[논문]뉴런온칩 기술: 미세전극칩시스템과 신경세포 패터닝 기술

남윤기

doi:10.9718/jber.2009.30.2.103

뉴런온칩 기술: 미세전극칩시스템과 신경세포 패터닝 기술
Neuron-on-a-Chip technology: Microelectrode Array System and Neuronal Patterning 원문보기

Journal of biomedical engineering research : the official journal of the Korean Society of Medical & Biological Engineering, v.30 no.2, 2009년, pp.103 - 112

남윤기 (KAIST 바이오및뇌공학과)

Abstract ▼ AI-Helper

Neuron-on-a-Chip technology is based on advanced neuronal culture technique, surface micropatterning, microelectrode array technology, and multi-dimensional data analysis techniques. The combination of these techniques allowed us to design and analyze live biological neural networks in vitro using real neurons. In this review article, two underlying technologies are reviewed: Microelectrode array technology and Neuronal patterning technology. There are new opportunities in the fusion of these technologies to apply them in neurobiology, neuroscience, neural prostheses, and cell-based biosensor areas.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

본 논문에서는 체외에서 배양된 신경네트웍을 연구하기 위하여 연구되는 대표적인 두 가지 뉴런온칩 기술인 미세전극칩기술과 신경세포 패터닝기술의 최근 연구현황에 대하여 고찰해 보겠다.
라는 논문에 처음소개되었다[3]. 이 논문에서 저자들은 전기신호를 발생하는 세포들이 형성하는 네트웍을 비침습적이면서 여러 지적에서 동시다발적으로 측정할 수 있는 편리한 도구로서 미 세 전극칩 을 소개 하였다. 이 칩 은 사진공정 (photolithog raphy) 를 이용하여 세포배양기판 위에 금속선을 패턴하고 절연하여 30개의 독립된 미세전극이 집적되어있었다.
지금까지 우리는 패턴된 신경네트웍을 설계하고 분석하기 위한뉴런온칩 기술로서 마이크로미터 수준의 신경세포들의 생장에 필요한 표면패턴닝과 세포들의 전기생리학적 특성을 연구하기 위한 전기 적 인터 페 이 스인 미 세 전극칩 시스템에 대하여 알아보았다. 패터닝을 통하여 구현된 신경네트웍을 이용한 연구가 우리의 뇌에 대한 이해에 직접적인 연관성을 갖기 위해서는 아직도 풀어야 한 과제들이 많이 있다.

제안 방법

(좌)미서전극칩 위에 미세접촉프린팅을 이용하여 격자모양의 신경네트웍을 만들고 미세전류펄스를 전기자극으로 인가하여 네트웍의 반응을 측정한 실험의 예.(중앙) CH23에서 측정된 전기자극에 따른 반응을 30 ms 간 기록하고 스파이크를 검출하여 자극후히스토그램(PSTH)을 만듦, (우) 칩 전체의 PSTH를색깔도표로 나타내고, 각채널의 반응정도(spike count)와 반응지연시간(spike delay)를측정된 전극의 위치에 맞게 표시한 도표.(제공:카이스트 신경공학연구실)
Nam 등은 비교적 안정 적 으로 단백 질을 고정 시 킬 수 있는 금 -티올(gold-thiol) 화학반응을 미세전극칩 위에 도입하기 위해 폴리이미드로 만는 칩 표면 위에 얇은 금 박막을 입힌 미세전극 칩을 제작하고, 그 위에서 칩 표면을 카르복실기로 전환하여 폴리 라이신을 공유결합을 통해 패터닝하였다[25]. 그리고, 패턴 이외의 부분에 세포들이 자라나가는 것을 억제하기 위해 폴리에틸렌글라이콜(PEG-NH2)을 고정시켰다. 이렇게 설계된 칩 위에서 해마 신경세포들은 약 2주간 성공적 으로 패턴을 유지하며 성 장하였으며, 자발적 반응도 측정되었다.
활용하였다[53]. 당시 미세가공기술에 의해 대 량으로 생산되던 전자현미경 용 그리드의 최 소 선폭이 27 iim 임을 착안하여 세포 흡착성 물질인 폴리오리니틴 과 팔라디움(Palladium, Pd)으로 구성된 미세격자 표면패턴을 세포배양판 위에 프린트하고, 그 위 에 신경 세 포를 배 양하여 축색돌기 의 생장을 실시간 관찰하는 실험을 하였다. 이런한 신경세포 패터닝은80년대 후반 벨연구소의 Kleinfeld 박사팀이 실란(silane)기반의 자기조립단층과 반도체 공정을 이용하여 선폭 10 pm 이하의 표면패턴 위에서 신경세포의 선택적 흡착과 성 장을 유도하는데 성 공하면서 많은 연구자들의 주목을 받았다[54].
미세전극칩 위에 생체분자 프린팅 이 안정 적으로 이 루어지 게 하기 위해 물리적 흡착이 아닌 화학적 공유결합을 이용하고, 이를 통해 좀더 장기간 안정적으로 신경네트웍을 배양하는 연구도 진행되었다. Nam 등은 비교적 안정 적 으로 단백 질을 고정 시 킬 수 있는 금 -티올(gold-thiol) 화학반응을 미세전극칩 위에 도입하기 위해 폴리이미드로 만는 칩 표면 위에 얇은 금 박막을 입힌 미세전극 칩을 제작하고, 그 위에서 칩 표면을 카르복실기로 전환하여 폴리 라이신을 공유결합을 통해 패터닝하였다[25].
그리고, 패턴 이외의 부분에 세포들이 자라나가는 것을 억제하기 위해 폴리에틸렌글라이콜(PEG-NH2)을 고정시켰다. 이렇게 설계된 칩 위에서 해마 신경세포들은 약 2주간 성공적 으로 패턴을 유지하며 성 장하였으며, 자발적 반응도 측정되었다. 최근에는 금박막을 입히는 번거로움을 제 거하고자, 기 존에 사용되는 다양한 미세전극칩의 유기 및 무기물 절연체에 잘 반응하는 에폭시 기반 실란(3-GPS)를 이용하여 패턴 된 네트웍을 배양하고 신호 측정 및 자극실험을 하여 보고하였다 [26],
이 칩 은 사진공정 (photolithog raphy) 를 이용하여 세포배양기판 위에 금속선을 패턴하고 절연하여 30개의 독립된 미세전극이 집적되어있었다. 전기적 신호를 얻기 위해 심근세포를 배양하여 수백 pV 크기의 세포외 활동전위 (extracellular action potential)를 측정하는데 성공하였다. 이후 70년대 후반 서로 다른 두 연구자(텍사스대 학 Guenter Gross, 칼텍 Jerome Pine)에 의해 각각 독립적으로 신경세포의 신호를 측정하고 전기자극에 의한 세포응답을 측정하는데 성공하였다[4, 5].

대상 데이터

데이터 수집 시스템은 아날로그신호처리(증폭기 및 필터)와 아날로그-디지털 변환기(ADC) 및 데이터 저장부로 이루어져 있다. 미 세 전극들을 통해 측정된 미 세 한 세 포외 신호는 ADC를 거 치 기전에 여과되고증폭된다.

이론/모형

신경신호계열분석은 신경 네트웍의 동역 학적 특성을 연구하기 위해서 신경채널 간의 상관관계를 시계열분석기법을 이용하여 정량적으로 다룬다. 배양된 신경네트웍의 경우, 현재까지 연구된 바에 의하면 대부분의 경우 자발적인 발작적 활성 (bursting activity) 이 나타나고, 이러한활성은네트웍의 성숙도, 시냅스의 종류 및 분포 등에 따라 다르게 나타난다 [47].
네덜란드의 Van Pelt 연구팀은 네트웍의 발작 구간을 검출하기 위해 발화율과 발화채널의 곱을 지표로 이용하였다 [20]. 전극의 위치 정 보가 포함된 신호분석을 위하여 최근 조지 아공대 Potter 교수팀은 다차원 벡터 표현법 (multidimensional vector representation)으로 네트워 크의 발작적 활성 의 시 공간적 패턴을 코딩하였다. 이렇게 구축된 데이터를 군집화 알고리즘(clustering algorithm)을통해 분류해 네트워크 활성도의 패턴을 밝혀내고 새로운 활성패턴이 발생도 검출할 수 있었다.

성능/효과

패턴된 신경망 안에 형성된 시냅스의 특성을 면역염색법과 이 중홀셀패치 클램 프 방법으로 관찰한 결과 배 양을 시 작한지 7일을 기점으로 시냅스의 수가 급격하게 증가하였고, 미세 선형 패턴과 같이 제한된 표면에서 자란 신경 세포들이 기능성 시냅스를 형성할 확률이 높으며, 단위 넓이 당 시냅스의 수도 더 많다고 보고하였다[73]. 또한, 자발적 후시냅스 전류 (Spontaneous Postsynaptic Currents)는 4일째 에 처 음으로 측정 되 었으며, 출현 빈도와 강도가 이 후로 점차 증가하였다. Ravenscroft 등은 7~8일째 에자발적 인 시냅스 전류를 선형 패턴에서 측정 하였고, 전기자극에 의한 유발 시냅스전류는 12일째에야 측정가능하다고 보고하였다.
셋째, 미세전극과 전해질 용액의 계면임피던스는 가능한 한 작아야 한다. [18], 전극의 계면임피던스는 신호증폭 측면에서는 소스임 피 던스로 작용하기 때 문에, 이 임 피 던스가 큰 경우, 측정 신호의 배경잡음에 직접적인 영향을미치게 된다.
전극의 위치 정 보가 포함된 신호분석을 위하여 최근 조지 아공대 Potter 교수팀은 다차원 벡터 표현법 (multidimensional vector representation)으로 네트워 크의 발작적 활성 의 시 공간적 패턴을 코딩하였다. 이렇게 구축된 데이터를 군집화 알고리즘(clustering algorithm)을통해 분류해 네트워크 활성도의 패턴을 밝혀내고 새로운 활성패턴이 발생도 검출할 수 있었다. 이스라엘 텔라비브대학 연구팀은 상관행렬을 이용하여 발작적 활성 발생시에 네트웍내의 숨은 연결성 을 교차상관행 렬과 계통수 군집 화 방법 (dendro gram clustering method)을 이용하여 연구하였다 [50].

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저자의 다른 논문 :

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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