만성 B형간질환에서 HBV백신 및 항바이러스치료가 간세포암종 발생에 미치는 효과 Long Term Effects of Lamivudine and Adefovir dipivoxil in Chronic Hepatitis B Patients on the Development of Hepatocellular Carcinoma원문보기
1980년대부터 시행된 HBV 감염의 예방 백신접종으로 HBV 감염율이 감소되고 1997년부터 시작된 핵산유사체인 LMV의 항바이러스치료 효과로 인하여 CHB 환자에서 HBV 증식 억압이 가능하게 되면서 10~20여년 동안 HCC 발생율이 현저히 감소된다는 보고가 증가하고 있으며 21세기 전반기에는 1980년대 부터인 백신접종가능 시기 이후의 출생자들이 성인이 되는 시점이 되면 HBV 감염율 감소로 동반된 HCC 발생율의 현저한 감소를 예측하고 있다. 이미 백신 개발 이 전에 또는 백신접종의 기회를 얻지 못하고 이미 영유아 시기에 감염되어 CHB에 이환된 환자들의 간경변증, HCC 등 만성 합병증을 치료하기 위해서는 적극적인 항바이러스치료가 필요하였으나 1980년대 후반에 유일하게 CHB 치료제로 인정된 인터페론은 치료 적응증이나 그 효과에 있었으나 극소수의 제한된 환자에서 제한된 효과만이 입증되었으며 특히 역학적 차이로 인한 바이러스학적, 개체 면역학적 조건에 따라 전혀 고려되지 않는 경우가 많고 수직감염자가 대다수인 우리나라를 포함한 대부분의 고감역지역에서는 우선 선택되지 않는 약제였으며 장기 효과에 대해서는 이십여년이 지난 시점에도 확실하지 않은 상황에서, 1997년부터 극적인 항바이러스 효과를 나타내는 LMV을 투약할 수 있게 되었다. LMV의 HCC 발생 억제효과를 높이기 위해 개선해야 할 점은 필수적인 장기투약에 의해 발생되는 내성 바이러스의 출현이며 이는 간기능뿐 만아니라 HCC 발생의 위험도 높일 수 있다는 보고도 있다. LMV 이후 처방 허가된 ADV, telbivudine(LdT), ETV, CLV, TDF 등도 장기 투약시 내성바이러스 발생이 가능하나 내성 발생을 줄이기 위해서는 적절한 약의 선택과 새로운 약제의 개발과 동시에 치료 원칙의 정립이 필요하다. 그러나 이러한 문제점이 있음에도 불구하고 항바이러스치료로 CHB의 진행 및 만성 합병증 발생의 빈도가 감소되고 있으며 HCC 발생 역시 감소될 것이며, 그 효과를 더 높이기 위해서는 내성변이종 발생 문제를 해결해야 하며 치료대상, 치료기준, 약제의 선택과 방법 및 면밀한 검사관리가 필요하다. 그러나 무엇보다 중요한 것은 일단 HBV에 감염되면 과거감염이건 현재 감염이건 현재의 핵산유사체 제제로 HBV DNA 증식을 억제하더라도 간조직내 cccDNA와 융합된 HBV DNA를 보유할 수 있으며 그 증거로는 HBsAg이 음성인 HCC 환자의 혈청이나 간조직에서 HBV DNA가 발견되는 빈도가 높다는 증거가 무수히 많고, 상황에 따라서는 간질환의 원인이 된다는 보고가 다수 있으므로 가장 완벽하고 확실한 예방법인 HBV 백신 접종이 무엇보다 필수적이며 전세계 대부분의 HCC 발생을 예방할 수 있다. 또한 현재 제시되고 있는 항바이러스제 치료기준은 혈청 간세포괴사치 상승을 조건으로 제한하는데 혈청 ALT치나 HBeAg 상태에 무관하게 간 조직의 상태나 HBV DNA치의 증가와 비례해서 간경변이나 HCC 발생의 위험이 높아진다는 사실이 중요하다.
1980년대부터 시행된 HBV 감염의 예방 백신접종으로 HBV 감염율이 감소되고 1997년부터 시작된 핵산유사체인 LMV의 항바이러스치료 효과로 인하여 CHB 환자에서 HBV 증식 억압이 가능하게 되면서 10~20여년 동안 HCC 발생율이 현저히 감소된다는 보고가 증가하고 있으며 21세기 전반기에는 1980년대 부터인 백신접종가능 시기 이후의 출생자들이 성인이 되는 시점이 되면 HBV 감염율 감소로 동반된 HCC 발생율의 현저한 감소를 예측하고 있다. 이미 백신 개발 이 전에 또는 백신접종의 기회를 얻지 못하고 이미 영유아 시기에 감염되어 CHB에 이환된 환자들의 간경변증, HCC 등 만성 합병증을 치료하기 위해서는 적극적인 항바이러스치료가 필요하였으나 1980년대 후반에 유일하게 CHB 치료제로 인정된 인터페론은 치료 적응증이나 그 효과에 있었으나 극소수의 제한된 환자에서 제한된 효과만이 입증되었으며 특히 역학적 차이로 인한 바이러스학적, 개체 면역학적 조건에 따라 전혀 고려되지 않는 경우가 많고 수직감염자가 대다수인 우리나라를 포함한 대부분의 고감역지역에서는 우선 선택되지 않는 약제였으며 장기 효과에 대해서는 이십여년이 지난 시점에도 확실하지 않은 상황에서, 1997년부터 극적인 항바이러스 효과를 나타내는 LMV을 투약할 수 있게 되었다. LMV의 HCC 발생 억제효과를 높이기 위해 개선해야 할 점은 필수적인 장기투약에 의해 발생되는 내성 바이러스의 출현이며 이는 간기능뿐 만아니라 HCC 발생의 위험도 높일 수 있다는 보고도 있다. LMV 이후 처방 허가된 ADV, telbivudine(LdT), ETV, CLV, TDF 등도 장기 투약시 내성바이러스 발생이 가능하나 내성 발생을 줄이기 위해서는 적절한 약의 선택과 새로운 약제의 개발과 동시에 치료 원칙의 정립이 필요하다. 그러나 이러한 문제점이 있음에도 불구하고 항바이러스치료로 CHB의 진행 및 만성 합병증 발생의 빈도가 감소되고 있으며 HCC 발생 역시 감소될 것이며, 그 효과를 더 높이기 위해서는 내성변이종 발생 문제를 해결해야 하며 치료대상, 치료기준, 약제의 선택과 방법 및 면밀한 검사관리가 필요하다. 그러나 무엇보다 중요한 것은 일단 HBV에 감염되면 과거감염이건 현재 감염이건 현재의 핵산유사체 제제로 HBV DNA 증식을 억제하더라도 간조직내 cccDNA와 융합된 HBV DNA를 보유할 수 있으며 그 증거로는 HBsAg이 음성인 HCC 환자의 혈청이나 간조직에서 HBV DNA가 발견되는 빈도가 높다는 증거가 무수히 많고, 상황에 따라서는 간질환의 원인이 된다는 보고가 다수 있으므로 가장 완벽하고 확실한 예방법인 HBV 백신 접종이 무엇보다 필수적이며 전세계 대부분의 HCC 발생을 예방할 수 있다. 또한 현재 제시되고 있는 항바이러스제 치료기준은 혈청 간세포괴사치 상승을 조건으로 제한하는데 혈청 ALT치나 HBeAg 상태에 무관하게 간 조직의 상태나 HBV DNA치의 증가와 비례해서 간경변이나 HCC 발생의 위험이 높아진다는 사실이 중요하다.
Although Lamivudine and adefovir dipivoxil are efficacious drugs for preventing hepatocellular carcinoma (HCC) in chronic hepatitis B patients, their efficacy is far from completely satisfactory. The risk of liver cirrhosis and HCC begins to increase at an HBV DNA level of $10^4$ copies/m...
Although Lamivudine and adefovir dipivoxil are efficacious drugs for preventing hepatocellular carcinoma (HCC) in chronic hepatitis B patients, their efficacy is far from completely satisfactory. The risk of liver cirrhosis and HCC begins to increase at an HBV DNA level of $10^4$ copies/ml. Even with latent or past HBV infection, episomal covalently closed circular DNA(cccDNA) plays a key rolein the persistence, relapse and resistance of HBV in its natural course or during therapy. The annual incidence of HCC in YUMC is 1.8% and 4.7% patients/year in the antiviral treatment and control groups, respectively. The ability to achieve a high rate of sustained HBV suppression with low risk of drug resistance is the ultimate goal in the treatment of chronic HBV infection. The efficacy of universal immunization with striking reductions in the prevalence of HBV in localized countries needs to be spread worldwide. With hepatitis B immunization and effective antiviral therapy, global control of HBV infection and HBV-related complications, including HCC, are possible by the end of the first half of the $21^{st}$ century.
Although Lamivudine and adefovir dipivoxil are efficacious drugs for preventing hepatocellular carcinoma (HCC) in chronic hepatitis B patients, their efficacy is far from completely satisfactory. The risk of liver cirrhosis and HCC begins to increase at an HBV DNA level of $10^4$ copies/ml. Even with latent or past HBV infection, episomal covalently closed circular DNA(cccDNA) plays a key rolein the persistence, relapse and resistance of HBV in its natural course or during therapy. The annual incidence of HCC in YUMC is 1.8% and 4.7% patients/year in the antiviral treatment and control groups, respectively. The ability to achieve a high rate of sustained HBV suppression with low risk of drug resistance is the ultimate goal in the treatment of chronic HBV infection. The efficacy of universal immunization with striking reductions in the prevalence of HBV in localized countries needs to be spread worldwide. With hepatitis B immunization and effective antiviral therapy, global control of HBV infection and HBV-related complications, including HCC, are possible by the end of the first half of the $21^{st}$ century.
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문제 정의
이에 저자는 1980년대부터 시행되어온 HBV 예방백신접종으로 인한 HBV 감염율의 변화 및 HCC 발생예방효과에 관한 문헌조사를 하고 HBV에 이미 감염된 만성 B형 간질환 환자들에게 근래 10 여년간 활발히 투약해 오고 있는 경구 복용제인 핵산유사체인 LMV 및 LMV 내성바이러스 치료를 위한 동정투약으로 2003년부터 사용한 아데포비르 디피복실(adefovir dipixoxyl: ADV) 등의 한시적인 치료가 복합적인 발생 유발 위험요인과 수 십년 이상의 장기 만성경과를 필요로 하는 HCC 발생에 어느 정도 영향을 미칠 수 있는지 관찰하고자 1997년부터 2005년 사이에 영남의대 내과에서 LMV 및 ADV로 치료 받은 1867명 중 874명과 비치료군 2803명중 286명을 대상으로 임상경과를 분석하였다.
따라서 만성 B형 간질환 환자는 치료시점에서 이미 비가역적인 HCC 발생 위험요인이 조직에 내재해 있을 수 있고 또한 치료 후의 다양한 반응에 따라서 HCC 발생 위험 감소 효과를 얻지 못할 수도 있다. 항바이러스치료 목표는 최대한 HBV 증식을 차단하여 HBV DNA양과 기간을 줄여 간세포괴사로 인한 경변화를 막고 간세포 유전자의 악성변화를 막는 것이다. 완치약이 없는 현재로서 인터페론이나 핵산유사체 제제로 항바이러스치료를 하는데 있어서는 약제의 부작용, 치료효과의 한계와 돌연변이 내성바이러스 발생으로 인한 간기능 악화와 HCC 발생 위험 증가의 가능성 및 새로운 변종의 전파 등 치료 측면에서의 여러가지 부담과 치료효과의 필요성을 가늠하여 적절한 치료를 하여야 하며 그러기 위해서는 가장 정밀한 검사와 정확한 첨단의 지식으로 환자의 상태를 평가하고 치료를 결정하여야 한다.
성능/효과
19) 백신접종이 활발히 시행되고 있는 지역에서는 현저히 감염율이 감소되고 있고 따라서 간경변증이나 HCC 등 합병증 발생율도 감소하는 효과가 점점 더 가시화되고 있으므로 특히 우리나라와 같이 수직감염이 주 전염경로인 지역에서는 산모와 신생아에 대한 철저한 제도적인 관리와 영유아, 소아에서의 수평감염관리가 일찍이 부터 중요하다.
1997년부터 2005년 사이에 영남의대 내과에서 LMV 및 ADV로 치료 받은 1867 중 874명과 비치료군 2803 명중 286명 환자를 대상으로 평균 4.2년 이상 관찰한 결과 항바이러스 치료군에서는 22명, 대조군에서는 72명으로 치료군에서 유의하게 HCC 발생율을 감소시키는 효과가 있는 것으로 나타났다(Figs 1-5, Tables 2-5).
백신무반응이 일부 성인에서 5∼10% 정도 관찰되나 소아와 청소년에서는 더 적으며 백신무반응의 원인으로는 백신의 부적절한 보관으로 약효의 상실이나 둔부접종, 고령, 비만, 혈액투석, 만성 간질환, 면억억제 및 HLA-DR3, HLA-DR7 haplotype을 가진 유전적 차이 등을 들고 있으나 백신 접종방식을 달리하면 거의 문제가 되지 않으며 유전전인 차이에 의해 HBsAg에 대한 항체형성이 되지 않는 경우라도 80%에서는 HBsAg에 대한 T cell 반응과 cytokine 분비가 일어나 B형간염 예방이 가능하다고 한다.60) 백신과 관련된 중요한 문제의 하나가 백신접종에도 불구하고 B형 간염이 발생한 환자에서 S gene의 돌연변이가 발견되는 것인데 수직감염예방이나 간이식후 치료로 HBIG 또는 백신과 같이 치료를 할 경우, 소아 백신예방접종 후 등에 HBsAg의 항원성에 escape mutant가 발생되어 일어나며 이로 인한 수직감염과 수평감염의 빈도가 증가하고 있으므로 아직은 소수의 문제이지만 현재 사용되고 있는 백신의 효과로는 완벽한 예방효과를 기대하기 어려울 수도 있다.13, 60-64) 이러한 일부 비반응자들에 대한 예방효과를 위해서 pre-S1, pre-S2를 포함하는 pre-S백신이나 HBV DNA백신 등에 대해 연구중에 있다.
23, 77) 이미 혈청 HBV DNA양과 HCC 발생율이 비례한다는 사실이 보고되어 있고 항바이러스치료 효과를 높이기 위해서는 혈청 뿐만 아니라 간 조직 내의 HBV DNA를 제거하여야 하며 항바이러스 치료 목표는 간조직내의 바이러스 상태를 고려하여야 한다.37, 39, 40, 46-48, 68, 69) 항바이러스 치료 효과의 평가기준은 의학의 발전에 따라 시대적으로 달라져 왔는데 과거 AST, ALT 치부터 HBeAg유무, anti-HBe혈청전환, 혈청 HBV DNA 양 및 최근에는 HBsAg 음성화와 antiHBs 혈청 전환까지 기대하고 있으며 HBsAg과 HBeAg의 정량검사 그리고 간 세포내의 cccDNA양을 고려하게 되었다.68-70) 최근 간조직 내의 cccDNA는 HBV의 지속적인 증식상태를 결정짓는 가장 중요한 표지자지만 침습적인 방법이며 반복적 검사로서의 실효성이 적으므로 말초혈액단핵구세포로를 이용한 측정이나 감시표지자인 혈청 HBsAg양과 비례적 상관관계가 있음을 주시하고 있다.
68-70) 최근 간조직 내의 cccDNA는 HBV의 지속적인 증식상태를 결정짓는 가장 중요한 표지자지만 침습적인 방법이며 반복적 검사로서의 실효성이 적으므로 말초혈액단핵구세포로를 이용한 측정이나 감시표지자인 혈청 HBsAg양과 비례적 상관관계가 있음을 주시하고 있다.69, 71) 이러한 치료 기준의 변화는 궁극적으로 CHB 병인의 핵심은 간조직의 HBV DNA였으나 의학적으로 치료 약제 효과의 미흡으로 완치를 시킬 수 있는 약제가 없고 검사수준의 한계가 있었기에 시대에 따른 가변적인 치료 목표였기 때문이며 약제 효과 및 검사수준과 환자의 치료 편이성과의 타협된 기준일 뿐이었다. 즉 약제의 효과가 완벽한 HBV 사멸약이라면 치료기준과 효과판정 기준으로 간세포 괴사치의 제한이나 HBV DNA 양을 지정할 이유가 없다.
HBV 백신 예방접종이 가장 완전한 HCC 발생 근절법이지만 최근 관심이 증가되고 있는 수직감염에 대한 백신예방의 실패 환자와 백신 시행 가능시기 이전인 20여년 이전에 이미 감염되어 만성화된 HBV 보유자들과 함께 아직 지구상에는 효율적으로 백신예방이 시행되지 않는 저개발국, 개발도상국 및 일부 지역의 HBV 감염자들이 증가하고 있고 HCC의 병인과 임상적 특성상 과거의 감염후 수 십년의 병기를 거치고 HBV 외에 여러 복합적인 위험요인들에 의해 발생되므로 당분간 HCC 환자 수는 증가할 것으로 보인다.13, 19, 20) 이들 기 감염자들에 대한 HCC 발생 예방법으로는 현재 항바이러스치료의 임상성적을 근거로 한다면 보다 적극적인 항바이러스치료가 HCC 발생 병인에 접근한 유일한 방법이다.
핵산유사체의 HBV 증식억제 치료제인 LMV와 ADV는 투약기간이 길수록 환자에서는 내성바이러스의 출현과 바이러스 돌파현상 및 간 검사의 악화를 보이는 생화학적 돌파현상의 위험이 높아진다는 사실이 이미 입증되었으며 특히 LMV에 내성이 있는 환자에서는 ADV를 비롯한 다른 약제에도 더 쉽게 향후 내성바이러스발생과 돌파현상이 동반되어 효과를 상쇄 시키며 경우에 따라서는 오히려 치명적인 급성 간기능부전이나 HCC 발생의 위험을 높이는 부정적인 결과를 가져올 수 있다.23, 77) 이미 혈청 HBV DNA양과 HCC 발생율이 비례한다는 사실이 보고되어 있고 항바이러스치료 효과를 높이기 위해서는 혈청 뿐만 아니라 간 조직 내의 HBV DNA를 제거하여야 하며 항바이러스 치료 목표는 간조직내의 바이러스 상태를 고려하여야 한다.
후속연구
그러나 현재의 HBV 증식 억제제인 불완전한 항바이러스치료 효과로는 만성B형 간질환에 대한 완치가 불가능 할 뿐만 아니라 오히려 내성 변이종 바이러스 발생에 의한 경과의 악화나 HCC 발생기전상 치료 이전에 이미 발생된 조직학적 및 분자생물학적 병인의 근거를 완전히 제거할 수 없는 등 일차적인 예방 방법인 HBV 백신접종과는 달리 한계가 있으므로 백신예방에 더 많은 관심을 기울여야 하며 이미 감염된 환자에 대해서는 항바이러스치료 성적에 대한 검토가 필요하다.12, 13, 15-17, 21-25)
핵산유사체 제재의 내성문제에도 불구하고 경구 항바이러스제 치료는 저명한 효과를 거두고 있어 이미 감염된 HBV 보유자에서 HCC 예방을 위한 효과있는 치료로 생각되며 내성바이러스 발생율을 더 감소시킬 수 있는 엔테카비르(entecavir: ETV), 클레부딘(clevudine: CLV) 테노포비르(tenofovir: TDF) 등 새로운 약제들과 단일 또는 병합치료방법 등의 개선으로 더욱 발전될 것이다.15-17, 25)
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
세계 5번째 많은 암은?
HCC는 세계 5번째 많은 암이며 3대 사망원인의 하나고 우리나라에서도 남성사망의 주요 원인의 하나로 10 만명당 32.5명이 간암으로 사망하며 5년 생존율이 췌장암 다음으로 낮은 9.
HBV 고감염지역은?
1965년 Blumberg에 의해 오스트레일리아 원주민의 혈청에서 HBsAg 입자로 발견되기 시작한 B형 간염바이러스(hepatitis B virus: HBV)는 혈청감염 질환으로 전세계 4억 이상의 인구가 감염되어 있고 간세포암종(hepatocellular carcinoma: HCC)발생의 직접적인 원인으로 작용할 수 있으며 전세계 HCC 발생 원인의 대부분을 차지하고 있어 역학적으로 지역에 따라 차이는 있지만 70∼90% 정도의 환자는 만성 B형간염(chronic hepatitis B: CHB)과 관련이있으며 HBV에 만성적으로 감염된 성인 남자에서의 HCC 발생 위험율은 여자보다 4∼8배, 비감염자보다 200배 이상 높고 어린시기에 감염이 된 환자보다 성인이 된 후 감염된 환자에서는 HCC 발생위험이 훨씬 낮다.1-10) HBV 감염과 HCC발생은 저개발국가나 개발도상국가에 많고 특히 중국, 동남아시아, 사하라 남부 아프리카지역처럼 HBV 고감염지역이면서 중국, 홍콩, 타이완이나 우리나라 처럼 유전자형 C형바이러스와 수직감염 및 유아기, 소아기 수평감염이 만연한 지역에서는 HBV가 HCC 발생의 주원인임이 명백히 밝혀져 있다(Table 1).3, 9-14)
HBV 감염과 hepatocellular carcinoma 발생이 많은 국가와 그 특징은?
1965년 Blumberg에 의해 오스트레일리아 원주민의 혈청에서 HBsAg 입자로 발견되기 시작한 B형 간염바이러스(hepatitis B virus: HBV)는 혈청감염 질환으로 전세계 4억 이상의 인구가 감염되어 있고 간세포암종(hepatocellular carcinoma: HCC)발생의 직접적인 원인으로 작용할 수 있으며 전세계 HCC 발생 원인의 대부분을 차지하고 있어 역학적으로 지역에 따라 차이는 있지만 70∼90% 정도의 환자는 만성 B형간염(chronic hepatitis B: CHB)과 관련이있으며 HBV에 만성적으로 감염된 성인 남자에서의 HCC 발생 위험율은 여자보다 4∼8배, 비감염자보다 200배 이상 높고 어린시기에 감염이 된 환자보다 성인이 된 후 감염된 환자에서는 HCC 발생위험이 훨씬 낮다.1-10) HBV 감염과 HCC발생은 저개발국가나 개발도상국가에 많고 특히 중국, 동남아시아, 사하라 남부 아프리카지역처럼 HBV 고감염지역이면서 중국, 홍콩, 타이완이나 우리나라 처럼 유전자형 C형바이러스와 수직감염 및 유아기, 소아기 수평감염이 만연한 지역에서는 HBV가 HCC 발생의 주원인임이 명백히 밝혀져 있다(Table 1).3, 9-14)
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