which test proved positive in dermatophytosis diagnosis and showed normal reaction in terms of physical examination, blood chemistry and especially of liver function. Group 1 was administrated ketoconazole orally at 10 mg/kg/day and of same dose of ketoconazole with diphenyl-dimethyl-dicarboxylate for group 2. After administering, we have tested two groups by blood collecting every one week in order to check the differences of hepatotoxicity state through AST, ALT and r-GTP, the barometers of liver function which lasted for 12 weeks. Moreover, tested Indocyanine Green (ICG), known as susceptible gauge of function of excretion before starting the experiment and tested ICG as well after 12 weeks. The experiment of result the value of group 1 in AST, ALT and r-GTP has been highly rised after administering ketoconazole for 10 weeks meanwhile, of group 2 has shown a steady state troughout the whole experiment. For ICG test, we injected 0.5 mg/kg of ICG into a vein for both groups and tested the retention rate at regular interval of 15, 30, 45 minutes. The results of retention rate in two groups were similar to before the drug administration. However, after 12 weeks the retention rate of group 1 has been delayed, on the other hand, retention rate of group 2 were a steady state. In conclusion, the administration of ketoconazole only for a long period of time induced hepatotoxicity where as, the administration of ketoconazole with diphenyl-dimethyl-dicarboxylate didn't induce hepatotoxicity. Therefore, when doctors prescribes for a dog with dermatophytosis should not administrate ketoconnazole itself but with diphenyl-dimethyl-dicarboxylate and one who has abnormal condition of liver function should not be prescribed ketoconazole treatment. If there is a case needed to prescribe ketoconazole treatment, the regular monitoring should be accompanied by at the same time.
The purpose of this study is to compare hepatotoxicity of each treatment for dermatophytosis; one is the administration of the ketoconazole only and the other, ketoconazole with diphenyl-dimeththyl-dicarboxylate. Have chosen the range of 14-24 months of healthy dogs divided by two groups (group 1 and group 2) for the experiment of which test proved positive in dermatophytosis diagnosis and showed normal reaction in terms of physical examination, blood chemistry and especially of liver function. Group 1 was administrated ketoconazole orally at 10 mg/kg/day and of same dose of ketoconazole with diphenyl-dimethyl-dicarboxylate for group 2. After administering, we have tested two groups by blood collecting every one week in order to check the differences of hepatotoxicity state through AST, ALT and r-GTP, the barometers of liver function which lasted for 12 weeks. Moreover, tested Indocyanine Green (ICG), known as susceptible gauge of function of excretion before starting the experiment and tested ICG as well after 12 weeks. The experiment of result the value of group 1 in AST, ALT and r-GTP has been highly rised after administering ketoconazole for 10 weeks meanwhile, of group 2 has shown a steady state troughout the whole experiment. For ICG test, we injected 0.5 mg/kg of ICG into a vein for both groups and tested the retention rate at regular interval of 15, 30, 45 minutes. The results of retention rate in two groups were similar to before the drug administration. However, after 12 weeks the retention rate of group 1 has been delayed, on the other hand, retention rate of group 2 were a steady state. In conclusion, the administration of ketoconazole only for a long period of time induced hepatotoxicity where as, the administration of ketoconazole with diphenyl-dimethyl-dicarboxylate didn't induce hepatotoxicity. Therefore, when doctors prescribes for a dog with dermatophytosis should not administrate ketoconnazole itself but with diphenyl-dimethyl-dicarboxylate and one who has abnormal condition of liver function should not be prescribed ketoconazole treatment. If there is a case needed to prescribe ketoconazole treatment, the regular monitoring should be accompanied by at the same time.
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문제 정의
국내에서도 사람이나 rat에 관한 연구 자료는 많으나 개에서 ketoconazole에 관련된 연구는 많지 않다. 또한 피부사상균에 감염된 개에서 ketoconazole 단독으로 투여 하였을 때와 ketoconazole과 간 보호제인 diphenyldimethyl-dicarboxylate를 병행 투여하였을 경우에 간독성에 대한 비교자료가 없어 [6, 7] 본 실험을 통하여 간 보호제를 같이 투여시 간독성의 예방효과를 비교 분석하여 항진균제 사용에 있어 참고자료로 사용하기 위하여본 실험을 실시하였다.
제안 방법
이중에서도 이물배설기능 시험으로 bromsulfophtalein(BSP) 배설시험이 간장 기능저하의 매우 예민한 지표로 알려져 많이 활용되어 왔으나 최근 indocyanine green(ICG) 색소가 BSP에 비해 우수함이 밝혀져 BSP 대신 ICG의 사용이 증가추세에 있다 [1, 3]. ICG는 albumin 및 lipoprotein 과 결합하는 색소로 BSP에 비해 정맥주사후 대부분이 담즙중으로 배설되며, 말초조직에서 흡수되지 않고, 신장으로 배설되지 않으며 장간순환이 없고 장관임파계로 확산(흡수)되지 않아 지속적인 배설을 하며 진통기에도 태반 통과가 이루어지지 않는 장점이 있기 때문에 본 실험에서도 간장기능 검사로 실시하였다 [1].
본 실험을 통하여 개에서 피부사상균증의 치료를 위하여 ketoconazole을 단독으로 10 mg/kg/day로 투약하였을 때와 동량의 ketoconazole과 간 보호제로 diphenyldimethyl-dicarboxlate를 같이 투여하여 혈중 효소 활성변화와 ICG 배설검사에서 다음과 같은 결과를 얻었다.
혈액 sample은 모두 한국동물임상연구소(Korea Veterinary Laboratory, Seoul)에 의뢰하여 분석을 하였다. 실험 1군과 실험 2군 모두 채혈은 오전 11시에 경정맥으로 실시 하였다.
실험견 3두에게 ketoconazole kg당 10 mg과 diphenyldimethyl-dicarboxlate를 혼합하여 1일 1회 경구 투여 하였으며 약물 투여는 오전 사료 급여 후 30분 후에 투약하였으며, 실험기간 중에는 공시된 재료 이외의 다른 약물이나 특별한 음식물은 제공하지 않았으며, 공시동물의 내역은 Table 1과 같았다.
실험견 3두에게 ketoconazole을 단독으로 체중 kg당 10 mg 용량으로 1일 1회 경구 투여 하였으며 약물 투여는 오전 사료 급여 후 30분 후에 투약하였으며, 실험기간 중에는 공시된 재료 이외의 다른 약물이나 특별한 음식물은 제공하지 않았다. 공시동물의 내역은 Table 1과 같았다.
실험군은 실험 1군과 2군으로 나누어 실시하였다.
약물 투여전과 약물 투여후 7일 간격으로 채혈하여 12주간 혈중 간 효소 활성치변화를 측정하였다. 혈액 sample은 모두 한국동물임상연구소(Korea Veterinary Laboratory, Seoul)에 의뢰하여 분석을 하였다.
본 실험에 사용된 개는 피부사상균증의 병변부위를 가지고 있었고 피부사상균 진단에서 모두 양성을 보인 6마리를 사용하였다. 진단은 Wood's lamp검사, DTM배 양검사, 현미경적 검경 순으로 실시하였다. 실험에 사용된 동물은 육안적인 소견, 생체검사 등의 신체검사와 혈액화학검사에서 다른 이상소견은 발견되지 않았고 특히 간 기능에는 문제가 없다고 확인된 개를 사용하였다.
대상 데이터
실험에 사용된 ketoconazole은 쎌라트팜 코리아사에서 시판되는 상품명 KASZOL을, 간 보호제인 diphenyldimethyl-dicarboxylate는 일양약품에서 시판되는 상품명 BIBICELL을 사용하였다. 간기능 검사 이물 배설검사에 사용한 색소제로는 ICG(Sigma Chemical Co. USA)를 사용하였다.
본 실험에 사용된 개는 피부사상균증의 병변부위를 가지고 있었고 피부사상균 진단에서 모두 양성을 보인 6마리를 사용하였다. 진단은 Wood's lamp검사, DTM배 양검사, 현미경적 검경 순으로 실시하였다.
색소제(간세포의 이물)로는 ICG(Sigma Co. USA)를 사용하였다. 실험 1군과 실험 2군 모두 동일하게 약물투여전과 12주간 약물 투여가 끝난 후 ICG를 체중 kg 당 0.
실험에 사용된 ketoconazole은 쎌라트팜 코리아사에서 시판되는 상품명 KASZOL을, 간 보호제인 diphenyldimethyl-dicarboxylate는 일양약품에서 시판되는 상품명 BIBICELL을 사용하였다. 간기능 검사 이물 배설검사에 사용한 색소제로는 ICG(Sigma Chemical Co.
진단은 Wood's lamp검사, DTM배 양검사, 현미경적 검경 순으로 실시하였다. 실험에 사용된 동물은 육안적인 소견, 생체검사 등의 신체검사와 혈액화학검사에서 다른 이상소견은 발견되지 않았고 특히 간 기능에는 문제가 없다고 확인된 개를 사용하였다. 연령은 14~24개월령으로 3두는 수컷, 3두는 암컷이었다.
이론/모형
USA)를 사용하였다. 실험 1군과 실험 2군 모두 동일하게 약물투여전과 12주간 약물 투여가 끝난 후 ICG를 체중 kg 당 0.5 mg을 경정맥으로 혈관 주사한 후 15, 30, 45분 후 채혈하여 항응고제 처리한 시험관에 넣어 혼합한 후 3,000 rpm에서 20분간 원심분리시켜 상층액을 분리하여 810 nm에서 흡광도를 측정, 반감기 및 정체율은 김 등[1]의 방법에 준하여 계산하였다.
약물 투여전과 약물 투여후 7일 간격으로 채혈하여 12주간 혈중 간 효소 활성치변화를 측정하였다. 혈액 sample은 모두 한국동물임상연구소(Korea Veterinary Laboratory, Seoul)에 의뢰하여 분석을 하였다. 실험 1군과 실험 2군 모두 채혈은 오전 11시에 경정맥으로 실시 하였다.
성능/효과
(1) 실험 1군에서 AST 수치는 실험기간이 길어짐에 따라 증가하는 경향을 보인 반면, 실험 2군에서는 변화가 없었다.
(2) 실험 1군의 ALT 수치는 4주째 부터 증가하기 시작하여 12주까지 높게 나타난 반면, 실험 2군은 투약 후 12주까지 커다란 변화를 보이지 않았다.
(3) 실험 1군의 r-GTP 수치는 9주째부터 증가하기 시작하여 12주까지 지속한 반면, 실험 2군의 수치는 12주까지 정상범위 내에 있었다.
(4) 실험 1군에서 약물 투여가 끝난 12주 후 ICG를 0.5 mg/kg으로 투여하였을 때 15분, 30분, 45분 후의 혈중 정체율은 많이 증가되고 반감기가 길어진 반면, 실험 2군에서 혈중 정체율 및 반감기는 실험 전과 실험 후에도 변화가 나타나지 않았다.
약물 투여하기 전 실험견들의 혈액 화학 분석 검사 결과는 Table 2와 같았다. 공시된 개들의 AST, ALT, rGTP 및 ALP 효소 활성치는 정상이었고 이 외 다른 혈액 화학치 결과도 모두 정상범위이었다.
본 실험에서도 ketoconazole 단독 투여 군에서 약물투여전과 약물 투여가 끝난 12주 후의 ICG 배설검사 결과 ICG의 소실량은 약물투여가 끝난 후 현저하게 감소되어 있었고, 정체율은 증가되어 김 등 [1]의 연구 결과보다 반감기는 길고 정체율은 높게 나타났으나 간 보호 제인 diphenyl-dimethyl-dicarboxlate를 함께 투여한 군에서는 ICG배설검사 결과 약물 투여 전과 약물투여가 끝난 12주 후에도 이상이 나타나지 않았다.
8분이었다. 소실 곡선에서 실험 1군에서 감소는 하였으나 15분에서 1/3이하의 감소를, 30분에서 1/2 정도의 감소를, 45분에서는 70% 전후의 감소를 보인 반면, 실험 2군에서는 약물투여전의 결과와 차이가 없는 약물 투여전과 같은 페턴을 보였고 정체율은 Table 4와 같이 실험 1군에서는 1CG 투여 후 15분에서 40% 이상의, 30분에서 30% 전 후의, 45분에서도 16%이상의 정체율을 보였다. 실험 2군에서는 약물 투여전의 결과와 같았다.
실험 1군과 실험 2군에서 약물 투여하기전 ICG농도를 0.5 mg/kg으로 하여 투여 후 15, 30, 45분 후의 소실 곡선은 다 같이 투여 후 15분에서 최초로 투여농도의 1/2 이하로 감소, 30분에서는 거의 대부분이 소실되어 45분에서는 극미량의 존재만을 확인할 수 있었다. 반감기는 평균 6.
실험 1군에서는 ketoconazole투여 10주령 이후부터 AST치가 크게 상승되었음을 알 수 있었으며 실험 1군의 A의 경우 ketoconazole 투약 후 10주령 후의 AST검사결과에서 88 IU/L를 나타내었고, 12주령 후에는 132IU/ L를 나타내었다. 반면 실험 2군의 D는 10주령 후에 AST 치는 28 IU/L를 12주령 후에는 40 IU/L를 나타내었다.
2와 같았다. 실험 1군의 A의 경우 ketoconazole 투여 4주령째 ALT치가 급격히 상승하기 시작하였으며 다른 개체에 비해 식욕이 조금 떨어지기 시작하였고, 투약 11주령 후 부터는 간헐적인 구토와 설사증상이 나타났었다.
이상과 같은 결과에서 ketoconazole단독으로 장기간 투여 시 혈중효소 활성 변화와 ICG 배설검사에서 효소활성의 증가와 ICG의 혈중정체율의 증가는 간 독성이 유발되었음을 나타내며, 간 보호제인 diphenyl-dimethyldicarboxlate를 병용 투여시에는 간독성이 유발되지 않은 것으로 판단되었다.
이상의 결과로 볼 때 피부사상균증을 가진 개를 ketoconazole을 단독으로 장기간 투약하게 되면 간독성이 유발됨을 알 수 있었으며, 간 보호제인 diphenyldimethyl-dicarboxylate를 동시 투여 하게 되면 간 손상이 유발되지 않음을 알 수 있었다. 하지만 이번 실험의 경우, 임상 소견에서도 전혀 이상이 없고, 간기능 이상이 전혀 없으며, 연령이 비슷한 개를 선발하다 보니 실험에 사용된 개체수에 제한이 있어 연령별, 종별, 성별에 대한 연관성은 확인할 수 없어 보다 많은 개체수를 통한 유의성 검증이 필요하리라 생각된다.
후속연구
Kuroha 등 [17]은 개의 hepatic microsome 내에서 ketoconazole의 cytochrome P-450효소의 대사활성에 대한 억제효과에 관한 연구에서 ketoconazole이 cytochrom P-450 효소의 대사활성을 억제하여 간 손상을 유발하게 되며 임상에 적용시 개에서 cyclosporin, dexamethasone, midazolam, verapamil을 ketoconazole과 함께 적용하게 되면 반대 효과를 나타낸다고 보고하였다. 본 실험에서는 이러한 약물은 사용하지 않았지만 ketoconazole과 이러한 약물을 같이 사용하였을 경우 간독성에 관한 임상적 연구 또한 필요할 것으로 생각된다.
이상의 결과, Ketoconazole을 개의 피부사상균증 치료를 위한 경구적용시에는 간 보호제와의 병용투여가 권장되며, 장기간 치료가 필요한 경우엔 주기적인 모니터링을 통하여 간 기능 손상여부를 확인하고, 약물 투여를 시작하기 전 간기능에 대한 평가가 선행되어야 할 것으로 판단된다.
이상의 결과로 볼 때 피부사상균증을 가진 개를 ketoconazole을 단독으로 장기간 투약하게 되면 간독성이 유발됨을 알 수 있었으며, 간 보호제인 diphenyldimethyl-dicarboxylate를 동시 투여 하게 되면 간 손상이 유발되지 않음을 알 수 있었다. 하지만 이번 실험의 경우, 임상 소견에서도 전혀 이상이 없고, 간기능 이상이 전혀 없으며, 연령이 비슷한 개를 선발하다 보니 실험에 사용된 개체수에 제한이 있어 연령별, 종별, 성별에 대한 연관성은 확인할 수 없어 보다 많은 개체수를 통한 유의성 검증이 필요하리라 생각된다.
참고문헌 (30)
김철호, 최일관, 손민수, 김진구, 강정부. 개에서의 indocyanine green 배설시험 및 혈장효소 활성치의 변화. 대한수의학회지 1992, 32, 671-675
Birchard SJ, Sherding RG. Saunders Manual of Small Animal Pratice. 2nd Edition. pp. 141-145, 317-323, Saunders Philadelphia, 1999
Brusko CS, Marten JT. Ketoconazole hepatotoxicity in a patient treated for environmental illness and systemic candidiasis. DICP, Ann Pharmacother 1991, 25, 1321-1325
Chien RN, Yang LJ, Lin PY, Liaw YF. Hepatic injury during ketoconazole therapy in patients with onychomycosis: A controlled cohort study. Hepatology 1997, 25, 103-107
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Kuroha M, Kayaba H, Kishimoto S, Khalil WF, Shimoda M, Kokue E. Effect of oral Ketoconazole on first-pass effect of nifedipine after oral administration in dogs. J Pharm Sci 2002, 91, 868-873
Kuroha M, Shiral Y, Shimoda M. Multiple oral dosing of ketoconazole influences phatmacokinetics of quinidine after intravenous and oral administration in beagle dogs. J Vet Pharmacol Therap 2004, 27, 355-359
Kuroha M, Yoji K, Minoru S, Eiichi K. In vitro characterization of the inhibitory effects of ketoconazole on metabolic activities of cytochrome P-450 in canine hepatic microsomes. Am J Vet Res 2002, 63, 900-905
Rodriguez RJ, Acosta D. Jr. N-Deacetyl ketoconazole induced hepatotoxicity in a primary culture system of rat hepatocytes. Toxicology 1996, 117, 123-131
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