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문제 정의
- 본 연구에서는, Figure 2와 같이 시클로스포린이 봉입된 oil/lat/water (o/〃w)형 나노구조형 지질 전달체를 제조하여 이에 따른 물리화학적 특성 및 방출 특성을 확인함으로써 경구형 제형으로서의 가능성을 평가하였다.
- 사용되고 있다. 이번 실험에서는 시클로스포린을 에멀젼 제제가 아닌 지질 나노입자에 봉입하였으며, 이때 고형지질과 오일을 함께 사용한 나노구조 지질 전달체를 사용함으로서 에멀젼 제제의 불안정성을 극복함과 동시에 지질 나노입자의 낮은 봉입률을 개선하고자 하였다. 나노구조 지질 전달체의 입자크기는 220~250nm였으며, Rx5에서의 시클로스포린의 봉입률은 70% 이상을 나타내었다.
제안 방법
- Castor oil에서의 시클로스포린의 용해도는 500~600mg/mL를 나타내어 비교 액상 오일 중 가장 높은 값을 나타내었다. Castor oil을 액상오일로선택한 후 Table II와 같은 다양한 조성으로 고압 균질기를 통하여 나노구조 지질 전달체를 제조하였다. 제조된 입자의 크기와 표면전하를 입도분석기 및 제타전위측정기로 각각 측정한 결과는 Table Ⅲ과 같았다.
- 완전히 융해된 수상 혼합물을 오일상 혼합물에 혼합하여 팁 초음파발생장치 (Vibra cell, Sonic & Materials Inc, USA)를 이용하여 1분간 섞어주어 균일하지 않은 hot-에멀젼을 형성하였다. Hot-에멀젼을 고압 균질기 (Inc EmulsiFlex-Cs, Avestin, Canada)를 사용하여 500bar에서 5번 시행하여 입자의 크기가 균일한 hot-에멀젼을 제조한 후 상온에서 냉각시켜 균일한 나노구조 지질전달체를 얻었다.12)
- 고형지질 전달체의 약물봉입률이 낮은 단점을 극복하기 위하여 나노구조 지질 전달체에 시클로스포린을 봉입하였다. 다양한 액상 오일에서의 시클로스포린의 용해도를 HPLC로 측정한 결과는 Table I과 같았다.
- 나노구조 지질 전달체에서의 시클로스포린의 방출을 확인하기 위하여 용출실험을 실시하였다. 시클로스포린이 봉입된 200 gL 나노구조 지질 전달체를 셀룰로오스 투석막(GeBA, M.
- 또한 입자의 형태는 입자를 희석하여 grid위에 떨어뜨린 후 완전히 건조하여 투과전자현미경 (JEM-1010, JEOL, Japan)을 사용하여 확인하였다. 나노구조지질 전달체의 봉입률은 HPLC(Shimadzu, Japan)를 통하여 측정하였다. 제조한 나노구조 지질 전달체를 건조하여 클로로포름을 사용하여 완전히 녹인 후 아세토나이트릴로 시클로스포린을 추출한 후 상기의 HPLC법으로 정량하였다.
- 측정하였다. 또한 입자의 형태는 입자를 희석하여 grid위에 떨어뜨린 후 완전히 건조하여 투과전자현미경 (JEM-1010, JEOL, Japan)을 사용하여 확인하였다. 나노구조지질 전달체의 봉입률은 HPLC(Shimadzu, Japan)를 통하여 측정하였다.
- 액상오일 약 1 ml/] 과량의시클로스포린을 넣고 72시간 동안 교반하여 시클로스포린이포화되 도록 하였다. 시클로스포린이 녹아있는 액상오일은 13, 200 rpm에서 10분 동안 원심분리한 후, 상층액을 멤브레인 필터 (0.2pim)를 사용하여 여과하고 메탄올로 적당히 희석하여 HPLC로 분석하였다. HPLC의 조건은, 흡광도 210 nm에서 Ci8 (4.
- 시클로스포린이 봉입된 나노구조 지질 전달체의 입자의 크기, 입자의 분포 그리고 표면전하는 입자를 물에 분산하여 입도 분석기 및 제타전위측정기 (ELS-8000, Otsuka, Japan)를사용하여 측정하였다. 또한 입자의 형태는 입자를 희석하여 grid위에 떨어뜨린 후 완전히 건조하여 투과전자현미경 (JEM-1010, JEOL, Japan)을 사용하여 확인하였다.
- 나노구조지질 전달체의 봉입률은 HPLC(Shimadzu, Japan)를 통하여 측정하였다. 제조한 나노구조 지질 전달체를 건조하여 클로로포름을 사용하여 완전히 녹인 후 아세토나이트릴로 시클로스포린을 추출한 후 상기의 HPLC법으로 정량하였다. 봉입률의 계산방법은 다음과 같았다.
대상 데이터
- 이용하였다. 고형지질인 트리미리스틴, 액상오일인 castor oil, 계면활성제인 100% soyPC 그리고 모델약물인시클로스포린 혼합물을 튜브에 넣어 지질의 녹는점 이상인 75P에서 융해하였다. 그리고 안정제로 사용된 폴록사머 188 과 양이온성 계면활성제인 스테아릴아민은 같은 온도의 물 1 ml에 따로 혼합하여 융해하였다.
- 나노 구조형 지질 전달체를 만들기 위하여 사용된 트리미리스틴과 스테아릴아민은 TCI (Tokyo, Japan), 액상오 일인 castor oil 은 Sigma (St. Louis, MO, USA)에서 구입하였고, 100% soybean phosphatidyl choline (100% soyPC) 은 Lipoid (Ludwigshafen, Germany)에서, 폴록사머 188은 BASF(Lud- wigshafen, Germany)에서 각각 공급받았다. 그 외의 시약과 용매는 특급 또는 1급을 사용하였다
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실험재료 및 시약
시클로스포린은 (주) 종근당으로부터 공급받았다. 나노 구조형 지질 전달체를 만들기 위하여 사용된 트리미리스틴과 스테아릴아민은 TCI (Tokyo, Japan), 액상오 일인 castor oil 은 Sigma (St.
이론/모형
- 시클로스포린이 봉입된 다양한 조성(Table II)의 나노구조지질 전달체를 제조하기 위하여 Hot homogenization tech- nique을 이용하였다. 고형지질인 트리미리스틴, 액상오일인 castor oil, 계면활성제인 100% soyPC 그리고 모델약물인시클로스포린 혼합물을 튜브에 넣어 지질의 녹는점 이상인 75P에서 융해하였다.
- 2% sodium dodecyl sulfete (w/v))에 넣고 37℃ water bath에서 lOOrptn으로 흔들어 주었다. 정해진 시간에 용출액 0.2 mL를 취하여 0.2 ㎛ 멤브레인 필터로 여과한 후 시클로스포린의 함량을 HPLC법으로 사용하여 측정하였다. 또한, 용출액 채취 후 바로 용출시험액 동량을 용출기에 보충하여 용출시험액의 양을 일정하게 유지하였다.
성능/효과
- 상온 보관시 입자의 크기 증가나 응집현상등은 보이질 않았는데 이는 폴록사머에 의해 입자의 표면에 친수성 장벽이 형성되고 스테아릴 아민에 의해 표면의 양전하가 입자의 안정성을 증가시키기 때문인 것으로 생각된다.'5)시클로스포린을 봉입한 나노구조 지질 전달체 (Rx5)의 봉입률을 HPLC를 사용하여 측정한 결과 71%의 봉입률을 나타내었다. 하지만 castor oil이 없거나 함량이 낮은 조성 (Rxl ~Rx4)에서는 5 mg 시클로스포린이전부 녹지 않았으며, 입자 제조 후 입자에서 약물이 급격히 방출되어 봉입률을 측정하지 못하였다.
- 시클로스포린은 신장, 간, 심장등의 장기이식에서 발생되는 면역거부반응 그리고 류마티스와 같은 자가면역병을 치료하는 면역억제제로서 사용되고 있다.I) 그러나 높은 지용성과 낮은 장관 투과율에 의하여 경구투여시 낮은 생체이용률을 나타내고 용량 의존적인 신독성 및 신장기능 장애등의 부작용을 가지고 있어 약물의 사용에 있어서 많은 제약을 지닌다.2, 3) 이러한 물리적 한계성을 극복하고 부작용을 최소화하기 위한 방안으로 시클로스포린이 봉입된 미립자 전달체가 계속해서 개발되고 있다.
- 시클로스포린 분말로부터의 방출은 30분 이내에 완료되었으며, 전체량의 1% 정도만이 용출된 것은 시클로스포린의 난용성 때문인 것으로 생각된다. 그러나 나노구조 지질 전달체를 사용한 경우에는 2시간 30분까지 약 3% 이상의 초기 방출을 보였으며, 그 이후 방출이 천천히 진행되는 것을 확인할 수 있었다. 나노구조 지질 전달체의 이러한 초기 방출 현상은 표면에 존재하는 시클로스포린이 초기에 급격히 방출되고 그 이후 서서히 방출되기 때문인 것을 알 수 있었다.
- 입자로부터의 시클로스포린의 방출을 in vitro에서 관찰한 결과, 시클로스포린의 분말상태보다 높은 방출 속도가 2시간 이상 지속되었다. 시클로스포린이 봉입된 나노구조 지질 전달체는 초기에 입자 표면에 존재하는 약물이 급격히 방출된 후 서서히 약물이 방출되는 것을 알 수 있었다. 따라서 나노구조 지질 전달체는 경구투여시 약물의 큰 손실 없이 장관내에서 흡수될 수 있는 약물 전달체로서 사용될 수 있을 것으로 생각된다.
- 나노구조 지질 전달체의 입자크기는 220~250nm였으며, Rx5에서의 시클로스포린의 봉입률은 70% 이상을 나타내었다. 입자로부터의 시클로스포린의 방출을 in vitro에서 관찰한 결과, 시클로스포린의 분말상태보다 높은 방출 속도가 2시간 이상 지속되었다. 시클로스포린이 봉입된 나노구조 지질 전달체는 초기에 입자 표면에 존재하는 약물이 급격히 방출된 후 서서히 약물이 방출되는 것을 알 수 있었다.
후속연구
- 시클로스포린이 봉입된 나노구조 지질 전달체는 초기에 입자 표면에 존재하는 약물이 급격히 방출된 후 서서히 약물이 방출되는 것을 알 수 있었다. 따라서 나노구조 지질 전달체는 경구투여시 약물의 큰 손실 없이 장관내에서 흡수될 수 있는 약물 전달체로서 사용될 수 있을 것으로 생각된다.
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