[논문]단백질 기능 예측을 위한 그래프 기반 모델링

황두성; 정재영

doi:10.3745/kipstb.2005.12b.2.209

문제 정의

그러므로 지금까지 알려진 단백질 상호작용 데이터에 계산이론을 적용한 상단 백질의 기능 예측 모델의 개발은 단백질의 기능상 분류 및 새로운 실험에 비용을 줄여줄 것으로 기대된다. 본 논문에서는 단백질-단백질 상호작용 데이터를 이용한 기능이 알려지지 않은 단백질의 기능 예측을 위한 계산모델에 대한 방법론에 대해 살펴보고 전문가의 경험적 지식 및 유전자의 서열 유사성 (sequence similarity)-g: 이용한 단백질 기능 예측 알고리즘을 제안한다.
본 논문에서는 생물정보학 분야에서 그래프 이론을 기반으로 한 단백질 기능 예측 방법을 살펴보았고, 각 접근 방법에 대한 향후 연구방향 및 개선방향을 제시하였다. 현재까지 대부분의 단백질 기능 예측은 in vitro 실험으로부터 얻어진 대규모 단백질 상호작용 데이터를 이용하였지만, 데이터의 신뢰성에 대해 의문시 되어 왔다.

가설 설정

Neighbor-counting 방법과 마찬가지로 336개의 직-간접적인 상호작용이 존재하는 336개의 단백질에 대해 기능 예측이 가능하였으나 예측 성능은, 의 값이 1, 2인 경우를 제외하고 3 이상의 경우 예측율이 급격하게 감소되고 있다. 이러한/ 값의 변화에 따른 성능 저하는 모델에서 了 통계치의 가정은 단백질의 기능에 대한 확률분포의 부적합성에 있다고 예상된다.

제안 방법

표 5에서 IG가 1인 경우에는 251개의 단백질 기능이 예측되었고, IG 값이 증가하여 5인 경우에는 단백질의 수가 증가하여 304개의 단백질 기능 예측이 가능하였다. expression correlation 데이터의 이용은 전이 관계를 적용하며 0.5 이상 되는 경우에만 예측을 하도록 하였다. Neighborcounting 방법에 비해 작은 예측율의 증가를 보이고 있으나 잘못 예측 분류한 오류율(FN 및 FP의 비율)에서 제안된 방법의 경우 대부분의 경우 작게 나타나고 있다.
제안된 알고리즘은 IG의 값을 1부터 5까지 가변시키면서 실험을 하였으며, 표 5는 IG가 1과 5인 경우의 예측 성능을 보여준다. 표 5에서 IG가 1인 경우에는 251개의 단백질 기능이 예측되었고, IG 값이 증가하여 5인 경우에는 단백질의 수가 증가하여 304개의 단백질 기능 예측이 가능하였다.
여기서 Ie “번째 높은(Hargest) 빈도수를 위한 값이며 d는 기능 예측에 고려되는 직-간접 상호작용의 d- 깊이(d-depth) 내 속한 단백질을 포함시키기 위한 값이다. 제안된 알고리즘은 병목(threshold) 파라미터 gth, eth, I, d 등의 변화에 따라 기능 예측에 고려되는 단백질의 수를 제한하게 된다.
4. 전문가 지식을 이용한 모델 제안

제안하는 모델은 실험상에서 나타나는 false-positive 상호작용에 대한 정량화 및 expression correlation을 이용하는 기능 예측모델이다. 상호작용에 대한 정량화는 interaction generality를 이용하였으며 expression correlatione 전이 관계 (transitivity relationship)에 의한 새로운 상호작용을 추가하는데 이용한다.
단백질-단백질 상호작용 데이터 및 밝혀진 기능을 이용 기능이 알려지지 않은 단백질에 대해 직접 상호작용이 있는 기능이 알려진 단백질의 기능 데이터를 이용하여 예측하는 방법이다[2, 4, 11]. 직접 상호작용(direct interaction) 단백질에 대한 기능의 빈도수를 계산하여 k 개의 큰 빈도수(k-largest frequencies)를 갖는 기능을 단백질의 기능으로 예측한다. 통계치을 이용한 기능 예측 방법론은 이웃한 false positive 상호작용 단백질에 대한 통계 데이터를 예측 모델에 이용한다.

대상 데이터

KDD Cup 2001 Competition[기에서 사용된 Yeast 단백질의 기능 예측을 위한 데이터 셋은 MIPS 데이터베이스[13]로부터 만들어졌으며 각 단백질은 6개의 속성(essential, class, complex, phenotype, chromosome, motif) 및 기능(fraction)과 소기관에 대한 속성 데이터를 포함하고 있다. 그리고 단백질-단백질 상호작용(protein-protein interaction)의 데이터는 상호작용이 밝혀진 두 단백질 및 상호작용 형태 (interaction type) 와 expression correlation으로 주어진다.
세포 내 여러 종류의 분자들 중에서 단백질 상호작용 데이터는 고성능 실험 7](high-throughput technol- ogy)들이 개발. 이용되어 실험으로부터 대규모(large scale) 데이터를 생산하게 되었다.
주어진 데이터로부터 학습 데이터(trainin咽 data)에 나타나는 유일한 단백질들의 수는 862개이며, 테스트 데이터 (test data)에 나타나는 수는 381개이다. 단백질의 이름을 고려하지 않고 속성 및 고유 기능을 갖은 단백질의 수는 4, 345 학습 단백질 및 1, 928 테스트 단백질들이 있다.
주어진 단백질의 수보다 데이터 수가 많은 이유는 하나의 단백질은 여러 개의 속성을 가질 수 있기 때문이다. 학습데이터에서 주어진 상호작용 데이터의 수는 학습에서 910개이며, 테스트에서 896개이다. 하나의 단백질이 여러 개의 기능을 가질 수 있어, 학습 데이터로부터 각 단백질은 평균 2.

데이터처리

[표 3]은 KDD Cup 데이터에서 neighbor-counting 모델의 실험 결과를 보여주고 있다. 예측 성능은 confusion ma- trix로 계산되었으며 상호작용을 하는 이웃한 단백질의 기능별 빈도수 Z의 값을 1에서 7까지 변화 시켜 예측 성능을 확인하였다. 테스트 데이터로부터 직-간접적인 상호작용을 갖는 336개의 단백질에 대해 기능 예측이 가능하였으며, =2에서 89.
제안된 단백질 기능 예측 모델은 그래프 이론에 기반하며, 단백질의 서열 유사성 정보 및 경험적 지식을 이용하고 있다. 제안된 단백질 기능 예측 모델은 KDD Cup Yeast 단백질 데이터 셋에 대해 neighbor-counting 모델 및 통계치 모델과 비교되었다. 향후 연구과제로는 단백질 기능 예측에 필요한 풍부한 데이터 셋에 대한 연구가 필요하며, 생물정보학의 전문가들과 협력을 통하여 표준화된 데이터 셋을 준비함으로써 계산 모델의 객관적 평가방법에 대한 연구의 병행이 요구된다.

이론/모형

Neighbor-counting(NC) 모델은 Yeast 단백질 데이터에 대한 대규모 단백질 기능 예측을 위한 방법론으로 응용되었다. 단백질-단백질 상호작용 데이터 및 밝혀진 기능을 이용 기능이 알려지지 않은 단백질에 대해 직접 상호작용이 있는 기능이 알려진 단백질의 기능 데이터를 이용하여 예측하는 방법이다[2, 4, 11].
제안하는 모델은 실험상에서 나타나는 false-positive 상호작용에 대한 정량화 및 expression correlation을 이용하는 기능 예측모델이다. 상호작용에 대한 정량화는 interaction generality를 이용하였으며 expression correlatione 전이 관계 (transitivity relationship)에 의한 새로운 상호작용을 추가하는데 이용한다. 제안하는 알고리즘의 설명은 다음 기호를 이용한다.
그래서 단백질 기능 예측 모델의 정확도를 높이기 위해 관련 유전인자 및 단백질의 기능상 관련 속성만 고려하는 모델들이 높은 기능 예측율을 보장하기 위해 연구되어야 한다. 제안된 단백질 기능 예측 모델은 그래프 이론에 기반하며, 단백질의 서열 유사성 정보 및 경험적 지식을 이용하고 있다. 제안된 단백질 기능 예측 모델은 KDD Cup Yeast 단백질 데이터 셋에 대해 neighbor-counting 모델 및 통계치 모델과 비교되었다.
그러므로 단백질 상호작용을 이용한 예측 모델은 guilt-by-association뿐만 아니라 실험에서 발생한 false positive인 상호작용 데이터를 분별할 수 있는 모델이 요구된다[14]. 통계치를 이용한 기능 예측 방법론은 이웃한 false positive 상호작용 단백질에 대한 통계 데이터를 예측 모델에 이용한다. 단백질 상호작용을 밝히는 체계적 실험기술 발달을 통해 알려진 하나의 단백질은 여러 개의 기능 및 기능별 바인딩 파트너(binding partner)를 가질 수 있다는 사실을 모델에 응용한다.
직접 상호작용(direct interaction) 단백질에 대한 기능의 빈도수를 계산하여 k 개의 큰 빈도수(k-largest frequencies)를 갖는 기능을 단백질의 기능으로 예측한다. 통계치을 이용한 기능 예측 방법론은 이웃한 false positive 상호작용 단백질에 대한 통계 데이터를 예측 모델에 이용한다. 단백질 상호작용을 밝히는 체계적 실험기술 발달은 대량의 단백질-단백질 상호작용 데이터를 짧은 시간 안에 생성시킬 수 있으나, 이 실험은 많은 false positive 데이터를 포함하게 된다.

성능/효과

계산이론의 지능형 알고리즘(artificial intelligent algorit此m)들은 단백질 기능 및 세포 내 소기관(localization) 분류 및 예측에 응용되었다[7]. KDD Cup 2001 및 2002에서 생물 정보학 문제에서 지능형 학습 알고리즘들의 경쟁을 통한 적응성 및 응용성 여부가 도전되어 지능형 알고리즘의 프로티오믹스 데이터의 분석에 효과가 있음을 보였다.
예측 성능은 confusion ma- trix로 계산되었으며 상호작용을 하는 이웃한 단백질의 기능별 빈도수 Z의 값을 1에서 7까지 변화 시켜 예측 성능을 확인하였다. 테스트 데이터로부터 직-간접적인 상호작용을 갖는 336개의 단백질에 대해 기능 예측이 가능하였으며, =2에서 89.42%의 가장 좋은 예측율을 보이고 있다. 이러한 실험 결과는 KDD Cup 데이터에서 각 단백질이 약 2~3개의 기능을 가지고 있다는 것을 반영한다고 있다.

후속연구

현재까지 대부분의 단백질 기능 예측은 in vitro 실험으로부터 얻어진 대규모 단백질 상호작용 데이터를 이용하였지만, 데이터의 신뢰성에 대해 의문시 되어 왔다. 그래서 단백질 기능 예측 모델의 정확도를 높이기 위해 관련 유전인자 및 단백질의 기능상 관련 속성만 고려하는 모델들이 높은 기능 예측율을 보장하기 위해 연구되어야 한다. 제안된 단백질 기능 예측 모델은 그래프 이론에 기반하며, 단백질의 서열 유사성 정보 및 경험적 지식을 이용하고 있다.
그러므로 유기체의 대규모 단백질 상호작용 맵의 구성은 높은 interaction generality를 갖는 상호작용을 제거함으로써 얻어질 수 있다. 그래프 기반 단백질의 기능 예측 모델은 신뢰할 수 있는 단백질-단백질 상호작용 맵으로부터 좋은 결과를 얻을 수 있을 것이다.
단백질-단백질 상호작용 데이터는 기능이 알려지지 않은 단백질의 기능을 예측하는데 유용하다. 그러므로 지금까지 알려진 단백질 상호작용 데이터에 계산이론을 적용한 상단 백질의 기능 예측 모델의 개발은 단백질의 기능상 분류 및 새로운 실험에 비용을 줄여줄 것으로 기대된다. 본 논문에서는 단백질-단백질 상호작용 데이터를 이용한 기능이 알려지지 않은 단백질의 기능 예측을 위한 계산모델에 대한 방법론에 대해 살펴보고 전문가의 경험적 지식 및 유전자의 서열 유사성 (sequence similarity)-g: 이용한 단백질 기능 예측 알고리즘을 제안한다.
간접적인 상호작용(direct or indirect interaction) 정보를 예측 계산 모델에 사용하여 단백질 상호작용 그래프로부터 위상(topology) 정보를 이용한 정해진 상호작용 깊이(depth) 내에서 기능별 孑-통계치를 이용하여 기능을 부여하는 방법이다. 살펴본 그래프 중심의 단백질 기능 예측 모델은 실험에서 밝혀진 단백질-단백질 상호작용 데이터가 예측 성능을 결정할 것으로 기대되며, 대규모 상호작용 맵, 참조 데이터 및 테스트 데이터의 효과적인 자료구조의 이용이 모델 구현에서 고려되어야 한다. 상호작용 맵의 크기는 알려진 단백질을 모두 포함하고 있어야 함으로 유기체의 단백질의 수에 따라 맵이 결정된다.
향후 연구과제로는 단백질 기능 예측에 필요한 풍부한 데이터 셋에 대한 연구가 필요하며, 생물정보학의 전문가들과 협력을 통하여 표준화된 데이터 셋을 준비함으로써 계산 모델의 객관적 평가방법에 대한 연구의 병행이 요구된다. 앞으로 보다 나은 정확성을 제공하기 위해 밝혀진 단백질에 대한 기능별 속성 및 생물전문가의 기능판별 지식 등을 이용한 그래프 기반 예측 알고리즘의 성능 개선에 대한 연구가 필요하다.
제안된 단백질 기능 예측 모델은 KDD Cup Yeast 단백질 데이터 셋에 대해 neighbor-counting 모델 및 통계치 모델과 비교되었다. 향후 연구과제로는 단백질 기능 예측에 필요한 풍부한 데이터 셋에 대한 연구가 필요하며, 생물정보학의 전문가들과 협력을 통하여 표준화된 데이터 셋을 준비함으로써 계산 모델의 객관적 평가방법에 대한 연구의 병행이 요구된다. 앞으로 보다 나은 정확성을 제공하기 위해 밝혀진 단백질에 대한 기능별 속성 및 생물전문가의 기능판별 지식 등을 이용한 그래프 기반 예측 알고리즘의 성능 개선에 대한 연구가 필요하다.

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