[논문]BCG 예방접종을 받은 개체에서 유도되어 있는 결핵균 균체항원에 특정한 CD8+T 세포의 보호 면역반응

조장은; 조상래; 이경화; 박승규; 조성애

doi:10.4046/trd.2005.59.3.272

BCG 예방접종을 받은 개체에서 유도되어 있는 결핵균 균체항원에 특정한 CD8+T 세포의 보호 면역반응
M. tuberculosis Somatic Antigen Specific CD8+T cell Responses in BCG-Vaccinated Subjects 원문보기

Tuberculosis and respiratory diseases : TRD = 결핵 및 호흡기 질환, v.59 no.3 = no.248, 2005년, pp.272 - 278

조장은 (연세대학교 의과대학 미생물학교실) , 조상래 (연세대학교 의과대학 미생물학교실) , 이경화 (한림대학교 유전체응용연구소) , 박승규 (국립마산결핵병원) , 조성애 (연세대학교 의과대학 미생물학교실)

초록
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배 경 : 결핵의 보호면역 반응에서 CD8+T 세포에 의한 여러 기전이 중요한 역할을 한다는 사실이 최근에 보고되고 있다. $IFN-{\gamma}$ 분비 외에도 결핵균으로 감염된 세포에 독성을 나타내어 직접 결핵균으로 감염된 세포를 제거하는 독성능 또한 그 역할이 중요하다고 알려지고 있는데, BCG 예방접종을 받은 개체에서도 이러한 균체항원에 특정한 CD8+T 세포의 독성능이 유도되어 있어서 보호면역 반응에서의 역할을 하는지 연구하였다. 대상 및 방법 : HLA-A*0201 과 A*0206를 표현하며 BCG 예방접종을 한 개체들의 혈액에서 백혈구를 분리하고 균체항원의 항원결정기 ($ThyA_{30-38}$) 에 대한 독성능과 ex vivo $IFN-{\gamma}$ 분비능을 유도하였다. 결 과 : 이들 대상에게서 $IFN-{\gamma}$ 분비능과 독성능이 유도되는 것을 관찰할 수 있었고, 또한 HLA-A*0201에 결합하여 CD8+T 세포의 면역 반응을 일으키는 $ThyA_{30-38}$ 펩티드들은 HLA-A*0206인 개체에서도 면역반응을 일으키는 것을 관찰할 수 있었다. 결 론 : 균체 항원에 특정한 CD8+T 세포들의 $IFN-{\gamma}$ 분비 능과 독성능이 BCG 백신주사를 맞은 개체에서 유도되어 있는 것을 관찰할 수 있었다. 따라서 이러한 균체항원에 특정한 CD8+T 세포들이 보호면역 반응에 관여한다는 것을 제시하며, 또한 HLA-A*0201 개체들과 HLA-A*0206 개체들을 대상으로 하는 백신이나 치료제로써 $ThyA_{30-38}$ 펩티드의 사용 가능성을 제시한다.

Abstract ▼ AI-Helper

Background : The immune responses mediated by CD8+T cells are known to be significant in controlling M. tuberculosis infections. In order to determine the role of cytotoxic CD8+T cells in the protective immune mechanism in latently infected subjects, this study examined whether or not the cytotoxic immune responses of CD8+T cells specific to the M. tuberculosis somatic antigens are induced in BCG vaccinated healthy subjects. Methods : Cytotoxicity and $IFN-{\gamma}$ elispot assays were used to investigate the activities of CD8+T cells specific for the $thyA_{30-38}$ peptide epitope in circulating peripheral blood mononuclear cells (PBMC) from BCG-vaccinated HLA-A*0201 and A*0206 subjects. Results : The results indicate the cytotoxic and $IFN-{\gamma}$ immune responses of CD8+T cells specific for $thyA_{30-38}$ were induced in BCG vaccinated healthy subjects. Conclusion : The cytotoxic and $IFN-{\gamma}$ responses by CD8+T cells specific for the M. tuberculosis somatic antigens are induced in BCG-vaccinated subjects, and appear to be involved in the protective immune mechanism in latently infected people against a M. tuberculosis infection.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

예를 들어서 HLA-A*0201에 제한적인 CD8+T 세포에 특정한 항원 결정기들이 결핵균의 균체항원에서 동정되었는데, 결핵환자 뿐만 아니라 BCG 예방접종을 한 건강인에서도 항원결정기에 특정하게 IFN-γ 를 분비하는 CD8+T 세포들이 유도되어 있어서 결핵의 감염에서 보호면역 기전에 관여하고 있다고 제시된 바 있다¹⁶. CD8+T 세포는 IFN-γ 분비뿐만 아니라 독성면역반응을 유도하여 결핵의 보호기전에서 중요한 역할을 하므로, 본 연구에서는 균체항원 중에서 결핵균의 핵산 합성에 관여하는 thymidylate synthase 단백질과 세포대사에 관여하는 hydrolase 단백질에 공통으로 존재하는 항원결정기에 특정하게 유도되는 CD8+T 세포들의 독성능이 BCG 예방접종을 한 건강인 들에서 유도되어 있는지 알아보고자 하였다.
결핵의 보호면역 반응에서 CD8+T 세포에 의한 여러 기전이 중요한 역할을 한다는 사실이 최근에 보고되고 있다. IFN-γ 분비 외에도 결핵균으로 감염된 세포에 독성을 나타내어 직접 결핵균으로 감염된 세포를 제거하는 독성능 또한 그 역할이 중요하다고 알려지고 있는데, BCG 예방접종을 받은 개체에서도 이러한 균체항원에 특정한 CD8+T 세포의 독성능이 유도되어 있어서 보호면역 반응에서의 역할을 하는지 연구하였다.
HLA-A*0201 type은 HLA-A2 supertype에 속하는데 한국인에게 흔하게 표현되는HLA-A2 supertype에 속하는 subtype에는 HLA-A*0201 (약 30%) 과 A*0206 (약 15-17%)이 있다. 그러므로, 본 연구에서는 HLA-A*0206를 표현하는 개체의 말초혈액에서도 본 연구에 사용된 결핵균의 항원 결정기에 특정한 CD8+T 세포의 독성 반응이 유도될 수 있는지 연구하였다.
즉 면역반응의 다른 요소들이 결핵에 대한 보호 면역기전에 필요하다는 보고들이 발표되고 있는데 독성기능이 그 하나라고 할 수 있다. 본 연구에서 사용한 항원 결정기에 특정한 CD8+T 세포들은 결핵균으로 감염된 대식세포를 인지하여서 죽일 수 있다고 보고되었는데, 이러한 독성능이 BCG로 예방 접종을 한 건강인 들에서 유도되어 있는지 알아 보고자 하였다.
본 연구에서는 결핵균의 균체 항원에서 유래한 항원 결정기에 특정한 CD8+T 세포의 독성능과 IFN-γ 분비능에 의한 면역 반응이 BCG 예방백신을 맞은 개체에게서 유도되어 있는 정도를 알아보고자 하였다. 결핵균은 인체내에 들어왔을 때 대개 대식세포내의 탐식포(phagosome) 내에서 번식하게 된다.

제안 방법

말초혈액에서 기억독성 면역반응 (Recall CTL response)의 유도 : HLA-A*0201 또는 A*0206 을 표현하는 개체의 말초혈액에서 백혈구를 Ficoll/hypaque(Pharmacia) density gradient centrifugation 방법을 사용하여 분리하고, 3X106 cells/ml culture media 들을 24 well plate의 각각 well에 가하였다. 10 μg/ml 펩티드를 각각의 well에 가한 다음, 3일과 6일 후에 recombinant human IL-2 (R&D) 를 10 units/ml 의 농도로 가하였다. 7일째에 cell culture를 펩티드로 pulse된 자가대식세포로 자극시켰다.
7일째에 cell culture를 펩티드로 pulse된 자가대식세포로 자극시켰다. 10일째와 12일째에, 10 units/ml 의 IL-2를 가하고, 독성능을 14일째에 ⁵¹Cr release assay (NEN) 를 사용하여 측정하였다¹⁵.
펩티드로 2주간 자극하여 기억독성 면역반응을 유도하였다. 2주간 자극을 준 단기세포주의 독성반응을 검사하였는데, 2명에게서 독성반응이 효율적으로 유도되는 것을 Figure 1 에서와 같이 확인하였다. 그리고 이들 2 명은 모두 PPD 검사를 하였을 때 양성을 나타내었다.
3. Ex vivo IFN-γ elispot assay를 이용하여서 BCG 예방접종을 받은 개체의 말초혈액내에서 결핵균 ThyA_30-38펩티드 항원 결정기에 특정하게 IFN-γ 를 분비하는 CD8+T 세포수의 정량 분석.
다음날 개체에서 말초혈구를 분리하고 CD4+ conjugated magnet beads (Dynal biotech, NY, USA) 를 사용하여 CD4+T 세포들을 제거하였다. CD4+T 세포가 제거된 말초혈구를 3x10⁵, 6x10⁵의 배율로 희석하고 펩티드, antiCD28 mAb (1 μg/ml, BD-Pharmingen), IL-2(10 units/ml) 를 넣고 이틀 동안 배양하였다. 그 다음, biotinylated anti-IFN-γ mAb를 넣고 2시간 동안 반응시키고, streptavidine-alkaline phosphatase 접합체를 넣고 30분 동안 반응시켰다.
Ex vivo IFN-γ elispot assay를 이용하여서 ThyA_30-38 펩티드 자극에 특정하게 IFN-γ를 분비할 수 있는 CD8+T 세포의 수를 앞의 실험에서 독성능을 나타낸 4명 개체의 말초혈액에서 측정하였다. Figure 3에서 보여지는 바와 같이 2명의 A*0201 과 1명의 A*0206 개체에서 ThyA_30-38 펩티드에 특정하게 IFN-γ를 분비하는 CD8+T 세포가 5.
HLA-A*0201 subtype을 표현하며 BCG 예방접종을 받은 6 명의 개체들에서 백혈구를 분리하고 ThyA_30-38펩티드로 2주간 자극하여 기억독성 면역반응을 유도하였다. 2주간 자극을 준 단기세포주의 독성반응을 검사하였는데, 2명에게서 독성반응이 효율적으로 유도되는 것을 Figure 1 에서와 같이 확인하였다.
HLA-A*0201 과 A*0206를 표현하며 BCG 예방접종을 한 개체들의 혈액에서 백혈구를 분리하고 균체 항원의 항원결정기 (ThyA_30-38) 에 대한 독성능과 ex vivo IFN-γ 분비능을 유도하였다.
그 다음, biotinylated anti-IFN-γ mAb를 넣고 2시간 동안 반응시키고, streptavidine-alkaline phosphatase 접합체를 넣고 30분 동안 반응시켰다. IFN-γ를 분비하는 각각의 세포들은 색깔이 있는 점으로 보여지게 되는데, elispot assay plate reader 기계 (AID, Strassberg, Germany)를 사용하여 그 수를 측정하였다.
기억독성 면역반응을 유도하기 위하여 HLA-A*0206을 표현하는 개체 6명에게서 백혈구를 분리하고, ThyA_30-38펩티드로 2주간 자극을 준 후에 독성반응을 검사하였는데, 개체 2명에게서 ThyA_30-38 펩티드와 결합된 표적세포에 대한 독성반응이 효율적으로 유도되는 사실을 Figure 2에서와 같이 확인하였다. 이와 같은 결과는 ThyA30-38 펩티드가 HLA-A*0206를 표현하는 개체에서도 효율적으로 CD8+T 세포에 의한 독성반응을 일으키는 HLA-A2 supertype 항원결정기임을 제시한다.
. 즉, 각 개체의 말초혈액에서 분리된 백혈구에서 DNA를 추출하였으며, HLA-A 유전자좌-특이 PCR primer set와 중합효소를 이용하여 HLA-A 유전자의 다형적 부위 (exon 2와 exon 3)를 증폭하고 BigDye Terminator Cycle Sequencing Kit (Applied Biosystems, Foster City, DA, USA)와 DNA 자동염기서열 측정기(ABI3100)를 이용하여 HLA-A 유전자 염기서열을 확인하고 형별을 분석하였다. 분석된 개체 중에서, HLA-A*0201 와 A*0206 type을 가진 개체들을 선별하였다.

대상 데이터

The HLA-A typing of each blood donor was performed by DNA sequencing analysis of PBMC. Four subjects expressing either HLA-A*0201 or A*0206 subtypes were selected for this study. The subject was defined as being PPD positive (+) if a hypersensitivity skin reaction with 2 T.
연구 대상 : BCG 예방접종을 한 건강인들 중에서 HLA-A*0201을 보유하고 있는 개체 2명 (N1, N2)과 HLA-A*0206을 보유하고 있는 개체 2명 (N3, N4) 에서 말초혈액을 채취하였다 (도표 1). Tuberculin PPD(Statens serum institute, Copenhagen, Denmark) 검사에서 6 mm 이상 크기의 지연 과민반응을 나타낸 사람을 양성 (PPD+) 으로 하였다.
즉, 각 개체의 말초혈액에서 분리된 백혈구에서 DNA를 추출하였으며, HLA-A 유전자좌-특이 PCR primer set와 중합효소를 이용하여 HLA-A 유전자의 다형적 부위 (exon 2와 exon 3)를 증폭하고 BigDye Terminator Cycle Sequencing Kit (Applied Biosystems, Foster City, DA, USA)와 DNA 자동염기서열 측정기(ABI3100)를 이용하여 HLA-A 유전자 염기서열을 확인하고 형별을 분석하였다. 분석된 개체 중에서, HLA-A*0201 와 A*0206 type을 가진 개체들을 선별하였다.
연구 대상 : BCG 예방접종을 한 건강인들 중에서 HLA-A*0201을 보유하고 있는 개체 2명 (N1, N2)과 HLA-A*0206을 보유하고 있는 개체 2명 (N3, N4) 에서 말초혈액을 채취하였다 (도표 1). Tuberculin PPD(Statens serum institute, Copenhagen, Denmark) 검사에서 6 mm 이상 크기의 지연 과민반응을 나타낸 사람을 양성 (PPD+) 으로 하였다.

이론/모형

HLA-A 형별 분석 : 개체의 HLA-A 형별은 PCRSBT (PCR sequence based typing method) 방법으로 확인하였다¹⁹. 즉, 각 개체의 말초혈액에서 분리된 백혈구에서 DNA를 추출하였으며, HLA-A 유전자좌-특이 PCR primer set와 중합효소를 이용하여 HLA-A 유전자의 다형적 부위 (exon 2와 exon 3)를 증폭하고 BigDye Terminator Cycle Sequencing Kit (Applied Biosystems, Foster City, DA, USA)와 DNA 자동염기서열 측정기(ABI3100)를 이용하여 HLA-A 유전자 염기서열을 확인하고 형별을 분석하였다.
말초혈액에서 기억독성 면역반응 (Recall CTL response)의 유도 : HLA-A*0201 또는 A*0206 을 표현하는 개체의 말초혈액에서 백혈구를 Ficoll/hypaque(Pharmacia) density gradient centrifugation 방법을 사용하여 분리하고, 3X106 cells/ml culture media 들을 24 well plate의 각각 well에 가하였다. 10 μg/ml 펩티드를 각각의 well에 가한 다음, 3일과 6일 후에 recombinant human IL-2 (R&D) 를 10 units/ml 의 농도로 가하였다.

성능/효과

이들 양성을 나타낸 사람들은 또한 PPD 검사에서 양성 반응을 나타낸 개체들이었다. 결론적으로ThyA_30-38 펩티드에 대한 면역반응에서 개체 1 (N1, A*0201, PPD+) 과 2 (N2, A*0201, PPD+) 그리고 개체 4 (N4, A*0206, PPD+) 에서 모두 IFN-γ 분비능이 ex vivo assay 결과에서 보여지는 것처럼 말초혈액에서 유도되어 있고, 기억 독성 면역반응도 유도될 수 있었다. 개체 3 (N3, A*0206, PPD-)에서는 ThyA_30-38 펩티드에 대한 독성 면역반응만이 유도되어 있는 것을 관찰할 수 있었다.
균체 항원에 특정한 CD8+T 세포들의 IFN-γ 분비능과 독성능이 BCG 백신주사를 맞은 개체에서 유도되어 있는 것을 관찰할 수 있었다. 따라서 이러한 균체항원에 특정한 CD8+T 세포들이 보호면역 반응에 관여한다는 것을 제시하며, 또한 HLA-A*0201 개체들과 HLA-A*0206 개체들을 대상으로 하는 백신이나 치료제로써 ThyA_30-38 펩티드의 사용 가능성을 제시한다.
개체 3 (N3, A*0206, PPD-)에서는 ThyA_30-38 펩티드에 대한 독성 면역반응만이 유도되어 있는 것을 관찰할 수 있었다. 따라서 ThyA_30-38펩티드에 특정한 CD8+ T 세포의 독성능과 IFN-γ 분비능이 항상 함께 유도되지는 않는다고 할 수 있으며, 독성능보다는 IFN-γ 분비능이 PPD 검사와 더 상관 관계가 있다고 해석된다.
균체 항원에 특정한 CD8+T 세포들의 IFN-γ 분비능과 독성능이 BCG 백신주사를 맞은 개체에서 유도되어 있는 것을 관찰할 수 있었다. 따라서 이러한 균체항원에 특정한 CD8+T 세포들이 보호면역 반응에 관여한다는 것을 제시하며, 또한 HLA-A*0201 개체들과 HLA-A*0206 개체들을 대상으로 하는 백신이나 치료제로써 ThyA_30-38 펩티드의 사용 가능성을 제시한다.
현재, 결핵에 대한 새로운 예방백신에 관련된 주요 연구분야는 결핵의 병인기전과 방어면역기전이며 이와 같이 결핵에 대한 예방백신 개발은 여러 가지 측면에서 연구가 이루어지고 있는데, 동정된 항원이나 항원결정기들은 subunit 백신이나 유전자재조합백신, DNA 백신들의 개발에 응용될 수 있다. 또한, 본 연구에서 사용된 ThyA_30-38펩티드는 HLA-A*0201과 A*0206 subtype을 갖고 있는 개체들에게서 CD8+T 세포의 면역반응을 유도할 수 있으므로, 결핵에 대한 펩티드 백신개발에서 그 백신 대상의 범위를 넓힐 수 있다는 것을 제시한다고 할 수 있다.
이들 대상에게서 IFN-γ 분비능과 독성능이 유도되는 것을 관찰할 수 있었고, 또한 HLA-A*0201에 결합하여 CD8+T 세포의 면역 반응을 일으키는 ThyA_30-38펩티드들은 HLA-A*0206인 개체에서도 면역반응을 일으키는 것을 관찰할 수 있었다.
그리고 이들 2 명은 모두 PPD 검사를 하였을 때 양성을 나타내었다. 이러한 결과는 BCG 예방백신을 맞거나, 또는 결핵의 잠복감염이 되어 있는 개체에서 ThyA_30-38 펩티드에 특정한 CD8+ T 세포의 기억면역반응이 유도되어 있으며, 항원의 자극이 왔을 때 빨리 활성화가 일어나서 독성능을 나타내며 보호면역 반응을 일으킬 수 있다는 것을 제시한다.
펩티드와 결합된 표적세포에 대한 독성반응이 효율적으로 유도되는 사실을 Figure 2에서와 같이 확인하였다. 이와 같은 결과는 ThyA30-38 펩티드가 HLA-A*0206를 표현하는 개체에서도 효율적으로 CD8+T 세포에 의한 독성반응을 일으키는 HLA-A2 supertype 항원결정기임을 제시한다. 그러나 이들 2명중에서 1명(N3)은 PPD 검사에서 음성을 나타내었고, 다른 1명(N4)은 양성을 나타내었다.
최근에 본 연구에 이용한 항원결정기에 특정하게 IFN-γ를 분비하는 CD8+T 세포들이 결핵환자와 BCG 예방백신을 맞은 건강인에게서 유도되어 있는 결과를 발표하였는데, 본 연구에서는 이들 항원 결정기에 특정하게 IFN-γ 를 분비하는 CD8+T 세포들이 또한 BCG 예방백신을 맞은 건강인들에게서 독성능을 나타낼 수 있다는 것을 증명하였다. 그러나 CD8+T 세포들의 IFN-γ 분비능과 독성면역 반응이 항상 함께 유도되어 있지는 않다고 해석된다22.

후속연구

이미 발표된 연구에서 ThyA_30-38펩티드에 대한 독성반응이 결핵환자에게서 약하게 유도되어 있는 것을 관찰할 수 있었는데, 본 연구에서 연구된 바는 BCG 예방백신을 맞은 건강인에서 ThyA_30-38펩티드에 반응하는 CD8+T 세포들의 독성능이 더 효율적으로 유도되어 있다고 해석된다15. 이러한 결과로써, BCG 예방백신을 받은 개체에게서는 ThyA_30-38에 대한 CD8+T 세포의 독성 면역반응이 효율적으로 유도되어 있으며 보호면역기 전에 관여하리라고 기대된다. 결핵균에 특정한 독성 CD8+T 세포들의 역할이 보호면역반응을 일으키거나 아니면 오히려 숙주 조직의 파괴와 병의 진전에 관여할 수도 있는데, 건강인에 더 효율적으로 유도되어 있는 CD8+T 세포의 독성능은 이러한 CD8+T 세포들이 오히려 보호면역에 관여한다는 사실을 제시한다고 하겠다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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