본 연구는 질병과 관련이 있는 단백질들은 질병 네트워크를 형성함에 있어서 매우 중요한 인자로 작용할 가능성이 있다는 아이디어에서 출발한다. 우리는 Online Medelian Inheritance in Man(OMIM)으로부터 아토피관련 43개 단백질 데이터베이스를 확보하고 이 단백질들과 상호작용하는 단백질 네트워크를 구축하였다. 아토피관련 단백질 네트워크를 바탕으로 질병 네트워크를 구축하였다. 질병 네트워크로부터 질병단백체인 CCR5, CCL11, 및 IL4R을 발굴하였는데, 이들 모두는 단백질 네트워크에서 허브 단백질로 작용하는 것들이다. 허브단백질은 세포에서 필수단백질로 작용하는 것으로 알려져 있는데, 본 연구에서는 허브단백질이면서 동시에 질병에서 매우 중요한 역할을 할 것으로 기대되는 질병단백체로 역할하고 있음을 확인하였다. 본 연구에서 소규모 아토피 관련 질병네트워크를 구축하여 분석하였지만, 여기에 제안한 질병네트워크 분석이 복잡한 인간 질병체계의 분자 기작 및 생물학적 진행과정을 이해하는데 실마리를 제공할 것으로 기대한다.
본 연구는 질병과 관련이 있는 단백질들은 질병 네트워크를 형성함에 있어서 매우 중요한 인자로 작용할 가능성이 있다는 아이디어에서 출발한다. 우리는 Online Medelian Inheritance in Man(OMIM)으로부터 아토피관련 43개 단백질 데이터베이스를 확보하고 이 단백질들과 상호작용하는 단백질 네트워크를 구축하였다. 아토피관련 단백질 네트워크를 바탕으로 질병 네트워크를 구축하였다. 질병 네트워크로부터 질병단백체인 CCR5, CCL11, 및 IL4R을 발굴하였는데, 이들 모두는 단백질 네트워크에서 허브 단백질로 작용하는 것들이다. 허브단백질은 세포에서 필수단백질로 작용하는 것으로 알려져 있는데, 본 연구에서는 허브단백질이면서 동시에 질병에서 매우 중요한 역할을 할 것으로 기대되는 질병단백체로 역할하고 있음을 확인하였다. 본 연구에서 소규모 아토피 관련 질병네트워크를 구축하여 분석하였지만, 여기에 제안한 질병네트워크 분석이 복잡한 인간 질병체계의 분자 기작 및 생물학적 진행과정을 이해하는데 실마리를 제공할 것으로 기대한다.
In this study, we employed the idea that disease-related proteins tend to be work as an important factor for architecture of the disease network. We initially obtained 43 atopy-related proteins from the Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) and then constructed atopy-related protein interaction...
In this study, we employed the idea that disease-related proteins tend to be work as an important factor for architecture of the disease network. We initially obtained 43 atopy-related proteins from the Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) and then constructed atopy-related protein interaction network. The protein network can be derived the map of the relationship between different disease proteins, denoted disease interaction network. We demonstrate that the associations between diseases are directly correlated to their underlying protein-protein interaction networks. From constructed the disease-protein bipartite network, we derived three diseasomal proteins, CCR5, CCL11, and IL/4R. Although we use the relatively small subnetwork, an atopy-related disease network, it is sufficient that the discovery of protein interaction networks assigned by diseases will provide insight into the underlying molecular mechanisms and biological processes in complex human disease system.
In this study, we employed the idea that disease-related proteins tend to be work as an important factor for architecture of the disease network. We initially obtained 43 atopy-related proteins from the Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) and then constructed atopy-related protein interaction network. The protein network can be derived the map of the relationship between different disease proteins, denoted disease interaction network. We demonstrate that the associations between diseases are directly correlated to their underlying protein-protein interaction networks. From constructed the disease-protein bipartite network, we derived three diseasomal proteins, CCR5, CCL11, and IL/4R. Although we use the relatively small subnetwork, an atopy-related disease network, it is sufficient that the discovery of protein interaction networks assigned by diseases will provide insight into the underlying molecular mechanisms and biological processes in complex human disease system.
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문제 정의
본 연구에서 우리는 생물정보학적 접근 방법을 이용하여 질병 관련 단백질 네트워크와 질병 네트워크와의 상관관계를 규명하였다. 간략하게 요약하면, 0MIM 데이터베이스로부터 아토피 관련 43개 단백질을 얻은 다음[표 1], 단백질 상호작용 네트워크를 구축하였다[그림 1], 네트워크에 포함된 단백질을 관련 질병으로 전환하여 질병 단백질 네트워크를 구축한 다음 [그림 2], 이를 바탕으로 질병단백체를 발굴하였다[그림 3].
따라서 복잡한 질병과의 상관관계의 분석은 단백질 네트워크를 분석하는 것이 필수적이라 하겠다. 본 연구에서는 아토피 관련 질병 단백질 상호작용 네트워크로부터 질병 상호작용 네트워크를 도출하고 이 네트워크의 분석을 통해 아토피 관련 질병단백체를 발굴하고자 한다. 나아가서 이 질병 단백체의 3차 구조, 활성부위 등 규명하면 아토피 관련 질환의 저해 또는 통제 할 수 있는 선도화합물의 단초를제공할 수 있을 것으로 기대한다.
제안 방법
[표 1]에서 보여준 질병관련 단백질과 HPRD에서 얻은 상호작용 데이터를 활용하여 아토피 관련 단백질 상호작용 네트워크를 구축하였다. 구축된 아토피 관련 단백질 상호작용 네트워크는 147개 노드(단백질)과 144개 링크(상호작용)로 구성되었으며 이들 중에서 가장 큰 네트워크는 87개의 단백질과 94개의 상호작용으로 만들어졌다[그림 1A].
규명하였다. 간략하게 요약하면, 0MIM 데이터베이스로부터 아토피 관련 43개 단백질을 얻은 다음[표 1], 단백질 상호작용 네트워크를 구축하였다[그림 1], 네트워크에 포함된 단백질을 관련 질병으로 전환하여 질병 단백질 네트워크를 구축한 다음 [그림 2], 이를 바탕으로 질병단백체를 발굴하였다[그림 3]. 이러한 접근 방법은 질병-질병 상관관계를 분석뿐만 아니라 질병사 이의 분자적 상관관계를 보여줄 수 있대8].
네트워크에 포함된 단백질들의 질병정보를 OMIM으로부터 확보하여 질병 명으로 치환함으로서 질병단백질을 구축하였다.
단백질-단백질 상호작용 데이터베이스는 HPRD (Human Protein Itefererce Database)로부터 얻에 14] 아토피관련 단백질 네트워크를 구축하고 InterViewer 프로그램 (인하대 바이오컴퓨팅연구실)으로 시각화하였다. 네트워크에 포함된 단백질들의 질병정보를 OMIM으로부터 확보하여 질병 명으로 치환함으로서 질병단백질을 구축하였다.
질병단백체를 발굴하기 위하여 질병과 질병관련 단백질 사이의 상관관계를 보여주는 세트를 구축하였다 [그림 3]. 각 질병에 관여하는 단백질과 질병과의 연결고리를 통해서 우리는 각 질병들에게 많이 발견되는 질병 단백체를 발굴할 수 있다[6].
대상 데이터
4월에 얻었다[13]. 본 연구를 마친 다음 조사한 결과 AAD, RAG, KTP, KTPD, HLA-DRB1 등 5개 단백질이 새로이 추가되어 48개 아토피 관련 단백질이 존재하나 본 연구에서는 이들 단백질을 제거한 43개 단백질을 가지고 연구를 수행하였다. 이 아토피 관련 단백질은 [표 1]에 요약하였다.
아토피 관련 43개 단백질을 OMIM ((Mine Mendelian Inheritance in Man) 데이터베이스로부터 2008년 4월에 얻었다[13]. 본 연구를 마친 다음 조사한 결과 AAD, RAG, KTP, KTPD, HLA-DRB1 등 5개 단백질이 새로이 추가되어 48개 아토피 관련 단백질이 존재하나 본 연구에서는 이들 단백질을 제거한 43개 단백질을 가지고 연구를 수행하였다.
성능/효과
각 질병에 관여하는 단백질과 질병과의 연결고리를 통해서 우리는 각 질병들에게 많이 발견되는 질병 단백체를 발굴할 수 있다[6]. [그림 1]에서 보여준 4 개의 허브 단백질 중에서 CCR5, CCL11, IL4R이 질병과 매우 밀접한 질병단백체임을 확인하였다. 이는 허브 단백질이 일반적으로 치사 단백질 또는 필수 단백질일 가능성이 높듯이 질병네트워크에서도 매우 중요한 역할을 하고 있음을 의미한다.
네트워크를 구축하였다. 구축된 아토피 관련 단백질 상호작용 네트워크는 147개 노드(단백질)과 144개 링크(상호작용)로 구성되었으며 이들 중에서 가장 큰 네트워크는 87개의 단백질과 94개의 상호작용으로 만들어졌다[그림 1A]. 비록 아토피 관련 소규모 네트워크를 구축하였지만 전형적인 측도없는 네트워크[그림 1B] 및 계층적 네트워크특성을 보여주었으며[그림 1C], STAT6, IL4R, (XR5, CTL11 등과 같은 허브 단백질도 발견되었다.
이러한 접근 방법은 질병-질병 상관관계를 분석뿐만 아니라 질병사 이의 분자적 상관관계를 보여줄 수 있대8]. 우리는 이를 토대로 질병단백체인 CCR5, IL4R, 및 CCL11 을 발굴하였으며 이들 단백질이 질병 네트워크에서 매우 밀접하게 연결되고 있음을 확인하였다.
후속연구
결론적으로, 비록 전체 질병 시스템이 아닌 소규모 아토피 관련 질병 네트워크를 분석하였지만, 본 연구에서 제시한 생물정보학적 접근 방법은 좀 더 복잡한 질병 시스템을 분자 수준에서의 기작을 이해하는데 깊은퉁찰력을 제공할 것이다[18]. 또한 사람 질병 단백질 전체 네트워크를 구축하여 질병단백체를 확보하고 아미노산 서열이나 도메인의 특성을 분석하여 신약개발을 위한 선도화합물 발굴하는데 정보를 제공할 수 있을 것으로 기대한다.
본 연구에서는 아토피 관련 질병 단백질 상호작용 네트워크로부터 질병 상호작용 네트워크를 도출하고 이 네트워크의 분석을 통해 아토피 관련 질병단백체를 발굴하고자 한다. 나아가서 이 질병 단백체의 3차 구조, 활성부위 등 규명하면 아토피 관련 질환의 저해 또는 통제 할 수 있는 선도화합물의 단초를제공할 수 있을 것으로 기대한다.
제공할 것이다[18]. 또한 사람 질병 단백질 전체 네트워크를 구축하여 질병단백체를 확보하고 아미노산 서열이나 도메인의 특성을 분석하여 신약개발을 위한 선도화합물 발굴하는데 정보를 제공할 수 있을 것으로 기대한다.
Cytokine인 CCL11은 CCR5의 리간드이기에 HIV와 연관이 있을 수 있다[17] 그러나 아직까지 CCL11 이 HIV와 연계되어 있다는 어떤 증거도 보고된 바가 없다. 생물정보학적 접근방법으로 얻은 이 결과가 앞으로 있을 실제 생물학적 실험결과와 일치된다면 매우 의미가 있을 것이다.
이러한 접근 방법을 통해 발굴한 질병단백체는 분자 수준에서 선도화합물에 대한 실마리를 제공할 수 있을 것이다. 네트워크를 통해 밝혀진 잘 알려진 질병과 알려지지 않은 질병사이의 상관관계를 통해 분자 수준에서 연결고리를 확인할 수 있다.
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