From the harmfulness expectation test conducted through a toxicity anticipation program, methylcyclohexane turned out to be harmful and simulative, but no carcinogenicity was anticipated. In a four-hour acute inhalation toxicity test, the result showed that lethal concentration ($LC_{50}$...
From the harmfulness expectation test conducted through a toxicity anticipation program, methylcyclohexane turned out to be harmful and simulative, but no carcinogenicity was anticipated. In a four-hour acute inhalation toxicity test, the result showed that lethal concentration ($LC_{50}$) was 3,750 ppm (15,054 mg/L), which was identified as a harmful substance on the basis of the harmful substance classification standard $2 of the Industrial safety and health law. methylcyclohexane fell under the category $4(2,500 substance from the GHS standard acute toxicity harmfulness classification. Also, from subchronic inhalation toxicity test that included 6 hours a day, five days a week, and for 13 weeks, we could observe weight, activity, long term weight, blood and blood biochemical influence from the exposure of test substance. No-observed effect level (NOEL) was determined below $100{\sim}400ppm$ inboth male and female. This material falls under the Category 2 ($50{\sim}250ppm/6hours/90days$) in the GHS (Globally Harmonized System) standard trace long-term whole body toxicity repeated exposure, and can be classified as a harmful substance in accordance with the Industrial Safety and Health Law harmful substance standard $NOEL{\leq}0.5mg/L/6hr/90day$ (rat).
From the harmfulness expectation test conducted through a toxicity anticipation program, methylcyclohexane turned out to be harmful and simulative, but no carcinogenicity was anticipated. In a four-hour acute inhalation toxicity test, the result showed that lethal concentration ($LC_{50}$) was 3,750 ppm (15,054 mg/L), which was identified as a harmful substance on the basis of the harmful substance classification standard $2 of the Industrial safety and health law. methylcyclohexane fell under the category $4(2,500 substance from the GHS standard acute toxicity harmfulness classification. Also, from subchronic inhalation toxicity test that included 6 hours a day, five days a week, and for 13 weeks, we could observe weight, activity, long term weight, blood and blood biochemical influence from the exposure of test substance. No-observed effect level (NOEL) was determined below $100{\sim}400ppm$ inboth male and female. This material falls under the Category 2 ($50{\sim}250ppm/6hours/90days$) in the GHS (Globally Harmonized System) standard trace long-term whole body toxicity repeated exposure, and can be classified as a harmful substance in accordance with the Industrial Safety and Health Law harmful substance standard $NOEL{\leq}0.5mg/L/6hr/90day$ (rat).
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문제 정의
따라서 본 메틸사이클로핵산을 시험물질로 하여 SDrat를 이용 4시간 단회노출에 의한 치사 농도 등 급성독성과 일일 6시간, 주 5일, 13주 반복 장기노출에 의한 독성시험을 통하여 각종 임상적 영향 및 유해성을 평가하고 이를 통해 사람에 미치는 영향을 예측하며 연구 결과를 토대로 근로자 건강장해 예방 및 작업환경 관리를 위한 물질 안전보건정보 (MSDS)를 제공(노동부, 1997) 하고화학물질의 유해성 분류(노동부, 1997; GHS, 2003) 를 위한 기초자료 제공과 건강장해 발생시 원인 규명의 자료로 활용하고자 한다.
본 연구는 산업현장에서 화학물질 취급에 의한 근로자 건강장해 예방의 일환으로 연구되었으며메틸사이클로핵산은 휘발성 이 강하고 취급부주의시 호홉기나 피부를 통하여 체내에 흡수 건강장해를 일으킬 수 있는 물질로 실험동물을 이용 흡입독성시험으로 사람에 미치는 유해성과 유해농도를 예측하고 근로자 건강장해 예방을 위해 MSDS (노동부, 1997)를 포함한 독성평가 자료를 제공하고자 하였다.
, 1994; OECD, 2001). 이의 일환으로 본 연구는 우리 국내의 산업 현장에서 작업환경 관리 또는 취급부주의로 인하여 사람에 흡입시 발생될 수 있는 근로자 건강장해 예방을 위하여 휘발성이 강한 유기용제를 중심으로 국내, 외적으로 독성정보가 없거나 부족한 화학물질로 사용량과 취급 근로자수가 많으며 독성이 강하게 예측되는 유해물질에 대해 독성예측프로그램을 이용 발암성 및 유해성을 예측하고 급성 및 아만성 흡입독성시험을 통하여 유해농도와 표적 장기를 포함 생체에 미치는 영향을 규명하며, 흡입 노출시 사람에 미치는 영향예측과 MSDS 자료를 확보하고자 하였다.
제안 방법
관련 문헌조사와 독성 예측프로그램 (Quantitative Structure Activity Relationship : QSAR., Accelrys사의 TOPKAT 6.2 프로그램)을 이용 변이원성, 급성독성, 만성독성, 발암성을 예측하고 이를 토대로 실험동물을 이용 흡입독성시험을 하였다. 급성 흡입독성시험의 경우 암컷 실험동물을 이용 각 군별 5마리로 하여 대조군과 100, 500, 2, 500, 5, 000 ppm군으로 4시간 단회 노출시켰으며, 아만성 흡입독성시험의 경우 대조군과 100, 400 및 1, 600ppm의 4군으로 구성, 각 시험군당 동물 수는 암, 수 각 10마리로 하여 시험물질을 1 일 6시간, 주 5일, 13주간 연속 전신반복노출 하였으며, 시험방법과 실험항목은 국립환경연구원 「화학물질 유해성 시험연구기관의 지정 등에 관한 규정 1998」, 식품의약품안전청 「의약품등의 독성시험기준, 1999」, OECD「OECD guidelines for testing of chemicals 1996, 2004」, 미 국 EPA r90-Day Inhalation Toxicity, 1998」둥올 참고하였고 시험물질 노출에 의한 생사의 유무와 임상 증상, 체중변화, 사료섭취량변화, 안검사, 혈액 및 혈액 생화학적 검사, 병리조직검사 운동성검사 등을 하였으며 아만성 흡입독성시험 기간 중 시험물질의 노출농도 측정결과는 Fig.
2 프로그램)을 이용 변이원성, 급성독성, 만성독성, 발암성을 예측하고 이를 토대로 실험동물을 이용 흡입독성시험을 하였다. 급성 흡입독성시험의 경우 암컷 실험동물을 이용 각 군별 5마리로 하여 대조군과 100, 500, 2, 500, 5, 000 ppm군으로 4시간 단회 노출시켰으며, 아만성 흡입독성시험의 경우 대조군과 100, 400 및 1, 600ppm의 4군으로 구성, 각 시험군당 동물 수는 암, 수 각 10마리로 하여 시험물질을 1 일 6시간, 주 5일, 13주간 연속 전신반복노출 하였으며, 시험방법과 실험항목은 국립환경연구원 「화학물질 유해성 시험연구기관의 지정 등에 관한 규정 1998」, 식품의약품안전청 「의약품등의 독성시험기준, 1999」, OECD「OECD guidelines for testing of chemicals 1996, 2004」, 미 국 EPA r90-Day Inhalation Toxicity, 1998」둥올 참고하였고 시험물질 노출에 의한 생사의 유무와 임상 증상, 체중변화, 사료섭취량변화, 안검사, 혈액 및 혈액 생화학적 검사, 병리조직검사 운동성검사 등을 하였으며 아만성 흡입독성시험 기간 중 시험물질의 노출농도 측정결과는 Fig. 1과 같았다.
또한 시험물질의 노출농도 설정에 있어 급성독성 시험의 농도는 OECD의 Guidelines for testing of chemicals (OECD, 2004) 규정 에 따라 100.500, 2, 500, 5, 000 ppm으로 호}였으며 아만성 흡입독성 시험의 경우는 급성독성시험결과와 다른 연구자의 참고문헌 (Treon et al., 1943; Kinkead et al., 1985) 및 노출기준 (ACGIH, 2004)을 토대로 고농도 군은 확실 영향 예측농도로, 저 농도군은 무영향예측 농도로 하여 0, 100, 400, 1, 600 ppm으로 설정 하였다.
시험물질 노출 마지막 주(12주째)에 각 군당 암, 수 5마리에 대해 안구의 시진 및 촉진검사와 각막현미경, 안저 카메라 등을 이용하여 안와주위, 안검, 각 부위의 형태학적 변화, 혼탁이나 혈관신생 등을 관찰하였다. 확인결과 수컷 대조군 1례와 1, 600 ppm군 2례에서 각막혼탁과 암컷 대조군 1례에서 백내장이 암컷 대조군 1례와 l, 600ppm군 한례에서 각막혼탁이 관찰되었다.
실험동물에 노출시켰다. 실험동물은 대조군과 시험물질 노출군으로 구분하였고, 5연식 스테인레스 철망케이지에 실험동물을 개체별로 수용하였다. 환경은 온도 22±3°C, 상대습도 50±20% (단, 시험물질 투여시는 제외), 환기회수 12~15회/시간, 조명 150~300Lux로 12시간으로 하였으며, 사료는 실험동물용 멸균사료 LabDiet 5002 (PMI Nutri tion, USA)를, 급수는 상수도수를 삼투압정수 및 자외선 살균기로 소독시킨 음용수를 자유롭게 섭취토록 하였다.
실험동물은 대조군과 시험물질 노출군으로 구분하였고, 5연식 스테인레스 철망케이지에 실험동물을 개체별로 수용하였다. 환경은 온도 22±3°C, 상대습도 50±20% (단, 시험물질 투여시는 제외), 환기회수 12~15회/시간, 조명 150~300Lux로 12시간으로 하였으며, 사료는 실험동물용 멸균사료 LabDiet 5002 (PMI Nutri tion, USA)를, 급수는 상수도수를 삼투압정수 및 자외선 살균기로 소독시킨 음용수를 자유롭게 섭취토록 하였다. 단, 사료는 시험물질 노출시간에는 시험물질의 사료 내 흡수를 막기 위해 공급하지 않았다.
대상 데이터
SLC Japan에 서 생산된 6주령 의 특정 병 원체 부재 SPF (specific pathogen free)의 SD (Sprague-Daw ley) Rat를 주식회사 중앙실험동물에서 구입하여청정사육시설(barrier system)의 검역실에서 1 주간 순화 후 4대의 흡입 챔버 (inhalation chamber)내 에서 가스 발생 및 모니터링 시험 장비를 이용하여 시험물질을 실험동물에 노출시켰다. 실험동물은 대조군과 시험물질 노출군으로 구분하였고, 5연식 스테인레스 철망케이지에 실험동물을 개체별로 수용하였다.
시 험 물질은 메 틸사이 클로핵산 (methylcyclohexa- ne, MCH)으로 AcrosOrganics(USA)에서 구입한 ] 급 (Lot # A0212696) 시약을 사용하였으며 대조물질은 Hepa filter 및 온습도 조절을 통해 정화된 청정공기를 사용하고 시험물질 노출군은 시험물질을 가스발생기를 이용 기화시킨 후 시험농도별로 청정공기와 일정 비율로 혼합하여 사용하였다.
데이터처리
시험결과의 통계처리는 평균과 표준편차로 표기하고 동물의 체중, 사료 섭취량, 장기별 무게 등은 Paired-Sample t test> 이용 예비검정에서는 multi- ple comparison평가오* 5%(p<0.05)의 신뢰 한계로 검정하고 최종으로는 l%(p<0.01), Ql%(p<0001) 의 신뢰한계로서 대조군과 폭로군의 유의성을 확인하였다. 혈액검사는 sigmastat의 일원 배치 분산분석 (One-way ANOVA)에서 실시하였으며 유의성 이 인정된 자료는 diinnet 다중비교법을 이용하여 5% 수준에서 유의차 검정을 하였다.
01), Ql%(p<0001) 의 신뢰한계로서 대조군과 폭로군의 유의성을 확인하였다. 혈액검사는 sigmastat의 일원 배치 분산분석 (One-way ANOVA)에서 실시하였으며 유의성 이 인정된 자료는 diinnet 다중비교법을 이용하여 5% 수준에서 유의차 검정을 하였다.
성능/효과
05). 1, 600 ppm 군에서는 total cholesterol 레벨, triglyceride 및 염소 농도가 대조군에 비해 유의한 증가를 나타내었고 (p<0.01) 100ppm군에서는 total cholesterol 레벨이 증가하는 경향이 있었다.
100, 500, 2, 500 ppm군에서는 일반증상 변화나 사망 동물은 없었으나 5, 000ppm군의 경우 노출 기간(4시간) 내 (15 ~24분 정도) 5마리 전량 사망하였으며 노출 완료 후 생존동물에는 대조군을 기준으로 특이한 임상적 소견이나 체중변화는 없었다. 사망 및 관찰기간 종료 후 생존동물에 대한 병리조직검사 결과 5, 000ppm 노출군은 폐출혈 및 충혈과 폐의 암적색조 (Dark red discoloration)가 관찰되었으며 (Fig.
수 동물의 체중변화를 측정한 결과 Figs. 5, 6에서와 같이 대조군과 비교하여 수컷에서는 400ppm군이 대조군에 비해 높은 경향이 있었고 암컷에서는 400, l, 600ppm군의 감소 경향을 보였으나 체중의 차이가 크지 않고 농도의존성 및 통계학적 유의성은 없었다. 그리고 사료 섭취량은 대조군을 기준하여 유의성은 나타나지 않았다.
또한 Figs. 8, 9에서와 같이 12시간을 주기로 실험동물은 실험실내 조명이 소등되었을 때 활동성 이 강하고 (rat는 야행성 동물) 점등 (150-300Lux)되었을 때 활동성 이 저하하는 경향을 볼 수 있었으며 그러나 암, 수 모두 시험물질의 노출농도가 높을수록 활동성이 증가하는 경향을 나타내었다.
결과 Fig. 7에서와 같이 시험물질 노출에 따른 활동성이 노출농도 증가에 따른 의존성은 없었으나 고농도의 경우 암, 수 모두 상승하는 경향을 보였으며 특히 암컷 농도의존성과 1, 600 ppm군의 경우 대조군을 기준하여 유의성 (p<0.01) 있는 증가가 확인되었다. 또한 Figs.
확인결과 수컷 대조군 1례와 1, 600 ppm군 2례에서 각막혼탁과 암컷 대조군 1례에서 백내장이 암컷 대조군 1례와 l, 600ppm군 한례에서 각막혼탁이 관찰되었다. 그러나 대조군에 서도 동일한 현상이 발견되었으며, 시험물질에 의한 농도 의존성이나 노출에 의한 영향의 특이성은 관찰되지 않아 동물의 개체특이성으로 판단되었다.
01). 그리고 암컷에서는 400 및 1, 600 ppm군의 나트륨 및 염소 농도가 대조군에 비해 유의한 감소를 나타내었으며 (p<0.05), 1, 600 ppm군에서는 total cholesterol 레벨, triglyc eride 및 염소 농도가 대조군에 비해 유의한 증가를 나타내었다(p<0.05 및 p<0.01).
나타났으나 발암성은 예측되지는 않았다. 또한 4 시간 급성흡입독성시험결과 반수치사농도(LC5。)는 3, 750ppm(15, 054mg/L)으로 평가되어 산업안전보건법의 유해물질 분류기준 2<LC50<20mg/L)/4hr (rat)에 의거 유해물질에 해당되었고, GHS (Global ly Harmonized System) 기준 급성독성 유해성 구분에서는 Category 4 (2, 500< LC5o5, 000 ppm) 물질에 해당되었다. 일일 6시간, 주 5일, 13주 아만성 흡입독성시험에서는 시험물질 노출에 의한 체중 저하 및 운동성과 장기중량, 혈액 및 혈액생화학적 영향을 관찰할 수 있었으며 무영향농도(NOEL)는 암 .
또한 사망 및 생존 동물에 대한 용량반응(Dose- Response) 프로그램을 이용 노출농도 (ppm) 와 사망률(%)을 Probit method에 의한 통계처 리 결과 (Fig. 4) 반수치사농도(4시간, SD Rat) LC50은 3, 750 ppm (15, 054 mg/L)으로 산출되었다.
또한 혈액생화학적 검사에서는 Table 3, 4와 같이 수컷 400 ppm군에서 total cholesterol 레벨이 대조군에 비해 유의한 증가를 나타내 었으며 (p< 0.05), 1, 600 ppm군에서는 total cholesterol 레벨, triglyc eride 및 염소 농도가 대조군에 비해 유의한 증가를 나타내었다(공히 P<0.01). 그리고 암컷에서는 400 및 1, 600 ppm군의 나트륨 및 염소 농도가 대조군에 비해 유의한 감소를 나타내었으며 (p<0.
메틸사이클로핵산에 대해 독성예측 프로그램을 이용 유해성예측 결과 유해성과 자극성이 있는 물질로 나타났으나 발암성은 예측되지는 않았다. 또한 4 시간 급성흡입독성시험결과 반수치사농도(LC5。)는 3, 750ppm(15, 054mg/L)으로 평가되어 산업안전보건법의 유해물질 분류기준 2<LC50<20mg/L)/4hr (rat)에 의거 유해물질에 해당되었고, GHS (Global ly Harmonized System) 기준 급성독성 유해성 구분에서는 Category 4 (2, 500< LC5o5, 000 ppm) 물질에 해당되었다.
본 급성흡입독성시험에서는 Treon(1943)의 연구 결과와 달리 반수치사농도(LC50)는 3, 700 ppm이었으며 5, 000 ppm의 경우 흡입노출 15~24분 만에 모두 사망하였고, 사망 원인은 폐 충혈과 출혈에 의한 것으로 판단되었다. 폐장의 충혈과 출혈은 흔히 보이는 변화로써, 약물이나 화학물질의 노출이나 심부전, 응고와 같은 전신적 인 병변에 이차적으로 유도되고 부종, 충혈과 출혈이 동반되기도 한다.
사망 및 관찰기간 종료 후 생존동물에 대한 병리조직검사 결과 5, 000ppm 노출군은 폐출혈 및 충혈과 폐의 암적색조 (Dark red discoloration)가 관찰되었으며 (Fig. 2), 100, 500, 2, 500 ppm 노출군에서는 간질성 폐렴과 500ppm 노출군에서 하악림프절의 소절주위피질동(cortical sinus)의 적혈구와 하악림프절 인접한 결합조직내의 출혈이 관찰되었다(Fig. 3).
생존한 동물의 폐에서 일부 관찰된 혈관주위 염증세포 침윤 및 폐포염은 Rat에서 자연발생적으로 관찰되는 소견으로 생존 동물에서도 관찰되고 병변의 정도 또한 미약하여 시험물질과는 무관한 것으로 판단되었다. 그 외에 500ppm 노출군에서 소절주위피질동(Cortical Sinus)의 적혈구와 하악림프절의 인접한 결합조직내의 출혈은 부검시 경추 탈구의 압박에 의한 출혈과 관련이 있는 것으로 판단하여 시험물질과는 무관한 것으로 판단되었다.
시험물질 노출에 의한 암 . 수 모두 농도 의존적으로 운동성의 상승이 관찰되었는데 이는 시험물질의 흡입에 따른 신경계 활성도에 영향을 미친것으로 판단되었다.
01)를 보였으나 백혈구 감별계수에서는 암 . 수 모든 노출군의 모두 대조군과 유의한 차이를 보이지 않았으며 Reticulocyte 수치에서도 대조군과 유의한 차이를 보이지 않았다.
그러나 이상의 값들이 표적 장기의 독성지표를 나타내는 높은 수치와는 달리 대부분의 생리학적 정상범위(이영순, 1991; 이귀영과 이종순, 1993) 내에 있고 또한 암 . 수간의 연관성도 인정되지 않아 본 시험물질은 혈액 생화학적 성상에 영향을 주지 않는 것으로 사료되었다.
시험물질 노출 기간 중 사망동물은 없었으며 대조군과 100ppm 노출군 암컷 각 1례에서 백내 장의 현상을 보였으나, 시험물질에 기이한 영향으로 판단되지 않았으며 그 외 특이적 이상 소견은 없었다
이상의 결과를 토대로 SDRat를 이용 아만성 흡입독성 시 험 에서 메 틸사이클로핵 산의 무영 향농도 (NOEL)는 암 . 수 모두 100~400 ppm 이하로 평가되었다.
또한 4 시간 급성흡입독성시험결과 반수치사농도(LC5。)는 3, 750ppm(15, 054mg/L)으로 평가되어 산업안전보건법의 유해물질 분류기준 2<LC50<20mg/L)/4hr (rat)에 의거 유해물질에 해당되었고, GHS (Global ly Harmonized System) 기준 급성독성 유해성 구분에서는 Category 4 (2, 500< LC5o5, 000 ppm) 물질에 해당되었다. 일일 6시간, 주 5일, 13주 아만성 흡입독성시험에서는 시험물질 노출에 의한 체중 저하 및 운동성과 장기중량, 혈액 및 혈액생화학적 영향을 관찰할 수 있었으며 무영향농도(NOEL)는 암 . 수 모두 100 ~400 ppm 이 하로 판단되 었다.
혈액학적 검사결과 Table 1, 2와 같이 수컷 1, 600 ppm 군의 HGB 에서 대조군에 비해 유의한 감소 (p<0.01)를 보였으나 백혈구 감별계수에서는 암 . 수 모든 노출군의 모두 대조군과 유의한 차이를 보이지 않았으며 Reticulocyte 수치에서도 대조군과 유의한 차이를 보이지 않았다.
혈액학적 검사에서 수컷의 경우, 1, 600 ppm군의 HGB에서만 대조군에 비해 유의한 감소가 인정되었으나, 백혈구와 망상적혈구 백분율에서는 유의한 변화가 인정되지 않았으며, 암컷의 경우 혈액학적 수치에서 유의한 변화는 없었다. HGB의 경우는 유의한 감소가.
확인결과 수컷 대조군 1례와 1, 600 ppm군 2례에서 각막혼탁과 암컷 대조군 1례에서 백내장이 암컷 대조군 1례와 l, 600ppm군 한례에서 각막혼탁이 관찰되었다. 그러나 대조군에 서도 동일한 현상이 발견되었으며, 시험물질에 의한 농도 의존성이나 노출에 의한 영향의 특이성은 관찰되지 않아 동물의 개체특이성으로 판단되었다.
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