Hoechunyanggyeok-san (HYS) is a traditional oriental herbal medicine widely used for treating inflammatory disorders. Although there are numerous clinical results of HYS reported in the literature of oriental hebal medicine, it has been rarely conducted to evaluate the immuno-biological activity. Th...
Hoechunyanggyeok-san (HYS) is a traditional oriental herbal medicine widely used for treating inflammatory disorders. Although there are numerous clinical results of HYS reported in the literature of oriental hebal medicine, it has been rarely conducted to evaluate the immuno-biological activity. The present study was conducted to examine the anti-inflammatory effects of HYS extract (HYSE) in vivo and in vitro. To determine the cytotoxic concentration of HYSE, cell viability was tested by MTT assay. All four doses of HYSE (0.01, 0.03, 0.10 and 0.30 mg/ml) had no significant cytotoxicity during the entire experimental period. In order to measure NO levels in culture medium, the cells were treated with $1\;{\mu}g/ml$ of LPS 1h before adding HYSE for 24 h and then culture medium were reacted with Griess reagent. Increased NO production and iNOS expression were detected in LPS-activated cells compared to control. However, these increases were dose-dependently attenuated by treatment with HYSE. LPS plays a key role in leading to the massive production of pro-inflammatory cytokines such as TNF-$\alpha$, IL-$1{\beta}$ and IL-6 in macrophages. Thus, we next determined the levels of these cytokines. HYSE reduced the elevated production of TNF-$\alpha$, IL-$1{\beta}$ and IL-6 by LPS. Moreover, the effects of HYSE were in a dose-dependent manner. In vivo, histopathological study, HYSE effectively inheefed the increases of hind paw skin thicknesses and inflammatory cell infiltrations induced by carrageenan treatment. It, therefore, considered that HYSE will be favorably inheefed the acute edematous inanner. In s. These findings showed that HYSE could have anti-inflammatory effects through the reduction of NO and inflammatory cytokines in macrophage. Furthermore, the reduction of carrageenan-induced paw oedema by HYSE helps to understand its actions on inflammatory conditions.
Hoechunyanggyeok-san (HYS) is a traditional oriental herbal medicine widely used for treating inflammatory disorders. Although there are numerous clinical results of HYS reported in the literature of oriental hebal medicine, it has been rarely conducted to evaluate the immuno-biological activity. The present study was conducted to examine the anti-inflammatory effects of HYS extract (HYSE) in vivo and in vitro. To determine the cytotoxic concentration of HYSE, cell viability was tested by MTT assay. All four doses of HYSE (0.01, 0.03, 0.10 and 0.30 mg/ml) had no significant cytotoxicity during the entire experimental period. In order to measure NO levels in culture medium, the cells were treated with $1\;{\mu}g/ml$ of LPS 1h before adding HYSE for 24 h and then culture medium were reacted with Griess reagent. Increased NO production and iNOS expression were detected in LPS-activated cells compared to control. However, these increases were dose-dependently attenuated by treatment with HYSE. LPS plays a key role in leading to the massive production of pro-inflammatory cytokines such as TNF-$\alpha$, IL-$1{\beta}$ and IL-6 in macrophages. Thus, we next determined the levels of these cytokines. HYSE reduced the elevated production of TNF-$\alpha$, IL-$1{\beta}$ and IL-6 by LPS. Moreover, the effects of HYSE were in a dose-dependent manner. In vivo, histopathological study, HYSE effectively inheefed the increases of hind paw skin thicknesses and inflammatory cell infiltrations induced by carrageenan treatment. It, therefore, considered that HYSE will be favorably inheefed the acute edematous inanner. In s. These findings showed that HYSE could have anti-inflammatory effects through the reduction of NO and inflammatory cytokines in macrophage. Furthermore, the reduction of carrageenan-induced paw oedema by HYSE helps to understand its actions on inflammatory conditions.
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문제 정의
본 연구에서는 回春凉膈散이 淸熱解毒 凉血散火의 효능이 있음에 근거하여, 回春凉膈散 물추출물이 (HYSE; Hoechunyanggyeok-san extract)이 LPS로 활성화된 Raw 264.7 cell에서 나타나는 염증매개물질들에 미치는 영향을 평가하였으며, 또한 回春凉膈散이 동물모델에서도 유효한 항염증효과를 가지는 지를 평가하기 위하여 carrageenan으로 유도된 rat의 발부종 모델에서 부종의 정도 및 조직학적 평가를 실시하였다.
이러한 까닭에 본 연구에서는 回春凉膈散 물추출물의 NO 억제 기전 및 염증관련 cytokine의 발현에 대한 연구를 수행하기 위하여 열수추출된 回春凉膈散 (HYSE)이 LPS로 활성화된 Raw 264.7 cell에서 나타나는 염증매개물질들에 미치는 영향을 평가 하였으며, 또한 carrageenan 유발 발 부종에서의 부종의 정도 및 염증관련 지표에 대한 回春凉膈散의 효과를 평가하였다.
제안 방법
4일째 약물을 투여하고 1시간 후 carrageenan을 투여하여 Paw edema를 유발시켰다. Paw edema의 측정은 carrageenan을 주입후 시간별로 (0, 1, 2, 3, 4시간) 부종측정기 (Plethysmometer, LE 7500; LETICA Scientific Instruments, Spain)를 이용하여 부종 정도를 측정하였다.
Inhibition of Carrageenan-induced paw edema by HYSE. HYSE was administered to rats at an oral dose of 0.3, 1.0 g/kg/day for 4 days before the induction of paw edema. Paw edema was induced by subcutaneously injecting 1% solution of carrageenan dissolved in saline (0.
HYSE가 0.01, 0.03, 0.10, 0.30 mg/ml의 농도에서 LPS로 유도된 Raw264.7 cell의 NO의 생성을 감소시킨 것이, HYSE의 세포독성으로 인한 것인지를 관찰하기 위하여, HYSE를 0.01, 0.03, 0.10, 0.30 mg/ml로 처리하고 24시간 후에 MTT assay를 실시하여 세포생존율을 측정하였다. 측정결과 12 h에서는 모든 경우 유의한 세포독성이 나타나지 않았으나, LPS단독 처리 24 h에서는 Control에 비교하여 약 70% 정도의 세포독성을 나타내었다.
HYSE의 carrageenan 유도 발부종에 대한 조직학적 영향을 평가하기 위하여 4 시간째의 발부종의 측정을 완료한 후 실험동물을 희생하여 부종발의 발등 부분과 발바닥 부분에서 피부두께 및 침윤 염증세포의 수를 측정하였다. 본 실험의 결과, 발등피부의 두께는 정상군에서 0.
Kim, et al8)의 방법을 변형시켜, 발등 및 발바닥 피부 (상피에서 진피)의 두께를 mm 단위로 40배 현미경 시야에서 자동영상분석장치 (DMI-300 Image Processing; DMI, Korea)를 이용하여 각각 측정하였으며, 각각 1 mm2의 발등 및 발바닥 피부에 침윤된 염증세포의 수 역시 자동영상분석장치를 이용하여, 200배 현미경 시야에서 측정하였다.
/ml)을 분주하고 HYSE를 농도별로 처치한 다음, 1시간 후에 LPS를 처치하였다. LPS 처치 후 각 cytokine마다 특정 시간에 배지를 수거하여 cytokine을 측정하였다. 수거된 배지는 바로 측정하거나, 측정전까지 -70℃에서 보관하였다.
NO는 iNOS를 경유하여 생성되는 것이므로24), HYSE와 iNOS단백질의 관련성을 조사하기 위하여 iNOS단백질의 발현량을 조사하였다. LPS처치시에는 iNOS 단백질이 유의하게 발현이 증가되었으나, LPS에 HYSE 0.
Paw edema의 유발과 회복여부를 살펴보기 위해, carrageenan으로 염증이 유발된 rat의 오른쪽 하지의 발목아래를 절단하여 조직을 채취하여, 後肢의 발등 (dorsum pedis) 및 발바닥 (ventrum pedis)의 피부 실질조직을 분리하여 10% 중성포르말린에 6시간 이상 고정시킨 (d 탈수 및 파라핀 포매를 실시하고, 3~4 μm의 longitudinal 절편을 제작하여 Hematoxylin-eosin 염색을 실시하고, 광학현미경 (Nikon, Japan)하에서 관찰하였다.
4일째 약물을 투여하고 1시간 후 carrageenan을 투여하여 Paw edema를 유발시켰다. Paw edema의 측정은 carrageenan을 주입후 시간별로 (0, 1, 2, 3, 4시간) 부종측정기 (Plethysmometer, LE 7500; LETICA Scientific Instruments, Spain)를 이용하여 부종 정도를 측정하였다.
Raw 264.7 cell에서 HYSE의 NO 생성억제정도를 관찰하기 위하여 HYSE를 0.01, 0.03, 0.10, 0.30 mg/ml의 농도로 세포에 처리하여 생성되는 NO양을 측정하였다. LPS군에서는 control군에 비교하여 NO의 생성량이 LPS처치 후 18 h, 24 h에서 각각 2.
Raw 264.7 cell을 96-well plate에 5×104 cells/well로 분주한 다음 回春凉膈散물추출물 (HYSE)을 농도별로 처치하여 세포의 생존율을 구하였다.
dexamethasone과 HYSE는 4일 동안 매일 1회 투여하였으며, 마지막 약물투여 1시간 후 carrageenan을 100 μl/rat로 rat의 오른쪽 발바닥에 주입하였다.
回春凉膈散물추출물 (HYSE)의 항염증효능을 평가하기 위하여, Raw 264.7 cell을 LPS로 활성화시킨 후 nitric oxide의 생성량, inducible nitric oxide synthase의 발현 및 interleukin-1β (IL-1β), IL-6, tumor necrosis factor-α (TNF-α) 등에 미치는 영향 및 carageenan으로 유도된 rat의 paw edema에 미치는 영향을 살펴본 바 다음과 같은 결론을 얻었다.
Cell lysates를 10,000×g로 10분간 원심 분리하여 debris를 제거하였다. 각 protein의 발현은 각각의 antibody를 사용하여 면역화학적 방법으로 분석하였으며, 2차 antibody는 alkaline phosphatase conjugated anti-rabbit을 사용하였다. 각 protein의 band는 ECL western blotting detection reagents (Amersham)를 사용하여 manufacturer's instruction에 따라 발색하였다.
단핵구나 대식세포에서 분비되는 IL-6는, 림프구를 활성화시켜 항체생산을 증가시키는 것으로10), 본 실험에서 LPS는 IL-6의 분비를 유의성 있게 증가시켰으며, HYSE 0.10, 0.30 mg/ml은 LPS로 유도된 IL-6를 유의성 있게 감소시켰다.
각 protein의 band는 ECL western blotting detection reagents (Amersham)를 사용하여 manufacturer's instruction에 따라 발색하였다. 발색 후 단백질의 발현량을 평가하기 위하여 image analyzing system (Ultra-Violet Products Ltd., Upland, CA, USA)을 이용하여 Densitometric analysis를 실시하였다.
7 cell을 96-well plate에 5×104 cells/well로 분주한 다음 回春凉膈散물추출물 (HYSE)을 농도별로 처치하여 세포의 생존율을 구하였다. 세포에 0.01, 0.03, 0.10, 0.30 mg/ml의 농도로 HYSE를 처치한 후에 37℃, 5% CO2의 환경이 유지되는 배양기에서 배양하였다. 배양 후 생존세포에 MTT (0.
실험은 아무런 처치를 하지 않은 군을 Normal군으로 하고 기염제인 carrageenan (Sigma Chemical Co., St. Louis, USA; 100 μl/rat)만을 피하주사한 군을 carrageenan군으로 하였으며, carrageenan과 dexamethasone (1 mg/kg, P.O)을 투여한 dexamethasone군, carrageenan과 0.3 g/kg의 回春凉膈散을 투여한 0.3 g/kg HYSE군, carrageenan과 1 g/kg의 回春凉膈散을 투여한 1 g/kg HYSE군으로 나누었으며, 각 군당 n수는 6마리로 하였다.
대상 데이터
LPS (Escherichia coli 026:B6)와 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoleum (MTT)은 Sigma (St. Louis, MO, USA)에서 구입하였고, fetal bovine serum (FBS) 과 antibiotics는 Gibco/BRL (Eggenstein, Germany)로부터 구입하였으며, Antibody는 BD Bioscience (San Jose, CA, USA), Cayman (Ann Arbor, Mi, USA), Zymed (San Francisco, CA, USA)에서 구입하였고, NC paper는 Schleicher & Schuell (Dassel, Germany)에서 구입하였다.
Murine macrophage cell line인 Raw 264.7 cells은 한국세포주연구재단 (Seoul, Korea)에서 구입하였으며, Dulbecco’s modified Eagle’s medium (DMEM)에 10% fetal bovine serum (FBS), 100 U/ml penicillin 및100 μg/ml streptomycin을 혼합한 배지를 사용하여 37℃, 5% CO2 incubator에서 배양하였다.
58 g을 얻었으며, 사용 때까지 -20℃에서 보관하였다. 回春凉膈散 물추출물의 수율은 17.57 %였으며 in vitro처치시에는 DMEM에 녹여 사용하였으며, in vivo 실험에서는 물에 녹여 사용하였다. 回春凉膈散의 구성 및 용량은 Table 1과 같다.
回春凉膈散의 재료는 대원약업사 (대구, 한국)에서 구입하여 관능평가를 한 후, 7)의 용량을 근거로 回春凉膈散 4첩 분량 122.8 g을 물 2 L에 넣고 3시간 전탕한 후 추출물을 거어즈로 1차 여과하고 3000×g에서 3분간 원심분리하였다.
기염제로는 김 등31)과 같이 carrageenan을 사용하였으며, HYSE는 0.3, 1.0 g/kg의 용량으로 투여하였다. 김 등2)은 HYSE를 mouse에 2.
7 cells은 한국세포주연구재단 (Seoul, Korea)에서 구입하였으며, Dulbecco’s modified Eagle’s medium (DMEM)에 10% fetal bovine serum (FBS), 100 U/ml penicillin 및100 μg/ml streptomycin을 혼합한 배지를 사용하여 37℃, 5% CO2 incubator에서 배양하였다. 실험 과정의 모든 cells은 80~90%의 confluence에서 실험하였고, 20 passages를 넘기지 않은 cell만 사용하였다.
실험동물은 4주령 된 Sprague-Dawley계 수컷 흰쥐 (130-160 g)를 1주일 동안 환경에 적응시킨 후 실험에 사용하였으며, 사육실 환경은 온도 20-23℃, 습도 60%, 12시간 light/dark cycle을 유지하고, 사료 (Nestle Purina Petcare Korea, Seoul, Korea)와 음료는 자유롭게 섭취하도록 하였다. 실험은 아무런 처치를 하지 않은 군을 Normal군으로 하고 기염제인 carrageenan (Sigma Chemical Co.
데이터처리
실험 결과는 mean ± S.D.로 나타내었으며, 처치군간의 유의성은 one way analysis of varience (ANOVA)로 검정한 후 Newman-Kleuls test로 검정하였다.
이론/모형
TNF-α, IL-1β와 IL-6는 ELISA Kit (Pierce endogen, Rockford, IL, USA)를 사용하여 측정하였으며, 실험의 방법은 manufacturer's instruction에 따랐다.
30 mg/ml의 농도로 세포에 처리하여 생성되는 NO양을 측정하였다. LPS군에서는 control군에 비교하여 NO의 생성량이 LPS처치 후 18 h, 24 h에서 각각 2.5배, 5배 정도로 유의하게 증가하였으며, HYSE를 처치한 실험군에서는 18 h, 24 h처치에서 전농도가 유의한 NO억제를 나타내었다(Fig. 2).
, HYSE와 iNOS단백질의 관련성을 조사하기 위하여 iNOS단백질의 발현량을 조사하였다. LPS처치시에는 iNOS 단백질이 유의하게 발현이 증가되었으나, LPS에 HYSE 0.10, 0.30 mg/ml을 처치한 실험군에서는 iNOS의 량이 농도의존적으로 유의하게 감소하였다. 이러한 결과는 HYSE가 iNOS의 발현을 억제함으로서 NO의 생성을 억제함을 의미한다.
측정결과 12 h에서는 모든 경우 유의한 세포독성이 나타나지 않았으나, LPS단독 처리 24 h에서는 Control에 비교하여 약 70% 정도의 세포독성을 나타내었다. 그러나, LPS와 HYSE (0.01, 0.03, 0.10, 0.30 mg/ml)를 처리한 군에서는 LPS 단독처치군에 비교하여 유의한 세포독성을 나타내지 않았으며, 오히려 HYSE는 농도의존적으로 유의한 세포독성을 억제함이 관찰되었다(Fig. 3).
그러나, 발부종유도 후 dexamethasone을 처치한 군에서는 1.03 ± 0.08, 1.02 ± 0.14, 1.01 ± 0.17, 1.09 ± 0.16, 1.05 ± 0.17을 나타내어 실험 시간 동안 유의한 발부종억제를 나타내었다.
0 g/kg HYSE는 유의하게 발 부종을 억제하였다. 또한 carrageenan은 정상 대조군에 비해 현저한 침윤 염증세포의 수적 증가 및 부종성 변화에 의한 발등 및 발바닥 피부 두께의 증가가 관찰되었다. 이러한 carrageenan 유발 급성 부종성 염증 소견은 HYSE의 투여에 의해 유의성 있게 억제되었다.
30 mg/ml을 처치한 실험군에서는 농도의존적으로 유의성있는 NO의 생성억제를 나타내었다. 또한, HYSE는 12 h 및 24 h에서 세포독성을 나타내지 않았으며, 오히려 농도의존적으로 LPS에 의한 세포독성을 억제하였다. Sharifi 등22)의 연구결과에 의하면, 납(Pb)이 PC-12 cell에서 유발하는 독성은, 납에 의한 NO의 과다생성으로 인해 세포독성이 유발됨을 밝혔으며, 박 등23)은 감초성분 중의 하나인 liquiritigenin이 납에 의해 생성되는 NO의 생성을 억제하여 세포독성을 억제함을 보고한 바 있다.
또한, 부종 발의 발등 조직에서 침윤 염증세포의 수 (cells/1 mm2)는 정상군에서는 6.40 ± 2.30개였으며, carrageenan군은 28.40 ± 4.56개로 유의성있게 증가하였다.
발바닥 부위의 피부두께에 있어서도 정상군은 0.70 ± 0.11 mm이었으나, carrageenan군에 있어서는 1.91 ± 0.24 mm로 유의성있게 증가하였으며, 이러한 발바닥의 피부두께의 증가 역시 dexamethasone 및 HYSE 0.3, 1.0 g/kg를 처치한 실험군에서 0.84 ± 0.35, 1.37 ± 0.13 1.23 ± 0.31 (mm)으로 유의성있게 감소하였다.
5B) IL-6는 B-cell이 활성화되어 항체를 생산하는 plasma세포로 분화되도록 촉진하고, 항체의 분비를 자극하는 cytokine으로 B-cell 분화단계의 후기에 주로 작용하여 imunoglobulin의 생성을 유도하고, T-cell의 증식에도 관련되어 있다11). 본 실험에서 LPS는 IL-6의 생성을 유의성 있게 증가시켰으며, HYSE는 0.03, 0.10, 0.30 mg/ml의 농도에서 LPS로 유도된 IL-6를 유의성있게 감소시켰다(Fig. 5C).
본 실험의 결과, 발등피부의 두께는 정상군에서 0.87 ± 0.11 mm, carrageenan군이 1.95 ± 0.35 mm로 유의성 있게 증가하였으며, 이러한 피부의 두께의 증가는 dexamethasone 및 HYSE 0.3, 1.0 g/kg를 처치한 실험군에서 0.75 ± 0.21, 1.17 ± 0.33, 1.08 ± 0.21 (mm)로 유의성있게 감소하였다.
본 실험의 결과에서도 carrageenan은 발의 부종을 유도하였으며, 0.3, 1.0 g/kg HYSE는 유의하게 발 부종을 억제하였다. 또한 carrageenan은 정상 대조군에 비해 현저한 침윤 염증세포의 수적 증가 및 부종성 변화에 의한 발등 및 발바닥 피부 두께의 증가가 관찰되었다.
본 연구에서 LPS는 TNF-α의 분비를 유의성있게 증가시켰으며, HYSE는 0.10 및 0.30 mg/ml의 농도에서 TNF-α의 생성량을 유의하게 감소시켰다(Fig. 5A).
본 연구에서는 LPS의 자극에 의하여 IL-1β의 분비가 유의성 있게 증가하였으며, HYSE는 0.10, 0.30 mg/ml의 농도에서 모두 유의하게 IL-1β의 생성량을 줄였다.
Sharifi 등22)의 연구결과에 의하면, 납(Pb)이 PC-12 cell에서 유발하는 독성은, 납에 의한 NO의 과다생성으로 인해 세포독성이 유발됨을 밝혔으며, 박 등23)은 감초성분 중의 하나인 liquiritigenin이 납에 의해 생성되는 NO의 생성을 억제하여 세포독성을 억제함을 보고한 바 있다. HYSE가 LPS로 유도되는 세포독성을 억제한 것이 NO의 독성을 억제함에 기인한 것인지는 좀 더 연구가 진행되어야 할 것으로 생각된다.
그러나, 본 연구는 連翹, 黃芩, 梔子, 桔梗, 黃連, 薄荷, 當歸, 生地黃, 枳殼, 赤芍藥, 甘草의 복합추출물로서, 이들 약물개별의 효과 및 약물간의 상호관계, 각 약물의 비율 등에 대해서는 아직 많은 부분이 밝혀져 있지 않으므로, 향후 이들의 효과 및 상호관련성에 대하여 추가적 연구가 필요할 것으로 생각된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
回春凉膈散의 특징은 무엇인가?
回春凉膈散은 萬病回春에 收載되어 있는 方劑로 連翹, 黃芩, 梔子, 桔梗, 黃蓮, 薄荷, 當歸, 生地黃, 枳實, 赤芍藥, 甘草 등의 11種으로 構成되어, 三焦火盛으로 因한 口舌生瘡을 治療하는 方劑이며, 淸熱解毒 凉血散火의 效能을 갖고 있다1).
回春凉膈散에 대한 연구는 어떤 실정에 처해있는가?
回春凉膈散에 대한 연구로는, 김 등2)의 carrageenan 유도 부종의 감소효과와, 강 등3)의 LPS로 활성화된 human monocyte의 IL-1β 생성억제 등에 대한 보고만 있으며, 回春凉膈散에 대한 연구는 많은 부분에서 극히 제한적인 실정이다.
LPS에 HYSE 0.10, 0.30 mg/ml을 처치한 실험군에서는 iNOS의 량이 농도의존적으로 유의하게 감소한 결과는 무엇을 의미하는가?
30 mg/ml을 처치한 실험군에서는 iNOS의 량이 농도의존적으로 유의하게 감소하였다. 이러한 결과는 HYSE가 iNOS의 발현을 억제함으로서 NO의 생성을 억제함을 의미한다.
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