반지련 (Scutellaria barbata D. Don) 추출물이 lipopolysaccharide에 의해 활성화된 대식세포에 미치는 영향 Effect of Hot Water Extract from Scutellaria barbata on the Macrophages Activated by Lipopolysaccharide원문보기
S. barbata의 열수 추출물 (Sb-HWE)은 대표적인 염증과정인 LPS에 의해 활성화된 대식세포로 부터의 NO생성, LPS 매개에 의한 세포사멸작용, 및 FITC-dextran의 대식세포내 탐식작용을 매우 효과적으로 억제하였다. 그러나 본 추출물은 SNP로 유도된 라디칼 소거능은 매우 미약한 것으로 나타났다. NF-${\kappa}B$-매개에 의한 루시퍼라제 활성, 및 NF-${\kappa}B$ 활성 관련 신호전달 단백질 (Akt 및 $I{\kappa}B{\alpha}$)에 대한 저해작용은 관찰되지 않은 것으로 보아 이들 추출물의 대식세포 면역반응 조절 기전은 기존의 알려진 방법과는 다른 기전에 의해 진행되는 것으로 판단된다.
S. barbata의 열수 추출물 (Sb-HWE)은 대표적인 염증과정인 LPS에 의해 활성화된 대식세포로 부터의 NO생성, LPS 매개에 의한 세포사멸작용, 및 FITC-dextran의 대식세포내 탐식작용을 매우 효과적으로 억제하였다. 그러나 본 추출물은 SNP로 유도된 라디칼 소거능은 매우 미약한 것으로 나타났다. NF-${\kappa}B$-매개에 의한 루시퍼라제 활성, 및 NF-${\kappa}B$ 활성 관련 신호전달 단백질 (Akt 및 $I{\kappa}B{\alpha}$)에 대한 저해작용은 관찰되지 않은 것으로 보아 이들 추출물의 대식세포 면역반응 조절 기전은 기존의 알려진 방법과는 다른 기전에 의해 진행되는 것으로 판단된다.
Scutellaria barbata was examined to evaluate its modulatory effects on the functional activation of macrophages under lipopolysaccharide (LPS) treatment. To do this, hot water extract (Sb-HWE) was prepared from Scutellaria barbata and several inflammatory parameters such as nitric oxide (NO) product...
Scutellaria barbata was examined to evaluate its modulatory effects on the functional activation of macrophages under lipopolysaccharide (LPS) treatment. To do this, hot water extract (Sb-HWE) was prepared from Scutellaria barbata and several inflammatory parameters such as nitric oxide (NO) production, phagocytosis, reactive oxygen species (ROS) determination and intracellular signaling pathway were selected to be tested. Sb-HWE strongly blocked NO production in LPS-activated RAW264.7 cells in a dose-dependent manner. However, it did not suppress inducible NO synthase (iNOS). In agreement, Sb-HWE did not diminish inflammatory signaling composed of NF-${\kappa}B$ and its upstream activation signaling enzymes such as Akt and $I{\kappa}B{\alpha}$. Sb-HWE protected RAW264.7 cells from LPS-induced cytotoxicity up to 80% at 400\;{\mu}g/ml$. Furthermore, this extract blocked phagocytic uptake of FITC-dextran, while sodium nitroprusside (SNP)-induced ROS generation in RAW264.7 cells was not decreased. Therefore, our data suggest that Sb-HWE may have differential immunoregulatory function depending on macrophage-mediated immune responses.
Scutellaria barbata was examined to evaluate its modulatory effects on the functional activation of macrophages under lipopolysaccharide (LPS) treatment. To do this, hot water extract (Sb-HWE) was prepared from Scutellaria barbata and several inflammatory parameters such as nitric oxide (NO) production, phagocytosis, reactive oxygen species (ROS) determination and intracellular signaling pathway were selected to be tested. Sb-HWE strongly blocked NO production in LPS-activated RAW264.7 cells in a dose-dependent manner. However, it did not suppress inducible NO synthase (iNOS). In agreement, Sb-HWE did not diminish inflammatory signaling composed of NF-${\kappa}B$ and its upstream activation signaling enzymes such as Akt and $I{\kappa}B{\alpha}$. Sb-HWE protected RAW264.7 cells from LPS-induced cytotoxicity up to 80% at 400\;{\mu}g/ml$. Furthermore, this extract blocked phagocytic uptake of FITC-dextran, while sodium nitroprusside (SNP)-induced ROS generation in RAW264.7 cells was not decreased. Therefore, our data suggest that Sb-HWE may have differential immunoregulatory function depending on macrophage-mediated immune responses.
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문제 정의
, 1999). 따라서, Sb-HWE이 대식세포내에서 유도되는 라디칼 발생에 어떤 영향을 미치는지 조사하였다. 그러나, Fig.
즉, 염증이나 면역반응을 유도하는 물질에 의해 활성화된 대식세포는 inducible NO synthase (iNOS) 의 발현을 유도하여 NO를 분비하게 된다. 따라서, 본 연구에 서는 먼저 반지련에 의한 대식세포 면역조절능 탐색을 위해 LPS에 의해 활성화된 대식세포로부터 NO 분비에 미치는 영향을 조사하였다.
본 연구에서는 아직까지 보고되지 않은 대식세포에 의해 수행되는 내재성 면역반응에 관한 반지련 열수추출물의 조절효과를 확인해 보고자 한다. 즉, LPS에 의해 활성화된 대식세포의 주요 기능인 nitric oxide (NO) 생성, 탐식작용 및 대식세포 활성신호전달 과정 등에 있어서 반지련 열수 추출물의 조절 작용에 대해 검토하였다.
앞서 언급한대로, NO는 iNOS의 활성에 의해 매개되므로, iNOS mRNA를 조사하여 이들 억제 작용이 mRNA의 전사과정 억제와 관련이 있는지 조사하여 보았다. Fig.
본 연구에서는 아직까지 보고되지 않은 대식세포에 의해 수행되는 내재성 면역반응에 관한 반지련 열수추출물의 조절효과를 확인해 보고자 한다. 즉, LPS에 의해 활성화된 대식세포의 주요 기능인 nitric oxide (NO) 생성, 탐식작용 및 대식세포 활성신호전달 과정 등에 있어서 반지련 열수 추출물의 조절 작용에 대해 검토하였다.
제안 방법
48시간이 지난 후 세포에 SbHWE 및 TNF-α (20 ng/㎖)를 각 농도 별로 처리하고 18시간 배양 후, luciferase 활성을 조사하기 위해 세포를 harvest 하였다.
그리고 형광으로 표지된 particle FITC-dextran (1 ㎎/㎖)을 세포에 처리하고 빛을 차단하여 30분간 배양하였다. Cold-PBS로 세포를 세척하여 미탐식된 입자를 제거하고 3.7% formaldehyde로 고정 후 flow cytometer로 형광정도를 측정하였다 (Lee et al., 2007a).
HEK293 세포 (1 × 106 cells/well)를 12시간 동안 전배양한후, calcium-phosphate법을 이용하여 NF-κB-luciferase plasmid (1 ㎍)를 transfection 하였다.
Luciferase assay는 Promega에서 제공한 luciferase assay system을 이용하여 세포파쇄 후 정량하였다. Luminescence는 luminometer (Thermo Labsystems Oy, Helsinki, Finland)를 이용하여 측정하였다. Transfection의 효율에 관한 normalization은 β-galactosidase 활성을 측정하여 실시하였다.
추출한 total RNA를 First strand cDNA synthesis kit (Fermentas)를 사용하여 cDNA를 제조한 다음, 동량의 cDNA를 PCR로 증폭하였다. PCR amplication은 iMaster PCR kit (iNtRON)을 사용하여 각 실험군 cDNA와표적단백질들의 sense 및 antisense primers, 대조군 GAPDH primers를 dNTP 250 mM, Tris-HCL (pH8.3) 10 mM, KCl 50 mM, NgCl 2 1.5 mM를 포함한 i-mater solution 20 ul에서 시행하였다. PCR은 95℃에서 45초 간 denaturing, 55℃에서 45초 간 annealing 그리고 72℃에서 1분간 extension 하는 조건으로 시행하며, 총 30 cycles을 수행하였다.
PCR은 95℃에서 45초 간 denaturing, 55℃에서 45초 간 annealing 그리고 72℃에서 1분간 extension 하는 조건으로 시행하며, 총 30 cycles을 수행하였다. PCR로 증폭된 DNA는 1.5% agarose gel에서 전기영동하였고 분획된 DNA band의 intensity를 측정하였다. 실험에 사용된 DNA primer의 서열은 Table 1에 정리되어 있다.
5 mM를 포함한 i-mater solution 20 ul에서 시행하였다. PCR은 95℃에서 45초 간 denaturing, 55℃에서 45초 간 annealing 그리고 72℃에서 1분간 extension 하는 조건으로 시행하며, 총 30 cycles을 수행하였다. PCR로 증폭된 DNA는 1.
Sb-HWE의 세포독성 효과를 알아보기 위해 최대 400 ㎍/㎖ 농도까지 대식세포주 (RAW264.7 cells)에 12 및 24시간 동안 처리하였다. Fig.
Transfection의 효율에 관한 normalization은 β-galactosidase 활성을 측정하여 실시하였다.
iNOS 발현 정도를 전사수준에서 조사하기 위해 각 시료를 일정시간 동안 처리하고 Trizol reagent를 사용하여 total RNA 를 추출하였다. 추출한 total RNA를 First strand cDNA synthesis kit (Fermentas)를 사용하여 cDNA를 제조한 다음, 동량의 cDNA를 PCR로 증폭하였다.
7 세포에 아무런 독성효과를 나타내지 않았다. 따라서 면역약리학적 효능을 조사하기 위해, 활성화된 대식세포를 이용하여 Sb-HWE의 조절능을 확인하였다.
, 2001). 배양 배지 100 ㎕ 와 Griess시약 [5% (v/ v) phoshophoric acid 용액 내 1% (w/v) sulfanilamide 및 0.1% (w/v) naphthylethylenediamide] 100 ㎕ 를 혼합한 후 상온에서 10분 동안 방치한 후에 발색된 정도를 540 ㎚에서 microplate reader를 이용하여 측정하였다. 표준 정량곡선은 sodium nitrite를 적정한 농도로 희석하여 동일 방법으로 흡광도를 측정한 후 완성하였다.
01 M HCl)을 분주하였다. 세포 생존율은 MTT가 formazan으로 환원된 양을 570 ㎚ 에서 흡광도를 측정하여 얻어진 OD 값을 통해 산출하였다.
Membrane을 5% skim milk를 포함하는 blocking buffer 에서 반응시킨 후 특정 단백질에 특이한 1차 항체를 4℃에서 하루 동안 반응시켰다. 이 후 2차 항체를 적용한 다음 ECL chemiluminescence로 반응 정도를 확인하였다.
iNOS 발현 정도를 전사수준에서 조사하기 위해 각 시료를 일정시간 동안 처리하고 Trizol reagent를 사용하여 total RNA 를 추출하였다. 추출한 total RNA를 First strand cDNA synthesis kit (Fermentas)를 사용하여 cDNA를 제조한 다음, 동량의 cDNA를 PCR로 증폭하였다. PCR amplication은 iMaster PCR kit (iNtRON)을 사용하여 각 실험군 cDNA와표적단백질들의 sense 및 antisense primers, 대조군 GAPDH primers를 dNTP 250 mM, Tris-HCL (pH8.
내재성 면역반응에서 보여지는 중요한 현상이 식세포 (대식 세포와 호중구) 매개에 의한 식세포 작용으로 알려져 있다(Savina & Amigorena, 2007). 특별히 이 과정은 세균들을 제거하기 위한 과정이면서 동시에 APC의 항원가공 및 제시 기능을 위해 필수적인 염증 단계의 하나이므로 Sb-HWE의 조절 작용을 조사하여 보았다. 그러나 Fig.
대상 데이터
Akt 및 IκBα에 대한 phospho-specific 항체 및 β-actin 항체는 Cell Signaling Technologies사 (Danvers, MA, USA) 제품을 사용하였다.
Kim 등 (2005)의 방법에 의해 제조된 Scutellaria barbata의 열수추출물 (Sb-HWE)은 상지대학교 한의과대학 이선구 박사님으로부터 제공받았다. 실험에 사용된 대식세포주는 마우스 RAW264.
7 및 U937 세포들은 5% CO2, 37℃ incubator에서 배양하였다. 배지는 penicillin (100 IU/㎖) 및 streptomycin (100 ㎍/㎖)과 10% FBS가 포함된 RPMI 1640을 사용하였다.
7 세포를 사용하였다. 세포배양을 위한 배양용 배지 RPMI1640 media, fetal bovine serum (FBS) 그리고 항생제 (penicillin/streptomycin)는 Hyclone (Hyclone, South Logan, UT, USA)사 제품을 사용하였다. Akt 및 IκBα에 대한 phospho-specific 항체 및 β-actin 항체는 Cell Signaling Technologies사 (Danvers, MA, USA) 제품을 사용하였다.
Kim 등 (2005)의 방법에 의해 제조된 Scutellaria barbata의 열수추출물 (Sb-HWE)은 상지대학교 한의과대학 이선구 박사님으로부터 제공받았다. 실험에 사용된 대식세포주는 마우스 RAW264.7 세포를 사용하였다. 세포배양을 위한 배양용 배지 RPMI1640 media, fetal bovine serum (FBS) 그리고 항생제 (penicillin/streptomycin)는 Hyclone (Hyclone, South Logan, UT, USA)사 제품을 사용하였다.
데이터처리
각 data는 얻어진 결과는 평균 ± 표준편차로 나타낸 것이며, 그룹 간의 통계적 유의성은 SAS package를 이용하여 P < 0.05 수준에서 Duncan의 다중비교법에 의해 분석하였다.
이론/모형
48시간이 지난 후 세포에 SbHWE 및 TNF-α (20 ng/㎖)를 각 농도 별로 처리하고 18시간 배양 후, luciferase 활성을 조사하기 위해 세포를 harvest 하였다. Luciferase assay는 Promega에서 제공한 luciferase assay system을 이용하여 세포파쇄 후 정량하였다. Luminescence는 luminometer (Thermo Labsystems Oy, Helsinki, Finland)를 이용하여 측정하였다.
7 세포 (5 × 106 cells/well)에 Sb-HWE 및 LPS (2 ㎍/㎖)를 각 농도 별로 처리하고 세포들을 lysis buffer에서 용해시킨 후 total lysate 단백질을 12,000 × g에서 15분간 원심분리 하였다. 동일한 양의 단백질을 10% SDSpolyacrylamide gels에서 전기영동하고 Wet-blotting transfer 방법을 이용하여 PVDF membranes으로 단백질을 transfer하였다. Membrane을 5% skim milk를 포함하는 blocking buffer 에서 반응시킨 후 특정 단백질에 특이한 1차 항체를 4℃에서 하루 동안 반응시켰다.
25 mM)를 처리하여 20분 배양하였다. 라디칼 소거 정도는 flow cytometer를 이용하여 측정하였다.
반지련 열수추출물 (Sb-HWE)을 다양한 농도 (0, 12.5, 25, 50, 100, 200 및 400 ㎍/㎖)별로 처리한 후 세포생존에 미치는 영향을 MTT assay법으로 분석하였다 (Cho, 2007). 96-well plate에 1 × 106 개의 RAW264.
성능/효과
, 2001). Fig. 4는 확실히 Sb-HWE가 이들 대식세포 활성 자극원에 의한 세포독성 과정을 매우 효과적으로 억제할 수 있다는 것을 보여주고 있는데, 특별히 400 ㎍/㎖ 농도에서는 거의 정상군의 80% 수준까지 세포사멸로부터 RAW264.7 cell을 보호하는 것으로 나타났다. 더덕 추출물이나 케나프 추출물에서도 확인되었듯이 (Lee et al.
NF-κB-매개에 의한 루시퍼라제 활성, 및 NF-κB 활성 관련 신호전달 단백질 (Akt 및 IκBα)에 대한 저해작용은 관찰되지 않은 것으로 보아 이들 추출물의 대식세포 면역반응 조절 기전은 기존의 알려진 방법과는 다른 기전에 의해 진행되는 것으로 판단된다.
특별히 이 과정은 세균들을 제거하기 위한 과정이면서 동시에 APC의 항원가공 및 제시 기능을 위해 필수적인 염증 단계의 하나이므로 Sb-HWE의 조절 작용을 조사하여 보았다. 그러나 Fig. 5에서 확인되듯이, SbHW은 마우스 대식세포주인 RAW264.7 세포에서 보여지는 FITC-dextran의 식세포작용을 200 ㎍/㎖ 농도에서 50% 정도 억제하였다.
barbata의 열수 추출물 (Sb-HWE)은 대표적인 염증과정인 LPS에 의해 활성화된 대식세포로 부터의 NO생성, LPS 매개에 의한 세포사멸작용, 및 FITC-dextran의 대식세포내 탐식작용을 매우 효과적으로 억제하였다. 그러나 본 추출물은 SNP로 유도된 라디칼 소거능은 매우 미약한 것으로 나타났다. NF-κB-매개에 의한 루시퍼라제 활성, 및 NF-κB 활성 관련 신호전달 단백질 (Akt 및 IκBα)에 대한 저해작용은 관찰되지 않은 것으로 보아 이들 추출물의 대식세포 면역반응 조절 기전은 기존의 알려진 방법과는 다른 기전에 의해 진행되는 것으로 판단된다.
, 2008). 그러나, Fig. 2B에서 보여지듯, 반지련 분획이 iNOS 발현을 억제하지 않았다는 사실은, 반지련 활성성분에 의한 억제과정이 단순히 iNOS mRNA의 전사수준 보다는 iNOS의 단백질 번역과정이나 iNOS mRNA의 stability 수준에서 진행될 가능성이 있다는 것을 시사한다. 실제로 AH23848 및 AgC10 등은 이들 현상을 통해 염증물질의 생성을 억제하는 것으로 보고되어져 있다(Lin et al.
반면에 대조군으로 사용된 토코페롤은 강력하게 라디칼 생성을 억제하는 것으로 확인되었다 (data not shown). 따라서 본 결과로 미루어 볼 때, 반지련의 NO 생성 억제효능은 라디칼 중화에서 기인된 것은 아닌 것으로 판단된다.
따라서 본 결과로 미루어볼 때, 반지련에 의한 NO억제작용은 더덕 추출물 (Lee et al., 2007b), 케나프추출물 (Lee et al., 2007a), curcumin (Lee & Cho, 2007) 및 davallialactone (Lee et al., 2008) 등 에서 관찰되는 transcription factor (NF-κB) 억제기전과는 다른 방법에서 진행되는 것으로 판단된다.
흥미롭게도 반지련으로 부터 얻어진 열수추출물 (Sb-HWE)은 농도의존적으로 NO 생성을 억제한 것으로 나타났다. 즉 400 ㎍/㎖의 농도로 처리된 시료에서는 최대 60%까지 NO 생성을 억제하는 것으로 확인되었다 (Fig. 2A). 게다가, 이들 농도에서는 세포독성을 유도하지 않았기 때문에 (Fig.
흥미롭게도 반지련으로 부터 얻어진 열수추출물 (Sb-HWE)은 농도의존적으로 NO 생성을 억제한 것으로 나타났다. 즉 400 ㎍/㎖의 농도로 처리된 시료에서는 최대 60%까지 NO 생성을 억제하는 것으로 확인되었다 (Fig.
후속연구
, 2008). 관련 내용들에 관한 추가적인 연구는 차후 진행될 예정이다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
대식세포란 무엇인가?
대식세포는 내재성 면역반응을 담당하는 면역세포로서, 외부로부터 침입한 세균들에서 유래된 세포구성 성분들 [예를들면, lipopolysaccharide (LPS)]이나 체내 다른 면역세포에서 분비한 사이토카인[예를 들면, interferon (IFN)-γ에 의해 활성화되어 종양괴사인자 (tumor necrosis factor-α)와 같은 사이토카인이나 일산화질소 (nitric oxide: NO)나 활성산소 (reactive oxygen species: ROS) 등과 같은 독성물질, 그리고 프로스타그란딘류와 같은 염증 매개물질의 분비를 조절한다 (Tetley, 2005). 특별히, 이들 세포는 세균이나 암세포 등과 같은 면역유발원을 탐식하고 탐식된 면역원을 펩타이드로 가공하여 주조직 적합성 항원에 공여함으로써, T cell의 분열 및 분화를 촉진시키는 항원제시 세포 (Antigen-presenting cell [APC])로서의 역할을 수행하는 것으로 알려져 있다 (Edwards et al.
대식세포는 어떠한 역할을 수행한다고 알려져 있는가?
대식세포는 내재성 면역반응을 담당하는 면역세포로서, 외부로부터 침입한 세균들에서 유래된 세포구성 성분들 [예를들면, lipopolysaccharide (LPS)]이나 체내 다른 면역세포에서 분비한 사이토카인[예를 들면, interferon (IFN)-γ에 의해 활성화되어 종양괴사인자 (tumor necrosis factor-α)와 같은 사이토카인이나 일산화질소 (nitric oxide: NO)나 활성산소 (reactive oxygen species: ROS) 등과 같은 독성물질, 그리고 프로스타그란딘류와 같은 염증 매개물질의 분비를 조절한다 (Tetley, 2005). 특별히, 이들 세포는 세균이나 암세포 등과 같은 면역유발원을 탐식하고 탐식된 면역원을 펩타이드로 가공하여 주조직 적합성 항원에 공여함으로써, T cell의 분열 및 분화를 촉진시키는 항원제시 세포 (Antigen-presenting cell [APC])로서의 역할을 수행하는 것으로 알려져 있다 (Edwards et al., 2006).
신호전달 단백질은 어떻게 구성되어있는가?
이들 단백질의 활성 및 발현은 외부 자극에 반응하는 pattern-recognition receptor와 같은 수용체의 매개 및 이들 수용체와 결합된 신호 전달 단백질 복합체의 활성에 의해 조절되는 것으로 알려져 있다. 특별히 관련 신호전달 단백질은 non-receptor type tyrosine kinases (Src, Syk 및 JAK2), phosphoinositide-3-kinase (PI3K), Akt (protein kinase B) 및 mitogen-activated protein kinases (MAPK) 등으로 구성되어 있다 (Fang et al., 2004).
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