대장, 직장암 환자에서 화학방사선치료의 급성 부작용과 XRCC1 유전자 다형성과의 상관관계 Relationship between XRCC1 Polymorphism and Acute Complication of Chemoradiation Therapy in the Patients with Colorectal Cancer원문보기
목적: 방사선치료와 항암제치료의 급성부작용은 환자 개인에 따라 차이가 많다는 것은 임상경험을 통하여 널리 알려져 있다. 그러나 아직 이를 미리 예측할 수 있는 인자로 알려진 것은 없다. XRCC1 유전자는 DNA base-excision repair에 관여하는 유전자로 알려져 있다 저자들은 대장 직장암 환자를 대상으로 방사선치료와 항암제치료로 인한 급성부작용과 XRCC1 유전자의 다형성이 관련이 있는지를 알아보고자 본 연구를 수행하게 되었다. 대상 및 방법: 1997년 7월부터 2003년 6월까지 인하대학교병원에서 치료를 받은 대장 직장암 환자 85명을 대상으로 하였다. 대장암이 2명, 5자결장암이 13명, 직장암이 71명이었다 병기는 B기가 22명, C기가 50명, D기가 8명이었고 절제 불가능한 경우가 6명이었다 방사선치료 범위는 골반강만 조사된 경우가 81명, extended field로 조사된 경우가 5명이었고 방사선량은 일일 1.8 Gy로 주 5회 조사하여 총 $30.6 Gy{\sim}59.4 Gy$ (중앙값: 54 Gy)를 조사하였다. 항암제치료는 전 환자에서 5FU를 근간으로 한 약제를 투여받았고 방사선 치료기간 중에 시행된 횟수는 1회가 24명, 2회가 45명이었고 17명은 동시에 투여 받지는 않았다. 치료의 급성부작용은 상부위장관과 하부위장관으로 나누어 기록하였고 증상이 전혀 없는 경우를 0, 증상이 있으나 투약이 필요하지 않은 경우를 1, 투약이 필요한 경우를 2, 투약에도 불구하고 증상이 심하여 치료의 휴식 또는 입원을 한 경우를 3으로 분류하였고 전 치료기간 중 최초, 최저 수치와 방사선치료기간 중 최초, 최저 백혈구, 혈소판 수치를 조사하였다. 환자의 동의 하에 혈액을 채취하여 림프구를 분리한 후 DNA를 추출하여 PCR-RFLP 방법으로 XRCC1 유전자의 코돈 194, 280, 399번 위치의 다형성을 분석하였다. 통계는 Chi-square, t-test, logistic regression, ANOVA를 사용하였다. 결과: 다변량 분석결과 상부위장관 부작용에 영향을 미치는 인자는 재발유무였고, 하부위장관의 부작용에 영향을 미치는 인자는 XRCC1 339 다형성, 방사선량, 방사선 중 항암제횟수 순이었다. 방사선 치료 중 백혈구 감소에 영향을 미치는 인자는 XRCC1 399 다형성, 194 다형성이었고, 혈소판 감소에 영향을 미치는 인자는 진단명, XRCC1 399 다형성이었다. 결론: 대장 직장암 환자에서 방사선치료와 항암제의 치료에 따른 정상조직의 급성부작용을 예측하는데 XRCC1 유전자의 코돈 399번의 다형성이 사용될 가능성이 있을 것으로 생각된다.
목적: 방사선치료와 항암제치료의 급성부작용은 환자 개인에 따라 차이가 많다는 것은 임상경험을 통하여 널리 알려져 있다. 그러나 아직 이를 미리 예측할 수 있는 인자로 알려진 것은 없다. XRCC1 유전자는 DNA base-excision repair에 관여하는 유전자로 알려져 있다 저자들은 대장 직장암 환자를 대상으로 방사선치료와 항암제치료로 인한 급성부작용과 XRCC1 유전자의 다형성이 관련이 있는지를 알아보고자 본 연구를 수행하게 되었다. 대상 및 방법: 1997년 7월부터 2003년 6월까지 인하대학교병원에서 치료를 받은 대장 직장암 환자 85명을 대상으로 하였다. 대장암이 2명, 5자결장암이 13명, 직장암이 71명이었다 병기는 B기가 22명, C기가 50명, D기가 8명이었고 절제 불가능한 경우가 6명이었다 방사선치료 범위는 골반강만 조사된 경우가 81명, extended field로 조사된 경우가 5명이었고 방사선량은 일일 1.8 Gy로 주 5회 조사하여 총 $30.6 Gy{\sim}59.4 Gy$ (중앙값: 54 Gy)를 조사하였다. 항암제치료는 전 환자에서 5FU를 근간으로 한 약제를 투여받았고 방사선 치료기간 중에 시행된 횟수는 1회가 24명, 2회가 45명이었고 17명은 동시에 투여 받지는 않았다. 치료의 급성부작용은 상부위장관과 하부위장관으로 나누어 기록하였고 증상이 전혀 없는 경우를 0, 증상이 있으나 투약이 필요하지 않은 경우를 1, 투약이 필요한 경우를 2, 투약에도 불구하고 증상이 심하여 치료의 휴식 또는 입원을 한 경우를 3으로 분류하였고 전 치료기간 중 최초, 최저 수치와 방사선치료기간 중 최초, 최저 백혈구, 혈소판 수치를 조사하였다. 환자의 동의 하에 혈액을 채취하여 림프구를 분리한 후 DNA를 추출하여 PCR-RFLP 방법으로 XRCC1 유전자의 코돈 194, 280, 399번 위치의 다형성을 분석하였다. 통계는 Chi-square, t-test, logistic regression, ANOVA를 사용하였다. 결과: 다변량 분석결과 상부위장관 부작용에 영향을 미치는 인자는 재발유무였고, 하부위장관의 부작용에 영향을 미치는 인자는 XRCC1 339 다형성, 방사선량, 방사선 중 항암제횟수 순이었다. 방사선 치료 중 백혈구 감소에 영향을 미치는 인자는 XRCC1 399 다형성, 194 다형성이었고, 혈소판 감소에 영향을 미치는 인자는 진단명, XRCC1 399 다형성이었다. 결론: 대장 직장암 환자에서 방사선치료와 항암제의 치료에 따른 정상조직의 급성부작용을 예측하는데 XRCC1 유전자의 코돈 399번의 다형성이 사용될 가능성이 있을 것으로 생각된다.
Purpose: It is well known from clinical experience that acute complications of chemoradiation therapy vary from patients to patients. However, there are no known factors to predict these acute complications before treatment starts. The human XRCC1 gene is known as a DNA base excision repair gene. We...
Purpose: It is well known from clinical experience that acute complications of chemoradiation therapy vary from patients to patients. However, there are no known factors to predict these acute complications before treatment starts. The human XRCC1 gene is known as a DNA base excision repair gene. We investigated the possibilities of XRCC1 gene polymorphisms as a predictor for the acute complications of chemoradiation therapy in colorectal cancer patients. Materials and Methods: From July 1997 to June 2003, 86 colorectal cancer patients (71 rectal cancer, 13 sigmoid colon cancer and 2 colon cancer patients) were treated with chemoradiation therapy at the Department of Radiation Oncology, Inha University Hospital. Twenty-two patients were in stage B, 50 were in stage C, 8 were in stage D and 6 patients were unresectable cases. External radiation therapy was delivered with 10MV X-ray at a 1.8 Gy fraction per day for a total dose of radiation of $30.6{\sim}59.4 Gy$ (median: 54 Gy). All the patients received 5-FU based chemotherapy regimen. We analyzed the acute complications of upper and lower gastrointestinal tract based on the RTOG complication scale. The initial and lowest WBC and platelet count were recorded during both the RT period and the whole treatment period. Allelic variants of the XRCC1 gene at codons 194, 280 and 399 were analyzed in the lymphocyte DNA by performing PCR-RFLP. Statistical analyses were carried out with the SAS (version 6.12) statistical package. Results: When all the variables were assessed on the multivariate analysis, recurrent disease revealed the factors that significantly correlated with upper gastrointestinal acute complications. Arg399Gln polymorph isms of the XRCC1 gene, the radiation dose and the frequencies of chemotherapy during radiation therapy were significantly correlated with lower gastrointestinal complications. Arg399Gln polymorph isms also affected the decrease of the WBC and platelet count during radiation therapy. Conclusion: Although the present sample size was too small for fully evaluating this hypothesis, this study suggests that Arg399Gln polymorph isms of the XRCC1 genes may be used as one of the predictors for acute complications of chemoradiation therapy in colorectal cancer patients.
Purpose: It is well known from clinical experience that acute complications of chemoradiation therapy vary from patients to patients. However, there are no known factors to predict these acute complications before treatment starts. The human XRCC1 gene is known as a DNA base excision repair gene. We investigated the possibilities of XRCC1 gene polymorphisms as a predictor for the acute complications of chemoradiation therapy in colorectal cancer patients. Materials and Methods: From July 1997 to June 2003, 86 colorectal cancer patients (71 rectal cancer, 13 sigmoid colon cancer and 2 colon cancer patients) were treated with chemoradiation therapy at the Department of Radiation Oncology, Inha University Hospital. Twenty-two patients were in stage B, 50 were in stage C, 8 were in stage D and 6 patients were unresectable cases. External radiation therapy was delivered with 10MV X-ray at a 1.8 Gy fraction per day for a total dose of radiation of $30.6{\sim}59.4 Gy$ (median: 54 Gy). All the patients received 5-FU based chemotherapy regimen. We analyzed the acute complications of upper and lower gastrointestinal tract based on the RTOG complication scale. The initial and lowest WBC and platelet count were recorded during both the RT period and the whole treatment period. Allelic variants of the XRCC1 gene at codons 194, 280 and 399 were analyzed in the lymphocyte DNA by performing PCR-RFLP. Statistical analyses were carried out with the SAS (version 6.12) statistical package. Results: When all the variables were assessed on the multivariate analysis, recurrent disease revealed the factors that significantly correlated with upper gastrointestinal acute complications. Arg399Gln polymorph isms of the XRCC1 gene, the radiation dose and the frequencies of chemotherapy during radiation therapy were significantly correlated with lower gastrointestinal complications. Arg399Gln polymorph isms also affected the decrease of the WBC and platelet count during radiation therapy. Conclusion: Although the present sample size was too small for fully evaluating this hypothesis, this study suggests that Arg399Gln polymorph isms of the XRCC1 genes may be used as one of the predictors for acute complications of chemoradiation therapy in colorectal cancer patients.
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문제 정의
따라서 이 유전자의 기능에 대 해서는 더욱 많은 연구가 필요하다고 생각된다. 그리고 본 연구에서는 다른 연구와 달리 객관적인 자료를 제시하기 위하여 환자의 부작용을 의사가 기록한 것 이외에 환자의 백혈구와 혈소판 수의 증감을 같이 조사하여 객관적인 부 작용의 자료로 이용하고자 하였다. 방사선치료 기간 중에 감소한 백혈구와 혈소판의 수도 코돈 399에 다형성이 없는 환자에서 의미있게 감소하였기 때문에 결과는 신뢰할 만 하다고 생각한다.
Stoehlmacher 등'#의 보고에 의하면 XRCC1 의 다형성이 항 암제의 반응과 관련이 있다고 한다. 따라서 저자는 화학방 사선치료를 시행받은 대장직장암 환자를 대상으로 XRCC1 유전자의 다형성과 치료에 의한 부작용과의 상관관계를 분석하여 XRCC1 유전자의 다형성이 치료 부작용을 예측 하는 도구로 쓰일 수 있는지를 알아보고자 하였다.
가설 설정
XRCC1 유전자는 DNA base-excision repair^]] 관여하는데 DNA ligase III, DNA polymerase B, poly (ADP-ribose) p 이 ymerase (PARP), polynucletide kinase, AP endonuclease I과 같이 작용 한다 10T3)인간에서는 XRCC1 유전자 중에서 Arg 194Trp, Arg280His, Arg399Gln의 3부위의 코돈에서 다형성이 발견 되었다.#손상된 DNA의 회복능력과 XRCC1 의 다형성이 관련이 있다면, XRCC1 의 다형성은 항암제나 방사선치료 의 부작용과도 관련이 있을 것으로 추측할 수 있다. Stoehlmacher 등'#의 보고에 의하면 XRCC1 의 다형성이 항 암제의 반응과 관련이 있다고 한다.
제안 방법
5 mg MgCh, 250 uM dNTPs와 각 primer 1 uM을 넣어 PCR을 시행하였다. DNA 시료를 94℃에서 5분간 예열하여 변성시킨 후 PCR을 시행하였다. PCR조건은 denaturation 94℃ 1분, annealing (Argl94Trp와 Arg399Gln은 62℃, Arg 280His는 68℃) 1 분, extension 72℃ 1 분으로 30 주기를 시 행한 후 마지막 주기에서는 extension을 7분 더 하였다.
QIAmp DNA blood mini kit을 이용하여 전혈에서 림프구 를 분리한 후 genomic DNA를 추출하였고, PCR-RFLP 방법 으로 XRCC1 genotype을 결정하였다.*# 50 ng의 DNA를 1U Taq polymerase가 들어있는 IX PCR buffer에 넣은 후 1.
다변량 분석에서 399번 코돈의 다형성이 많은 영향이 있 음을 알 수 있었기 때문에 환자를 399번 코돈이 wild type 인 경우와 다형성이 있는 경우로 환자를 다시 분류하여 부 작용의 정도와 백혈구 혈소판의 감소 정도를 확인해 보았다. 하부위장관의 부작용은 399번 코돈의 다형성이 있는 경우에 비하여 다형성이 없는 경우가 grade 1, 3의 부작용 이 많이 나타났고, 상부위장관 부작용의 경우도 399번 코 돈의 다형성이 없는 경우에서 grade 2, 3의 부작용이 많이 나타났다(Table 4, 5).
비교를 위하여 방사선치료를 시작할 때와 치료기간 중 최 저 백혈구와 혈소판 수를 기록하였고, 전체 화학방사선치 료 기간 중 최초와 최저 백혈구와 혈소판 수를 기록하였 다. 방사선치료기간 중에는 주 1회 이학적 검사와 문진을 통하여 급성 부작용의 증세를 기록하였고, 상부위장관 부 작용으로 오심과 구토를, 하부위장관 부작용으로 하복부 통증과 설사를 기록하였다. 부작용의 분류는 RTOG (Radi ation Therapy Oncology Group)의 급성 부작용 분류를 참고하여 다음과 같이 정하였다.
4%)이었다. 방사선치료의 범위는 대부분이 전 골반강만 시행되었고 10MV X-ray를 이용하여 1일 180 cGy씩 주 5 회, 총 30.6-59.4 Gy (중앙 값: 54 Gy)를 치료하였다. 방사선치료 도중 항암제가 들어 간 횟수는 1회가 24명(27.
환자의 급성 부작용의 객관적인 검사로 백혈구와 혈소 판 수치를 검사하였는데, 방사선치료기간 중에는 매주 1회 씩 시행하였고, 치료 후에는 매 1~3개월마다 시행하였다. 비교를 위하여 방사선치료를 시작할 때와 치료기간 중 최 저 백혈구와 혈소판 수를 기록하였고, 전체 화학방사선치 료 기간 중 최초와 최저 백혈구와 혈소판 수를 기록하였 다. 방사선치료기간 중에는 주 1회 이학적 검사와 문진을 통하여 급성 부작용의 증세를 기록하였고, 상부위장관 부 작용으로 오심과 구토를, 하부위장관 부작용으로 하복부 통증과 설사를 기록하였다.
상부와 하부 위장관 급성부작용과 백혈구 및 혈소판 감 소에 영향을 미치는 인자로 진단명, 나이, 성별, 재발해서 치료한 경우와 처음 수술 후 치료한 경우, 병기, 조직학적 유형, 수술 방법, 방사선 조사야의 크기, 방사선량, 방사선 치료 동안의 항암제 횟수, XRCC1 194, 280, 399 코돈의 다 형성 등을 분석하였다. 단변량 분석결과를 Table 2에 나타 내었다.
여러 인자의 영향력을 배제하기 위하여 다변량 분석을 시행하였다(Table 3). 이 분석에서는 상부위장관의 부작용 에 영향을 미치는 인자로는 재발하여 치료한 경우가 의미 가 있었고, 하부위장관 부작용에는 399번 코돈의 다형성과 방사선량, 방사선치료기간 중에 들어간 항암제의 횟수가 영향이 있었다.
PCR조건은 denaturation 94℃ 1분, annealing (Argl94Trp와 Arg399Gln은 62℃, Arg 280His는 68℃) 1 분, extension 72℃ 1 분으로 30 주기를 시 행한 후 마지막 주기에서는 extension을 7분 더 하였다. 합 성된 DNA는 Argl94Trp와 Arg399Gln은 MspI으로, Arg280 His는 Rsal으로 용해시킨 후 3% Metaphor gel (BMA, Wal kersville, ME)에 loading시켜 band를 확인하였다.
8%)있었다. 항암제는 5FU와 Leucovorin을 근간으로 하는 복합요법으로 1회에 서 17회까지(중앙값: 6회) 치료하였다.
환자의 급성 부작용의 객관적인 검사로 백혈구와 혈소 판 수치를 검사하였는데, 방사선치료기간 중에는 매주 1회 씩 시행하였고, 치료 후에는 매 1~3개월마다 시행하였다. 비교를 위하여 방사선치료를 시작할 때와 치료기간 중 최 저 백혈구와 혈소판 수를 기록하였고, 전체 화학방사선치 료 기간 중 최초와 최저 백혈구와 혈소판 수를 기록하였 다.
대상 데이터
1997년 7월부터 2003년 6월까지 인하대학교병원 방사선 종양학과에서 치료를 받은 86명의 대장 직장암 환자를 대 상으로 하였다. 본 연구는 인하대학교병원 윤리위원회의 승인을 받았으며, 환자에게 동의서를 받아 방사선치료기간 중 전혈을 채혈하였다.
환자의 특성을 Table 1에 나타내었다. 대상 환자는 남자 가 45명, 여자가 41명이었고, 연령은 38세에서 89세(중앙값 59세)까지였다. 86명의 환자 중 대장이 2명, S자 결장이 13 명, 직장이 기명이었고, 화학방사선치료를 시작할 때 국소 적으로 국한된 종양을 가진 환자가 61명(70.
데이터처리
통계학적 분석은 급성 부작용(이학적검사 및 문진, 최초 와 최저 백혈구와 혈소판 수의 차이)과 XRCC1 다형성, 나 이, 성별, 병리학적 분류, 수술 방법, 방사선치료범위, 방사 선량, 항암제의 횟수, 방사선치료 휴식기간 등을 비교하였 는데 두 변수 간의 관계 분석은 Chi-square test와 t-test로 하였고, 백혈구와 혈소판 수와 같은 연속되는 자료의 증감 과 다른 인자와의 관계는 ANOVA 분석을 시행하였으며, 다변량 분석은 로지스틱 회귀분석 방법을 이용하여 다른 인자의 영향을 배제하고 급성 부작용과 XRCC1 의 다형성 과의 상관관계를 분석하였다.
성능/효과
대상 환자는 남자 가 45명, 여자가 41명이었고, 연령은 38세에서 89세(중앙값 59세)까지였다. 86명의 환자 중 대장이 2명, S자 결장이 13 명, 직장이 기명이었고, 화학방사선치료를 시작할 때 국소 적으로 국한된 종양을 가진 환자가 61명(70.9%)이었고, 재 발이나 전이가 된 상태로 치료를 시작한 환자가 25명(29.1%)이었다. Mucinous carcinoma 2명을 제외하고는 모두 선암이었다.
하부위장관의 부작용은 399번 코돈의 다형성이 있는 경우에 비하여 다형성이 없는 경우가 grade 1, 3의 부작용 이 많이 나타났고, 상부위장관 부작용의 경우도 399번 코 돈의 다형성이 없는 경우에서 grade 2, 3의 부작용이 많이 나타났다(Table 4, 5). 객관적인 자료인 방사선치료기간 중 백혈구와 혈소판의 감소도 399번 코돈의 다형성이 없을 경 우에 감소하는 폭이 컸다(Table 6).
본 연구에서도 연구 전에 XRCC1 유전자의 다형성이 있을 경우 DNA 회복 능력이 떨어지기 때문에 환자에게 급성 부작용이 증가할 것으로 예상하였었다. 그러나 결과는 코돈 399의 다형성이 대장 직장암 환자의 항암제 방사 선치료의 급성 부작용을 보호해 주는 것으로 나타났다. XRCC1 유전자의 다형성이 급성 부작용을 보호해주는 기 전에 대해서는 아직 알려진 바가 없으며, 저자의 생각으로 p53 유전자가 DNA가 손상되면 세포주기를 억제해서 손상 된 DNA의 복구를 도와주지만, 손상된 DNA를 갖고 있는 세포가 다른 oncogene들의 발현에 의해 세포주기의 활성이 계속 유지된다면, P53은 세포사멸을 촉진시키는 것처럼 XRCC1 유전자도 상황에 따라서 방사선에 의한 급성 부작 용을 촉진할 수도 있지만 보호해 주는 쪽의 기능을 할 수 도 있는 것으로 생각된다.
단변량 분석결과를 Table 2에 나타 내었다. 단변량 분석 결과 상부 위장관 부작용에 영향을 미치는 인자는 재발하여 치료한 경우와 처음 수술 후 치료 한 경우 간에 차이가 있었다. 수술 후 치료를 받지 않다가 재발하여 항암제와 방사선치료를 받은 환자에서 상부 위 장관의 부작용이 많이 나타났다.
즉 재발하여 항암제와 방사선치료를 받은 환 자에서, 그리고 방사선량이 증가할수록 하부 위장관의 부 작용이 많았다. 방사선치료 기간 중에 백혈구의 감소에 영향을 미치는 인자는 XRCC1 유전자 399번 코돈의 다형성 이었고, 혈소판의 감소에 영향을 미치는 인자는 280번 코 돈의 다형성이었다. 399번 코돈의 다형성은 p-value 0.
본 연구에서도 세 곳의 다형성 부위를 모두 조사하였지 만 코돈 399가 하부위장관 부작용과 방사선치료 중 백혈구 혈소판의 감소에 모두 의미 있는 인자로 판명되었다. 코돈 399는 BRCT-1 도메인의 중앙에 위치하며 이곳은 PARP의 BRCT 도메인과 결합하는 곳이다*) 이 코돈에 대해서는 많은 연구가 이루어졌는데, 이 코돈의 변이는 DNA 손상, 29) 돌연변이의 유발*) 방사선에 의한 세포주기의 지연, 지방 사선 감수성의 증가3기 등과 관련이 있다고 알려져 있다.
최근 Ruyck 등2"의 보고에서도 XRCC1 유 전자의 코돈 194의 다형성이 방사선치료의 부작용을 억제 해 준다고 보고하였고, Stoehlmacher 등''도 코돈 399의 다 형성이 있는 경우 항암제의 반응이 좋을 것으로 예상하였 으나 결과는 반대로 항암제에 저항성이 있다고 보고하고 있다. 본 연구에서도 연구 전에 XRCC1 유전자의 다형성이 있을 경우 DNA 회복 능력이 떨어지기 때문에 환자에게 급성 부작용이 증가할 것으로 예상하였었다. 그러나 결과는 코돈 399의 다형성이 대장 직장암 환자의 항암제 방사 선치료의 급성 부작용을 보호해 주는 것으로 나타났다.
본 연구의 결과는 대장 직장암 환자에서 XRCC1 코돈 399번의 다형성이 대장 직장암 환자의 수술 후 화학방사선 치료의 급성 부작용과 관련이 있음을 시사하고 있다. XRCC1 유전자는 약 10여 년 전에 발견되었다.
단변량 분석 결과 상부 위장관 부작용에 영향을 미치는 인자는 재발하여 치료한 경우와 처음 수술 후 치료 한 경우 간에 차이가 있었다. 수술 후 치료를 받지 않다가 재발하여 항암제와 방사선치료를 받은 환자에서 상부 위 장관의 부작용이 많이 나타났다. 하부 위장관 부작용에 영 향을 미치는 인자는 치료시점의 재발 유무와 방사선치료 선량이었다.
여러 인자의 영향력을 배제하기 위하여 다변량 분석을 시행하였다(Table 3). 이 분석에서는 상부위장관의 부작용 에 영향을 미치는 인자로는 재발하여 치료한 경우가 의미 가 있었고, 하부위장관 부작용에는 399번 코돈의 다형성과 방사선량, 방사선치료기간 중에 들어간 항암제의 횟수가 영향이 있었다. 방사선치료 기간 중에 백혈구의 감소에 영 향을 미치는 인자는 399번 코돈의 다형성이었고 혈소판 감 소에 영향을 미치는 인자는 종양의 위치와 399번 코돈의 다형성이 었다.
하부 위장관 부작용에 영 향을 미치는 인자는 치료시점의 재발 유무와 방사선치료 선량이었다. 즉 재발하여 항암제와 방사선치료를 받은 환 자에서, 그리고 방사선량이 증가할수록 하부 위장관의 부 작용이 많았다. 방사선치료 기간 중에 백혈구의 감소에 영향을 미치는 인자는 XRCC1 유전자 399번 코돈의 다형성 이었고, 혈소판의 감소에 영향을 미치는 인자는 280번 코 돈의 다형성이었다.
다변량 분석에서 399번 코돈의 다형성이 많은 영향이 있 음을 알 수 있었기 때문에 환자를 399번 코돈이 wild type 인 경우와 다형성이 있는 경우로 환자를 다시 분류하여 부 작용의 정도와 백혈구 혈소판의 감소 정도를 확인해 보았다. 하부위장관의 부작용은 399번 코돈의 다형성이 있는 경우에 비하여 다형성이 없는 경우가 grade 1, 3의 부작용 이 많이 나타났고, 상부위장관 부작용의 경우도 399번 코 돈의 다형성이 없는 경우에서 grade 2, 3의 부작용이 많이 나타났다(Table 4, 5). 객관적인 자료인 방사선치료기간 중 백혈구와 혈소판의 감소도 399번 코돈의 다형성이 없을 경 우에 감소하는 폭이 컸다(Table 6).
후속연구
결론적으로 환자의 수가 적은 관계로 단정적인 결론을 내리기에는 미흡하지만, 본 연구의 결과에 의하면 XRCC1 유전자의 코돈 399번의 다형성 유무가 대장 직장암 환자에 서 화학방사선 동시병합요법의 급성 부작용을 예측하는데 사용될 수 있을 것으로 생각된다.
방사선치료 기간 중에 감소한 백혈구와 혈소판의 수도 코돈 399에 다형성이 없는 환자에서 의미있게 감소하였기 때문에 결과는 신뢰할 만 하다고 생각한다. 따라서 XRCC1 유전자 같은 DNA 복구 유전자의 다형성이 방사선치료의 부작용과 관련이 있다고 할 수는 있으나 그 역할과 기능에 대해서는 추가적인 연구 가 필요하다 하겠다.
유전자의 다형성이 있는 환자가 생존율이 낮다 고 한다. 이런 연구 결과들을 종합해 보면 앞으로 이런 여 러 가지 DNA 복구 유전자가 환자의 정상조직의 부작용 뿐만 아니라 예후에도 연관이 있음이 밝혀지고 있고 보다 많은 환자를 대상으로 연구를 진행할 필요가 있다고 생각 된다.
참고문헌 (36)
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