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문제 정의
- 이전의 클로미펜에 대한 반응양상이 향후 과배란유도/인공수정시 과배란유도 방법을 결정하는데 있어 도움을 줄 수 있을 것으로 사료되지만 클로미펜 또는 레트로졸과 성선자극호르몬을 병합한 과배란유도에 관한 지금까지의 연구들은 개개인의 클로미펜에 대한 반응성을 고려하지 않고 환자군을 선정한 연구들이 대부분이었다. 이에 본 연구에서는 이전에 클로미펜을 사용한 배란유도시 얇은 자궁내막을 보였던 환자들에서 인공수정시 성선자극호르몬에 클로미펜 또는 레트로졸을 병합 투여하는 과배란유도 방법의 임상적 효용성을 비교 분석하고자 하였다.
제안 방법
- CC+Gn군은 19명 (26주기), letrozole+Gn군은 18명 (25주기)의 환자에서 인공수정을 시행하였다. 환자들의 임상적 특성으로 평균 연령 (34.
- CC+Gn군은 클로미펜 (구연산 클로미펜®, 영풍제약)을 월경주기 제3일째부터 5일 동안 하루 100 mg을 경구 투여하였고 letrozole+Gn군은 레트로졸 (Femara®, Norvatis, Quebec, Canada)을 월경주기일 제3일째부터 5일 동안 하루 2.5 mg 또는 5 mg을 경구 투여하였다.
- 5 mg 또는 5 mg을 경구 투여하였다. 양 군에서 성선자극호르몬은 75~150 IU를 월경주기일 제5일째 또는 7일째부터 이틀에 한 번씩 투여하였으며 성선자극호르몬은 follicle stimulating hormone (FSH) 또는 human menopausal gonadotropin (hMG)을 사용하였다. 질 초음파에서 우성난포의 직경이 18 mm 이상에 도달하였을 때 소변 황체형성호르몬 (luteinizing hormone, LH) 검사가 음성이면 human chorionic gonadotropin (IVF-C, LG, Korea) 10,000 IU를 근육주사하고 36~40시간 후 인공수정을 시행하였으며 소변 LH 검사가 양성이면 다음날 인공수정을 시행하였다.
- 질 초음파에서 우성난포의 직경이 18 mm 이상에 도달하였을 때 소변 황체형성호르몬 (luteinizing hormone, LH) 검사가 음성이면 human chorionic gonadotropin (IVF-C, LG, Korea) 10,000 IU를 근육주사하고 36~40시간 후 인공수정을 시행하였으며 소변 LH 검사가 양성이면 다음날 인공수정을 시행하였다. 인공수정 당일부터 2주 동안 매일 유트로제스탄 400~600 mg 또는 크리논 젤 (Crione, Serono, Geneva, Switzerland) 90 mg을 질내 투여하여 황체기 보강을 실시하였다. 임신의 확인은 인공수정 2주 후 혈중 beta-hCG의 상승을 보이며 임신 5~6주에 실시한 질 초음파 검사에서 태낭 및 태아의 심장 박동이 관찰되는 경우를 임상적 임신으로 판정하였다.
- 양 군에서 성선자극호르몬은 75~150 IU를 월경주기일 제5일째 또는 7일째부터 이틀에 한 번씩 투여하였으며 성선자극호르몬은 follicle stimulating hormone (FSH) 또는 human menopausal gonadotropin (hMG)을 사용하였다. 질 초음파에서 우성난포의 직경이 18 mm 이상에 도달하였을 때 소변 황체형성호르몬 (luteinizing hormone, LH) 검사가 음성이면 human chorionic gonadotropin (IVF-C, LG, Korea) 10,000 IU를 근육주사하고 36~40시간 후 인공수정을 시행하였으며 소변 LH 검사가 양성이면 다음날 인공수정을 시행하였다. 인공수정 당일부터 2주 동안 매일 유트로제스탄 400~600 mg 또는 크리논 젤 (Crione, Serono, Geneva, Switzerland) 90 mg을 질내 투여하여 황체기 보강을 실시하였다.
대상 데이터
- 2007년 6월부터 2009년 4월까지 세브란스 병원 불임 클리닉을 방문하여 원인 불명의 불임 또는 배란요인으로 클로미펜 또는 레트로졸과 성선자극 호르몬을 병합 투여하여 과배란유도 및 인공수정을 시행받은 51주기를 대상으로 본 연구를 시행하였다. 연구에 포함된 환자들은 나이가 42세 미만이었으며 불임기간은 1년 이상이었고 이전에 클로미펜을 사용한 배란유도시 자궁내막의 두께가 8 mm 미만이었다.
- 2007년 6월부터 2009년 4월까지 세브란스 병원 불임 클리닉을 방문하여 원인 불명의 불임 또는 배란요인으로 클로미펜 또는 레트로졸과 성선자극 호르몬을 병합 투여하여 과배란유도 및 인공수정을 시행받은 51주기를 대상으로 본 연구를 시행하였다. 연구에 포함된 환자들은 나이가 42세 미만이었으며 불임기간은 1년 이상이었고 이전에 클로미펜을 사용한 배란유도시 자궁내막의 두께가 8 mm 미만이었다. 기저 혈중 난포자극호르몬 농도가 15 mIU/mL 이상이거나 이전에 세 번 이상 인공수정을 시행 받았거나 중증의 자궁내막증이나 자궁요인, 중증의 남성요인, 난관요인이 있는 환자들은 연구대상에서 제외하였다.
데이터처리
- Fisher's exact test, MannWhitney U-test, Wilcoxon singed ranks test를 이용하였으며 p<0.05인 경우 통계학적 유의성이 있는 것으로 판정하였다.
성능/효과
- hCG 투여일에 14 mm 이상 난포의 개수는 CC+Gn군에서 3.7±1.7개, letrozole+Gn군에서 2.8±1.7개로 CC+Gn군에 비하여 letrozole+Gn군에서 통계적으로 유의하게 적었고 (p=0.03) hCG 투여일의 자궁내막 두께는 CC+Gn군에서 7.7±1.5 mm, letrozole+Gn군에서 9.1±1.7 mm로 letrozole+ Gn군에서 통계적으로 유의하게 두꺼웠다 (p=0.001).
- 결론적으로 이전에 클로미펜을 사용한 배란유도시 얇은 내막을 보였던 환자들에서 인공수정을 위한 과배란유도시 성선자극호르몬에 클로미펜을 병합하거나 레트로졸을 병합한 과배란유도 방법 모두 클로미펜 단독 사용시 발생하는 항 에스트로겐 효과에 의하여 자궁내막의 증식이 억제되는 부정적인 효과를 피할 수 있을 것으로 사료된다. 특히, 성선자극호르몬에 레트로졸을 병합하는 과배란유도 방법은 클로미펜을 병합하는 방법에 비하여 자궁내막의 두께를 더 증가시키고 성숙난포의 수를 감소시킬 수 있으므로 적절한 자궁내막의 발달 및 다태 임신과 난소과자극 증후군의 위험성을 감소시키는 적절한 난포의 성장 측면에서 보다 유용할 수 있을 것으로 사료된다.
- 본 연구는 이전의 클로미펜을 사용한 배란유도시 얇은 자궁내막을 보였던 불임 환자에서 성선자극호르몬과 클로미펜 또는 레트로졸을 병합한 과배란유도/인공수정의 결과를 비교하였고 클로미펜 또는 레트로졸과 성선자극호르몬을 병합하는 경우 이전의 클로미펜을 사용한 배란유도 주기의 자궁내막과 비교하여 유의하게 자궁내막의 두께가 증가하였다. 임신율 및 다태 임신율은 차이가 없었을 지라도 클로미펜을 병합한 군과 비교하여 레트로졸을 병합한 군에서 자궁내막의 두께가 유의하게 증가하였고 성숙난포의 수가 유의하게 적었다.
- 22,30 이러한 연구결과의 차이는 성선자극호르몬의 시작 시점 및 투여 방법, 환자 선정기준의 차이 등에 기인할 수 있다. 본 연구에서 CC+Gn군보다 Letrozole+Gn군에서 유의하게 적은 수의 우성난포가 성장하였으나 다태 임신율에서 유의한 차이를 보이지는 않았다. 그러나 본 연구를 포함하여 이전의 연구들이 표본수가 적었으므로 레트로졸-성선자극호르몬 병합 요법시 우성난포의 감소가 다태 임신율을 감소시킬 것인지에 대해서는 향후 추가적인 대규모 연구가 필요할 것으로 사료된다.
- 양 군 모두 이전의 클로미펜을 사용한 배란유도 주기와 비교하였을 때 성선자극호르몬 병합 과배란유도시 배란전 자궁내막의 두께가 통계적으로 유의하게 증가하였다 (6.6±0.7 vs. 7.7±1.5; 6.8±0.6 vs. 9.1±1.7 mm, respectively).
- 양 군에서 성선자극호르몬의 총 사용량 (409.6±118.5 IU vs. 371.0±173.0 IU), 월경주기일로서 hCG 투여일 (12.2±1.5 vs. 12.9±2.4), hCG 투여일의 최대 난포 크기 (20.4±2.0 vs. 20.3±3.1), 임신율 (15.4% vs. 20.0%) 및 다태 임신율 (0% vs. 20%)은 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
- 본 연구는 이전의 클로미펜을 사용한 배란유도시 얇은 자궁내막을 보였던 불임 환자에서 성선자극호르몬과 클로미펜 또는 레트로졸을 병합한 과배란유도/인공수정의 결과를 비교하였고 클로미펜 또는 레트로졸과 성선자극호르몬을 병합하는 경우 이전의 클로미펜을 사용한 배란유도 주기의 자궁내막과 비교하여 유의하게 자궁내막의 두께가 증가하였다. 임신율 및 다태 임신율은 차이가 없었을 지라도 클로미펜을 병합한 군과 비교하여 레트로졸을 병합한 군에서 자궁내막의 두께가 유의하게 증가하였고 성숙난포의 수가 유의하게 적었다.
후속연구
- 13 반면에 Kolibianakis 등은 클로미펜을 이용한 인공수정시 자궁내막의 두께를 통하여 지속 (ongoing) 임신율을 예측할 수 없다고 하였고 Warrington 등도 클로미펜으로 치료한 불임여성에서 자궁내막의 두께는 임신 성공율과 양의 상관관계가 있지만 자궁내막 두께만으로 임신의 성공 여부를 예측할 수는 없다고 하였다.29 본 연구에서 CC+Gn군과 비교하여 letrozole+Gn군에서 자궁내막의 두께가 유의하게 증가하였으나 임신율은 유사하였는데 본 연구는 후향적 연구이며 표본수가 적어 2형 오류로 인하여 임신율에서 유의한 차이를 보이지 않았을 가능성을 배제할 수 없으므로 임신율과 관련된 결과를 확인하기 위해서는 향후 대규모의 전향적 연구가 필요할 것으로 사료된다. 또한 성공적인 임신을 위해서는 자궁내막의 수용성 (receptivity) 뿐 아니라 양질의 난자 및 배아가 필요하지만 본 연구는 인공수정 주기를 대상으로 한 연구이므로 난자 또는 배아에 질에 대한 평가가 결여되어 있어 이에 따른 임신율에 대한 영향을 배제할 수 없으며 자궁내막의 두께만으로 자궁내막의 수용성이 결정되는 것이 아니므로 미세구조적 변화 등의 영향을 배제할 수 없다.
- 특히, 성선자극호르몬에 레트로졸을 병합하는 과배란유도 방법은 클로미펜을 병합하는 방법에 비하여 자궁내막의 두께를 더 증가시키고 성숙난포의 수를 감소시킬 수 있으므로 적절한 자궁내막의 발달 및 다태 임신과 난소과자극 증후군의 위험성을 감소시키는 적절한 난포의 성장 측면에서 보다 유용할 수 있을 것으로 사료된다. 그러나 본 연구는 후향적 연구이고 표본수가 적어서 그 결과를 확인하기 위해서는 향후 대규모의 전향적 연구가 필요할 것으로 사료된다.
- 본 연구에서 CC+Gn군보다 Letrozole+Gn군에서 유의하게 적은 수의 우성난포가 성장하였으나 다태 임신율에서 유의한 차이를 보이지는 않았다. 그러나 본 연구를 포함하여 이전의 연구들이 표본수가 적었으므로 레트로졸-성선자극호르몬 병합 요법시 우성난포의 감소가 다태 임신율을 감소시킬 것인지에 대해서는 향후 추가적인 대규모 연구가 필요할 것으로 사료된다.
- 또한 성공적인 임신을 위해서는 자궁내막의 수용성 (receptivity) 뿐 아니라 양질의 난자 및 배아가 필요하지만 본 연구는 인공수정 주기를 대상으로 한 연구이므로 난자 또는 배아에 질에 대한 평가가 결여되어 있어 이에 따른 임신율에 대한 영향을 배제할 수 없으며 자궁내막의 두께만으로 자궁내막의 수용성이 결정되는 것이 아니므로 미세구조적 변화 등의 영향을 배제할 수 없다. 따라서 향후 체외수정시술 주기에서의 비교 연구 또는 자궁내막의 수용성을 반영하는 여러 인자들에 대한 연구가 필요할 것으로 사료된다.
- 결론적으로 이전에 클로미펜을 사용한 배란유도시 얇은 내막을 보였던 환자들에서 인공수정을 위한 과배란유도시 성선자극호르몬에 클로미펜을 병합하거나 레트로졸을 병합한 과배란유도 방법 모두 클로미펜 단독 사용시 발생하는 항 에스트로겐 효과에 의하여 자궁내막의 증식이 억제되는 부정적인 효과를 피할 수 있을 것으로 사료된다. 특히, 성선자극호르몬에 레트로졸을 병합하는 과배란유도 방법은 클로미펜을 병합하는 방법에 비하여 자궁내막의 두께를 더 증가시키고 성숙난포의 수를 감소시킬 수 있으므로 적절한 자궁내막의 발달 및 다태 임신과 난소과자극 증후군의 위험성을 감소시키는 적절한 난포의 성장 측면에서 보다 유용할 수 있을 것으로 사료된다. 그러나 본 연구는 후향적 연구이고 표본수가 적어서 그 결과를 확인하기 위해서는 향후 대규모의 전향적 연구가 필요할 것으로 사료된다.
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