본 실험은 홍삼 혼합물 (KTNG0345)을 이용한 주름 예방 및 개선효과가 있는 건강기능 식품을 개발하기 위한 기초자료로 활용하기 위하여 시료를 경구투여한 무모생쥐의 피부조직 으로부터 MMP-3의 발현양상과 작용 메커니즘을 연구하였다. MMP-3의 발현정도는 농도 의존적으로 현저한 감소를 나타내었으며, 유전자와 단백질 모두에서 동일한 양상을 보였다. PAK는 변화가 없었지만, p38, p-p38 그리고 c-Jun, p-c-Jun 을 통계적으로 유의하게 감소시킴으로써 MMPs의 발현 감소를 가져온 것으로 보인다. 뿐만 아니라 자외선에 의한 $TNF-{\alpha}$의 생성 또는 유입을 억제함으로써 $TNF-{\alpha}$ receptor에 의해 매개되는 신호전달 경로를 둔화시켜 MMPs의 발현을 감소시킨 것으로 보인다. 이렇게 KTNG0345는 복합적인 활성으로 작용하여 주름생성 억제 활성을 보이는 것으로 판단된다.
본 실험은 홍삼 혼합물 (KTNG0345)을 이용한 주름 예방 및 개선효과가 있는 건강기능 식품을 개발하기 위한 기초자료로 활용하기 위하여 시료를 경구투여한 무모생쥐의 피부조직 으로부터 MMP-3의 발현양상과 작용 메커니즘을 연구하였다. MMP-3의 발현정도는 농도 의존적으로 현저한 감소를 나타내었으며, 유전자와 단백질 모두에서 동일한 양상을 보였다. PAK는 변화가 없었지만, p38, p-p38 그리고 c-Jun, p-c-Jun 을 통계적으로 유의하게 감소시킴으로써 MMPs의 발현 감소를 가져온 것으로 보인다. 뿐만 아니라 자외선에 의한 $TNF-{\alpha}$의 생성 또는 유입을 억제함으로써 $TNF-{\alpha}$ receptor에 의해 매개되는 신호전달 경로를 둔화시켜 MMPs의 발현을 감소시킨 것으로 보인다. 이렇게 KTNG0345는 복합적인 활성으로 작용하여 주름생성 억제 활성을 보이는 것으로 판단된다.
UV irradiation causes skin-aging involving coarse wrinkles, thickening, dyspigmentation, and rough skin surface. These phenomena in complex skin tissue is controlled with receptor of cell surface growth factor and cytokine receptors. The activation of receptors induces multiple downstream signaling ...
UV irradiation causes skin-aging involving coarse wrinkles, thickening, dyspigmentation, and rough skin surface. These phenomena in complex skin tissue is controlled with receptor of cell surface growth factor and cytokine receptors. The activation of receptors induces multiple downstream signaling pathways including expression of MMPs (matrix metalloproteinases). This study was aimed to elucidate the mechanism for anti-wrinkle activity of Korean red ginseng, Torilis fructus and Corni fructus mixture (KTNG0345). In this animal study, we have investigated decreasing effects of Korean red ginseng mixture on MMP-3 synthesis through diminishing $TNF-{\alpha}$ signaling that express MMP-1, -3, and -9. c-Jun and c-fos as a component of transcription factor AP-1 (activator protein-1) were analyzed the expression level using real time PCR and western blotting. c-Jun was decreased dose dependent manner both gene and protein level where as cfos was not changed. In upstream, JNK and PAK was not changed, but p38 was decreased in down stream. MMP-3, final product in this pathway was significantly decreased in dose dependent manner. These results suggest that Korean red ginseng mixture have a anti-wrinkle activity through $TNF-{\alpha}$ mediated MMPs expression pathway.
UV irradiation causes skin-aging involving coarse wrinkles, thickening, dyspigmentation, and rough skin surface. These phenomena in complex skin tissue is controlled with receptor of cell surface growth factor and cytokine receptors. The activation of receptors induces multiple downstream signaling pathways including expression of MMPs (matrix metalloproteinases). This study was aimed to elucidate the mechanism for anti-wrinkle activity of Korean red ginseng, Torilis fructus and Corni fructus mixture (KTNG0345). In this animal study, we have investigated decreasing effects of Korean red ginseng mixture on MMP-3 synthesis through diminishing $TNF-{\alpha}$ signaling that express MMP-1, -3, and -9. c-Jun and c-fos as a component of transcription factor AP-1 (activator protein-1) were analyzed the expression level using real time PCR and western blotting. c-Jun was decreased dose dependent manner both gene and protein level where as cfos was not changed. In upstream, JNK and PAK was not changed, but p38 was decreased in down stream. MMP-3, final product in this pathway was significantly decreased in dose dependent manner. These results suggest that Korean red ginseng mixture have a anti-wrinkle activity through $TNF-{\alpha}$ mediated MMPs expression pathway.
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문제 정의
46) 또한 human dermal fibroblast를 이용한 시험에서 collagen의 생합성을 촉진하고 MMP-1의 활성을 억제한다고 보고하였다.47) 따라서, 본 연구에서는 proMMP-1 을 활성화시키는 MMP-3의 발현에 어떤 영향을 미치는지와 MMPs 의 발현을 억제시키는 KTNG0345의 작용기작을 알아보기 위하여 신호전달 경로에 관여하는 유전자와 단백질의 발현 정도를 조사하였다.
본 실험은 홍삼 혼합물 (KTNG0345)을 이용한 주름 예방 및 개선효과가 있는 건강기능 식품을 개발하기 위한 기초자료로 활용하기 위하여 시료를 경구투여한 무모생쥐의 피부조직으로부터 MMP-3의 발현양상과 작용 메커니즘을 연구하였다. MMP-3의 발현정도는 농도 의존적으로 현저한 감소를 나타내었으며, 유전자와 단백질 모두에서 동일한 양상을 보였다.
본 연구는 동물모델에서 피부 조직을 채취하여 MMP-3의유전자와 단백질 발현정도를 조사하였다. 또한 KTNG0345의작용기작을 연구하기 위하여 pak, jnk, p38, c-fos, c-jun의 mRNA 발현정도와 p38, p-p38, c-Fos, c-Jun, p-c-Jun의 단백질 발현정도를 조사하였다.
가설 설정
이들 수용체의 활성화는 결과적으로 downstream의 신호전달을 매개하는 단백질들을 활성화시켜 MAP (Mitogen -Activated Protein) kinase의 활성까지 전달되며, 일련의 활성화과정은 연속적인 인산화로 이루어 진다.19) MAP kinase 경로에서 가장 많은 영향을 받는 인자는 AP-1이다. AP-1은 Jun과 Fos family 단백질로 이루어진 전사인자로 c-Jun과 c-Fos의 heterodimer 형태로 존재할 때 전사활성이 가장 높다.
이합체의 구성단백질은 c-Fos와 c-Jun이다.22) 피부조직에서의 c-Fos 발현양은 mRNA와 단백질 모두에서 유의성 있는 변화를 관찰하지 못하였다. (Fig.
제안 방법
발현을 억제시킨다는 것을 확인하였다.46) Mouse와 rat는 MMB1 이 존재하지 않고, 대신 sequence homology가 있는 MMP-13이 collagenase 1의 역할을 하기 때문에 MMP- 13의 발현수준을 조사하였다.
헥산층을 농축한 후 BuOH 100 ml로 2회 추출하여 농축한 다음 메탄올 2 ml 에 용해하여 HPLC로 분석하였다. HPLC는 HP 1100 Series를 사용하였고, torilin 은 YMC-ODS-A, 250x4.6mm(ID), 5 ㎛ column, 65%-65%-100%-100% MeOH=0-30-31-40 min, 1.0 ml/min의 조건으로, loganine YMC-ODS-AM, 250 x 4.6 mm(ID), 5 ㎛ column, 20%-30%-100%-100% MeOH = 060-71-70 min, 0.8 ml/min의 조건으로 분석하였다.
각각의 유전자에 대한 PCR primer의 염기서열은 다음과 같다 : GAPDH forward primer 5'-GAG CCA AAC GGG TCA TCA-3', reverse primer 5'-CAT ATT TCT CGT GGT TCA CAC C-3'; c-jun forward primer 5'-GGC TAG ACT GCA GAT GAA CTC C-3', reverse primer 5'- CAG TAA TCA GCT TTC ATC AAA TTA AAA-3'; cfos forward primer 5'-TTG CTG CTT CCA ACC TCA GT-3', reverse primer 5'-AGC TTC TCA GCC CCT CTC TC-3'; p38 forward primer 5'-TCG GAG CTT CCA TGA TTT CT-3', reverse primer 5'-CTG AAT TCC ATC CCC ATG AT-3'; JNK forward primer 5'- AAC TGT TCC CCG ATG TGC T-3', reverse primer 5'-TCT CTT GCC TGA CTG GCT TT-3'; PAK forward primer 5'-TGA CAA TAT TCT GCT GGG AAT G-3', reverse primer 5'-TGC ACA GAA TCC AAA GTC AGT T-3'; MMP-3 forward primer 5'-TTG TTC TTT GAT GCA GTC AGC-3', reverse primer 5'- GAT TTG CGC CAA AAG TGC-3'. Real-time PCR 반응은 총 20 |al 내에 1/40으로 희석한 cDNA 5 |al와 10 W의 2X SYBR mix, primer는 각각 10 pmol/ el 0.5 el씩 첨 가하였고, 나머지는 증류수로 채워 주었다.
, Rockville, MD)의 제조사에서 제공하는 방법을 이용하여 추출하였다. cDNA 합성은 각 시료에 대하여 1 ㎍의 RNA를 이용하여 RT-PCR (reverse transcriptase-polymerase chain reaction) kit (MBI Fermentas, Vilnius, Lithuania) 로합성하였다.
단백질 발현정도를 조사하였다. 또한 KTNG0345의작용기작을 연구하기 위하여 pak, jnk, p38, c-fos, c-jun의 mRNA 발현정도와 p38, p-p38, c-Fos, c-Jun, p-c-Jun의 단백질 발현정도를 조사하였다. 전염증성 사이토카인인 TNF-a 에 의한 영향정도를 알아보기 위해 피부 조직내 TNF-a의 양을 western blotting을 통하여 조사하였다.
Hot start를 위해 95oC에서 5분, 증폭 단계의 denaturation을 95oC에서 30초, annealing을 52oC에서 30초, extension을 72oC에서 30초간 반복하며, 각 cycle의 extension 후에 형광 값이 기록되었다. 모든 cycle이 완료된 후, primer의 특이성을 확인하기 위해 melting curve 분석을 실시하였다. mRNA의 상대적인 함량은 자외선 처리와 물 투여군에 대한상대적인 양으로 나타내었다.
자외선-C 영역인 290 nm 이하의 파장을 제거하기 위해 Kodacel filter (TA401/407; Kodak, Rochester; NY)를 이용하였다. 무모생쥐의 둥 쪽 피부에 조사한 자외선량을 측정하기 위해 UV meter (model 585100; Waldmann Co., Germany)를 이용하였으며, 조사량은 20cm의 거리에서 0.5mW/cm2로 하였다. 초기에 최소홍반량 (minimal erythema dose, MED)을 측정하였는데, MED는 24시간 후에 홍반을 나타내기 위해 필요한 최소한의 자외선량을 의미한다.
사상자와 산수유를 2:1의 비율로 혼합하여 상기의 방법으로 수분함량 40%의 엑기스를 제조한 다음 홍삼 Ext와 생약 Ext를 68:232의 비율로 혼합하여 분무 건조한 것을 WM1, 홍삼 Ex와 생약 Ext를 136:164의 비율로 혼합하여 분무 건조한 것을 WM3로 제조하였으며 WM3는 KTNG0345로 명명하였다.
시험동물은 일주일에 세 번씩 8주 동안 자외선에 노출시켰으며, 1주일에 1 MED (1MED=75mJ/cm2) 씩 4 MED까지 증가 시켜 시험 종료까지 유지하였다. 시험군은 자외선 무처리군, 자외선 처리와 물 투여군, 자외선 처리와 저 (300㎎/㎏), 중 (500㎎/㎏), 고 (1000㎎/㎏) 시료 투여군으로 나누었으며, 각각 7, 9, 9, 9, 10 마리의 동물을 사용하였고 시험 종료 후각 군의 시험동물을 희생시켜 피부 조직을 얻었다.
초기에 최소홍반량 (minimal erythema dose, MED)을 측정하였는데, MED는 24시간 후에 홍반을 나타내기 위해 필요한 최소한의 자외선량을 의미한다. 시험동물은 일주일에 세 번씩 8주 동안 자외선에 노출시켰으며, 1주일에 1 MED (1MED=75mJ/cm2) 씩 4 MED까지 증가 시켜 시험 종료까지 유지하였다. 시험군은 자외선 무처리군, 자외선 처리와 물 투여군, 자외선 처리와 저 (300㎎/㎏), 중 (500㎎/㎏), 고 (1000㎎/㎏) 시료 투여군으로 나누었으며, 각각 7, 9, 9, 9, 10 마리의 동물을 사용하였고 시험 종료 후각 군의 시험동물을 희생시켜 피부 조직을 얻었다.
추출하였다. 원심분리 여과(5000rpm, 20분, 실온)한 상징액을 혼합하여 60oC 이하에서 감압 농축하여 수분함량 40%의 엑기스를 제조한 다음 잡삼엑기스와 중미삼 엑기스를 4:1의 비율로 혼합하고 20oBx로 희석한 용액을 동결건조하여 시료로 사용하였다.
유전자들의 발현을 측정하기 위하여 SYBR Green (iQ SYBR Green Supermix, (Bio-Rad Laboratories, Inc., CA, USA))을 이용한 실시간 정량 PCR (real time quantitative PCR)을 실시하였고, 기기는 iQ5 multicolor RealTime PCR Detection System (Bio-Rad)을 사용하였다. 모든 유전자의 PCR 산물의 크기는 100bp 내외로 하였고, Tm (melting temperature) 값도 54oC 부근으로 디자인하였다.
또한 KTNG0345의작용기작을 연구하기 위하여 pak, jnk, p38, c-fos, c-jun의 mRNA 발현정도와 p38, p-p38, c-Fos, c-Jun, p-c-Jun의 단백질 발현정도를 조사하였다. 전염증성 사이토카인인 TNF-a 에 의한 영향정도를 알아보기 위해 피부 조직내 TNF-a의 양을 western blotting을 통하여 조사하였다.
구입하여 사용하였다. 정제수를 생약재 중량의 6배량 가하고 85oC에서 4시간 동안 추출한 다음 원심분리 여과 (5000rpm, 20분, 실온)한 상징액을 감압농축 하여 수분함량 40%의 엑기스를 제조한 다음 엑기스를 20oBx로 희석하여 동결건조 하였다.
피부조직 20-30 mg에 0.1 mM NaF, 1mM NaaVOq가 첨가된 0.2 ml의 T-PER tissue Protein Extraction Reagent (PIERSE)를 첨가하여 homogenization을 실시하였다. 얼음에 30분 동안 방치하고 10, 000Xg에서 10분 동안 원심분리를 하여 상층액을 얻었다.
피부조직으로부터 총 RNA의 추출은 Trizol (Life Technolories, Inc., Rockville, MD)의 제조사에서 제공하는 방법을 이용하여 추출하였다. cDNA 합성은 각 시료에 대하여 1 ㎍의 RNA를 이용하여 RT-PCR (reverse transcriptase-polymerase chain reaction) kit (MBI Fermentas, Vilnius, Lithuania) 로합성하였다.
한국인삼공사에서 제조한 6년근 홍삼의 잡삼과 중미삼에 대하여 각각 55% 주정을 10배량 가하여 80oC에서 8시간 추출한 다음, 상징액과 침전물을 분리하여 4회 반복 추출하였다. 원심분리 여과(5000rpm, 20분, 실온)한 상징액을 혼합하여 60oC 이하에서 감압 농축하여 수분함량 40%의 엑기스를 제조한 다음 잡삼엑기스와 중미삼 엑기스를 4:1의 비율로 혼합하고 20oBx로 희석한 용액을 동결건조하여 시료로 사용하였다.
대상 데이터
6주령의 수컷 알비노 무모생쥐 (Skh-1)를 Shizuoka Institute for Laboratory Animals (Kotoh-cho, Japan)으로 부터 구입하여 자유급식과 급수로 1주일 동안 적응기간을 거쳤다. 동물의 사육 온도는 22±2℃, 상대습도는 50±10%, 조명시간은 12시간, 조도는 200-300lux로 하였다.
5시간 동안의 washing 단계는 TBS-T로 15분 간격으로 buffer를 갈아주었다. Secondary antibody는 HRP (horseradish peroxidase)가 접합되어 있는 항체를 이용하였고, 모든 항체는 Santa Cruz Biotechnology Inc 로부터 구입하였으며, ECL systeme PerkinElmer사의 Western lightning Chemiluminescence Reagent Plus와 PIERSE사의 SuperSignal West Femto Maximum Sensitivity Substrate를 사용하였다.
사상자는 중국산을 사용하였고, 산수유는 국산으로 시중에서 구입하여 사용하였다. 정제수를 생약재 중량의 6배량 가하고 85oC에서 4시간 동안 추출한 다음 원심분리 여과 (5000rpm, 20분, 실온)한 상징액을 감압농축 하여 수분함량 40%의 엑기스를 제조한 다음 엑기스를 20oBx로 희석하여 동결건조 하였다.
자외선 조사장치는 275nm와 380 nm의 자외선 파장을 내는 TL20W/12RS 램프(Philips, Eindhoven, Netherlands) 가장착된 장치를 이용하였다. 자외선-C 영역인 290 nm 이하의 파장을 제거하기 위해 Kodacel filter (TA401/407; Kodak, Rochester; NY)를 이용하였다.
장치를 이용하였다. 자외선-C 영역인 290 nm 이하의 파장을 제거하기 위해 Kodacel filter (TA401/407; Kodak, Rochester; NY)를 이용하였다. 무모생쥐의 둥 쪽 피부에 조사한 자외선량을 측정하기 위해 UV meter (model 585100; Waldmann Co.
데이터처리
mRNA의 상대적인 함량은 자외선 처리와 물 투여군에 대한상대적인 양으로 나타내었다. 결과의 분석은 Bio-Rad labora- tories에서 제공하는 iQ5 Optical System software로 분석하였다.
측정된 결과 치는 평균±표준편차의 형태로 나타내었고 SPSS/PC+program을 이용하여 t-test로 유의성을 검정하였다.
이론/모형
얼음에 30분 동안 방치하고 10, 000Xg에서 10분 동안 원심분리를 하여 상층액을 얻었다. Bradford 방법으로 단백질을 정량하고 SDS-PAGE를 실시하였으며, 5X sample buffer에도 0.1 mM NaF 1m M NayOq를 첨가하여 사용하였다. 같은 양의 단백질(10μg/lane)을 10% 또는 12% Tris-Glycine SDS-PAGE gel에 전기영동 후 PVDF membrane (Bio-Rad)으로 옮겼다.
2. PAK (MAPK kinase kinase, A) and JNK(MAP kinase, B) mRNA contents were analyzed with real-time PCR method. But the mRNA levels were not changed.
mRNA expression level of MMP-3 in skin tissue. This study was analyzed with real-time PCR method. The average results are presented with standard errors of the mean.
mRNA expression level of MMP-3 in skin tissue. This study was analyzed with real-time PCR method. The average results are presented with standard errors of the mean.
지표성분으로 홍삼은 Ginsenoside Rb1 을, 사상자는 torilin 을, 산수유는 loganin으로 설정하였으며 시료 중의 이들 지표 성분 함량은 건강식품 공전30), 김 둥31)의 방법으로 분석하였다. Toriline 시료 1g에 정제수 50 ml를 가하여 85oC에서 1시간씩 2회 추출하고 농축한 다음, 10% 메탄올 100 ml에 용해하고 헥산 100 ml로 2회 추출한다.
성능/효과
(Fig. 4) 반면, c-June 농도 의존적으로 감소하는 경향을 보였으며, 고농도군에서는 mRNA 발현이 통계적으로 유의하게 감소하였다. (Fig.
(Fig. 5) 자외선을 조사한 시험군과 조사하지 않은 시험군을 비교해보면 자외선을 조사한 시험군에서 c-Fos와 c-Jun 모두 발현양이 증가되어 있음을 확인할 수 있다. 그러나 편차가 심하여 통계적 유의성을 보이지 못한 것으로 생각되며, c-Fos 보다 c-Jun의 발현에 더 많은 영향을 미친 것으로 보아 자외선노출 시 빨리 발현되고 오래 지속되는 c-Jun의 발현에 더 특이적으로 작용하는 것으로 보인다.
KTNG0345의 경구투여가 자외선에 의한 주름생성을 억제한다는 것을 동물시험을 통하여 확인하였고, MMP-13과 MMP-9의 발현을 억제시킨다는 것을 확인하였다.46) Mouse와 rat는 MMB1 이 존재하지 않고, 대신 sequence homology가 있는 MMP-13이 collagenase 1의 역할을 하기 때문에 MMP- 13의 발현수준을 조사하였다.
(Fig. 2, A) MAP kinase인 JNK와 p38의 발현양 조사에서 JNK는 모든 시험군에서 발현양의 변화가 없었고, (Fig. 2, B) p38은 유전자와 단백질 모두에서 농도의존적인 감소를 나타내었다. (Fig.
MMP-3의 발현양상과 작용 메커니즘을 연구하였다. MMP-3의 발현정도는 농도 의존적으로 현저한 감소를 나타내었으며, 유전자와 단백질 모두에서 동일한 양상을 보였다. PAK는 변화가 없었지만, p38, p-p38 그리고 c-Jun, p-c-Jun 을 통계적으로 유의하게 감소시킴으로써 MMPs의 발현 감소를 가져온 것으로 보인다.
이런 결과는 자외선에 의해 생기는 주름 이외에 나이가 들어감에 따라 생기는 주름에도 효과가 있을 수 있음을 시사한다. 따라서 KTNG0345는 MMP-1, MMP-3, MMP-9의 발현을 감소시켜 세포외기질 단백질의 분해를 감소시키고 결과적으로 주름생성을 억제한다고 할 수 있다.
따라서, KTNG0345는 신호전달체계에 관여하는 단백질의 발현양과 활성화를 억제할 뿐만 아니라, 조직의 TNF-a 양을 감소시킴으로써 주름생성을 억제한다고 판단된다. KTNG 0345의 주름생성억제 작용 메커니즘을 모식도 Fig.
따라서 자외선에 의한 전염증성 사이토카인의 발현을 억제하거나 피부조직으로의 유입이 억제되면 주름생성을 감소시킬 수 있다고 생각된다. 본 연구에서는 마우스의 피부조직으로부터 TNFe의 양을 western blotting으로 측정한 결과 농도 의존적으로 감소되어 있음을 확인할 수 있었다. (Fig.
중요한 역할을 담당한다. 자외선을 조사한 시험 군에서는 조사하지 않은 군에 비하여 유전자의 발현양이 증가되어 있음을 확인할 수 있고, 시료를 투여한 시험군에서는 농도 의존적으로 유전자 (Fig. 1, A)와 단백질(Fig. 1, B) 모두에서 감소하는 경향을 보였다. 특히 중농도와 고농도 투여군에서는 UV를 조사하지 않은 시험군 보다 낮은 발현양상을 나타내었다.
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