에스트로겐은 수컷과 암컷의 생식기관 내에서 구조적이고 기능적인 변화를 유발하지만 그 정확한 기작에 대하여는 잘 알려져 있지 않다. 에스트로겐의 기능과 연관지어, 본 연구에서는 암컷 생식기관 내에서 에스트로겐 수용체 촉진제인 4,4',4"-(4-propyl-[1H]-pyrazole-1,3,5-triyl)tris phenol (PPT)의 작용을 확인하고자 하였다. 성체 암컷 마우스에 castor oil 0.06 mL에 PPT 3mg 농도로 희석한 용액을 1주일에 1회씩 3주, 5주, 8주 동안 각각 피하주사 하였으며, 대조군에는 castor oil 0.06 mL만을 투여하였다. 광학현미경을 이용하여 생식기관에 대한 PPT의 영향을 분석하였다. PPT에 의해 실험기간 동안 체중, 난소 및 지방조직의 무게가 감소되었다. PPT 투여군에서는 대조군에 비해 난소의 직경이 감소되었으며, 난소 내 그라프여포와 황체의 수도 감소되었다. 자궁의 경우, PPT에 의해 근육층과 내막층의 높이가 감소함에 따라 내강이 증가되었다. 또한 자궁샘의 수도 감소되었다. 이런 결과들로 볼 때 PPT에 의해 암컷 생식기관의 형태학적 변화가 유발되고 이로 인해 생식력에도 변화가 있을 것으로 보인다.
에스트로겐은 수컷과 암컷의 생식기관 내에서 구조적이고 기능적인 변화를 유발하지만 그 정확한 기작에 대하여는 잘 알려져 있지 않다. 에스트로겐의 기능과 연관지어, 본 연구에서는 암컷 생식기관 내에서 에스트로겐 수용체 촉진제인 4,4',4"-(4-propyl-[1H]-pyrazole-1,3,5-triyl)tris phenol (PPT)의 작용을 확인하고자 하였다. 성체 암컷 마우스에 castor oil 0.06 mL에 PPT 3mg 농도로 희석한 용액을 1주일에 1회씩 3주, 5주, 8주 동안 각각 피하주사 하였으며, 대조군에는 castor oil 0.06 mL만을 투여하였다. 광학현미경을 이용하여 생식기관에 대한 PPT의 영향을 분석하였다. PPT에 의해 실험기간 동안 체중, 난소 및 지방조직의 무게가 감소되었다. PPT 투여군에서는 대조군에 비해 난소의 직경이 감소되었으며, 난소 내 그라프여포와 황체의 수도 감소되었다. 자궁의 경우, PPT에 의해 근육층과 내막층의 높이가 감소함에 따라 내강이 증가되었다. 또한 자궁샘의 수도 감소되었다. 이런 결과들로 볼 때 PPT에 의해 암컷 생식기관의 형태학적 변화가 유발되고 이로 인해 생식력에도 변화가 있을 것으로 보인다.
Estrogens induce pronounced structural and functional changes in male and female reproductive system, but the exact mechanisms of estrogen are not fully understood. In relation to estrogen's function, the present study was designed to identify effects of estrogen receptor agonist, 4,4',4"- (4-propyl...
Estrogens induce pronounced structural and functional changes in male and female reproductive system, but the exact mechanisms of estrogen are not fully understood. In relation to estrogen's function, the present study was designed to identify effects of estrogen receptor agonist, 4,4',4"- (4-propyl-[1H]-pyrazole-1,3,5-triyl)tris phenol (PPT) in the reproductive organ of the female mouse. The PPT was subcutaneously given to adult female mice at a weekly dosage of 3 mg in a volume 0.06 mL of vehicle for 3, 5 or 8 weeks whereas controls received weekly injections of the castor oil vehicle. Effects of PPT on reproductive organs were analyzed using a light microscope. PPT induced decreases of body, ovary and adipose tissue weights with experimental time. Ovary diameter of PPT treatment group was reduced as compared with control group. The number of Graffian follicle and corpus luteum was reduced in PPT treatment group. The luminal diameter of uterus was increased in relation with decrease of myometrium and endometrium height by PPT administration. The number of uterine glands was decreased by PPT treatment. These data indicate that PPT treatment induced morphological change of female reproductive organs resulting in alteration of fertility.
Estrogens induce pronounced structural and functional changes in male and female reproductive system, but the exact mechanisms of estrogen are not fully understood. In relation to estrogen's function, the present study was designed to identify effects of estrogen receptor agonist, 4,4',4"- (4-propyl-[1H]-pyrazole-1,3,5-triyl)tris phenol (PPT) in the reproductive organ of the female mouse. The PPT was subcutaneously given to adult female mice at a weekly dosage of 3 mg in a volume 0.06 mL of vehicle for 3, 5 or 8 weeks whereas controls received weekly injections of the castor oil vehicle. Effects of PPT on reproductive organs were analyzed using a light microscope. PPT induced decreases of body, ovary and adipose tissue weights with experimental time. Ovary diameter of PPT treatment group was reduced as compared with control group. The number of Graffian follicle and corpus luteum was reduced in PPT treatment group. The luminal diameter of uterus was increased in relation with decrease of myometrium and endometrium height by PPT administration. The number of uterine glands was decreased by PPT treatment. These data indicate that PPT treatment induced morphological change of female reproductive organs resulting in alteration of fertility.
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문제 정의
본 연구에서는 ERα 촉진제인 PPT를 투여하여 암컷 생쥐 생식기관의 형태학적 변화에 미치는 에스트로겐 수용체 촉진제의 영향을 알아보고자 하였다.
본 연구에서는 암컷의 난소와 자궁에 주로 ERα가 많이 분포한다는 점에 주목하여 SERM의 하나로서 ERα 촉진제인 PPT를 장기간 투여하여 암컷 생쥐 생식기관의 형태학적 변화에 미치는 영향을 알아보고자 하였다.
제안 방법
지방에 미치는 PPT의 영향을 확인하기 위해 8주째의 생식기관에 붙어 있던 지방조직을 떼어낸다음 여과지에 올려서 물기를 제거하고 지방조직의 무게를 측정하였다. 각 기관의 조직을 0.01 M phosphate buffer (pH 7.4)로 세척하고 4℃의 vacuum 상태에서 70% (2회), 80% (1회), 95% (2회), 100% (3회) ethanol에 1시간 간격으로 탈수 시킨 후, infiltration solution에 처리한 다음 glycol methacrylate (JB-4)에 포매하였다. 암컷 마우스 생식기관인 난소 및 자궁은 microtome을 이용하여 2.
광학현미경(Olympus BX50)에 부착된 SPOT camera(Diagnostic Instruments사의 Model No. 11.2 Color Mosaic)를 이용하여 조직을 저배율에서 고배율로 촬영한 다음 Video Test Image Analysis System을 이용하여 다음과 같은 방법으로 측정하였다. 난소의 장경(long diameter)은 가운데를 중심으로 하여 긴 쪽을 한 마리 당 4번 측정하였는데 이를 통해 난소의 크기 변화를 확인하였다.
난소와 자궁을 비롯한 생식기관에 붙어 있는 지방조직을 조심스럽게 모두 떼어낸 다음, 이어서 각 난소, 자궁과 같은 기관을 분리하고 여과지에 올려서 물기를 제거한 후 각 기관의 무게를 측정하였다. 지방에 미치는 PPT의 영향을 확인하기 위해 8주째의 생식기관에 붙어 있던 지방조직을 떼어낸다음 여과지에 올려서 물기를 제거하고 지방조직의 무게를 측정하였다.
난소의 단면 안에 있는 여포의 수를 조사하였다. 즉, 가장 크고 성숙한 상태의 여포인 그라프여포(Ggraafian follicle)의 수를 현미경으로 관찰하면서 조사하였다.
2 Color Mosaic)를 이용하여 조직을 저배율에서 고배율로 촬영한 다음 Video Test Image Analysis System을 이용하여 다음과 같은 방법으로 측정하였다. 난소의 장경(long diameter)은 가운데를 중심으로 하여 긴 쪽을 한 마리 당 4번 측정하였는데 이를 통해 난소의 크기 변화를 확인하였다. 자궁내막층의 측정은 횡단면과 종단면에서 한 마리당 4군데를 측정였다.
대조군과 처리군의 마우스는 주입 후 3주, 5주, 8주째에 각각 대조군 5마리, 처리군 5마리씩 도합 30마리를 관류 고정 시켜 희생하였다. 관류 고정방법은 마우스 한 마리마다 헤파린 0.
6 mg/kg이었다. 대조군은 PPT가 들어 있지 않은 castor oil 0.06 mL 만을 피하주사하였다.
5개)에서 유의성 있게 감소되었다. 본 실험처럼 단일절편에서 여포 및 황체의 수를 관찰한 경우, 실제 3차원 공간에 분포하는 이들의 수가 왜곡되어 나타날 수 있는데 편의상 기존의 다른 보고에서처럼 절편에서 나타난 여포 및 황체의 수를 측정하여 나타내었다.
실험동물은 10주령 된 체중 16~18 g의 암컷 마우스 C57BL/6를 (주)오리엔트바이오 회사로부터 구입하여 사용하였다. 실험기간 동안 고형사료와 물을 무제한으로 공급하였다. 사육실은 22±2℃와 상대습도 50±5%를 유지하였으며 조명시간은 12시간을 주기로 하였다.
암컷 마우스 생식기관인 난소 및 자궁은 microtome을 이용하여 2.5 μm 두께의 절편을 만들어 슬라이드에 올리고 35℃ slide warmer위에서 건조시켰다.
즉, 가장 크고 성숙한 상태의 여포인 그라프여포(Ggraafian follicle)의 수를 현미경으로 관찰하면서 조사하였다. 여포에서 난자를 방출한 뒤에 변화한 황체의 수도 난소의 단면에서 관찰하였다.
자궁내막층의 측정은 횡단면과 종단면에서 한 마리당 4군데를 측정였다. 자궁근육층의 측정도 자궁내막층과 마찬가지로 한 마리당 4군데를 측정하였다.
난소의 단면 안에 있는 여포의 수를 조사하였다. 즉, 가장 크고 성숙한 상태의 여포인 그라프여포(Ggraafian follicle)의 수를 현미경으로 관찰하면서 조사하였다. 여포에서 난자를 방출한 뒤에 변화한 황체의 수도 난소의 단면에서 관찰하였다.
난소와 자궁을 비롯한 생식기관에 붙어 있는 지방조직을 조심스럽게 모두 떼어낸 다음, 이어서 각 난소, 자궁과 같은 기관을 분리하고 여과지에 올려서 물기를 제거한 후 각 기관의 무게를 측정하였다. 지방에 미치는 PPT의 영향을 확인하기 위해 8주째의 생식기관에 붙어 있던 지방조직을 떼어낸다음 여과지에 올려서 물기를 제거하고 지방조직의 무게를 측정하였다. 각 기관의 조직을 0.
처리군은 Tocris 회사의 4,4′,4′′-(4-propyl-[1H]-pyrazole-1,3,5-triyl) tris phenol (PPT) 3 mg이 들어있는 castor oil 0.06 mL를 매주 1회씩 마우스의 등 쪽에 피하주사 방법으로 투여하였다.
대상 데이터
사육실은 22±2℃와 상대습도 50±5%를 유지하였으며 조명시간은 12시간을 주기로 하였다. 30마리의 마우스를 무작위로 대조군 15마리와 처리군 15마리로 지정하였다. 처리군은 Tocris 회사의 4,4′,4′′-(4-propyl-[1H]-pyrazole-1,3,5-triyl) tris phenol (PPT) 3 mg이 들어있는 castor oil 0.
실험동물은 10주령 된 체중 16~18 g의 암컷 마우스 C57BL/6를 (주)오리엔트바이오 회사로부터 구입하여 사용하였다. 실험기간 동안 고형사료와 물을 무제한으로 공급하였다.
데이터처리
실험 결과의 통계학적 분석은 ANOVA Test를 이용하여 P value 0.05 미만(P<0.05)을 의미 있는 것으로 판별하였으며 자료 값은 평균±표준편차로 표시하였다.
이론/모형
5 μm 두께의 절편을 만들어 슬라이드에 올리고 35℃ slide warmer위에서 건조시켰다. 염색방법은 periodic acid Schiff(PAS)-hematoxylin를 사용하였다. PAS-hematoxylin 염색방법은 증류수에 10분, periodic acid에 15분, 증류수에 10분, schiff reagent에 45분, sulfurous acid에 5분씩 3회, 흐르는 증류수에 20분, hematoxylin에 35분, 흐르는 증류수에 10분간 두었다가 35℃ slide warmer 위에서 건조시킨 다음 permount로 봉입하였다.
성능/효과
1). 8주째 생식기관 주변 지방조직의 무게는 대조군이 0.71 g, 처리군이 0.12 g으로 각각 나타나, 처리군이 대조군 무게의 16.9% 수준으로 감소되었다(Fig. 2).
ERα 촉진제인 PPT를 장기간 투여한 결과 대조군에 비해 처리군에서 여러 가지 변화가 유발되었다.
결론적으로, 본 연구에서 ERα 촉진제인 PPT를 장기간 투여하여 암컷 마우스 생식기관을 관찰한 결과, 투여 초기에서부터 난소에서는 여포형성이 일어나지만 그라프여포의 수가 감소되는 경향을 보였으며, 생식기관 주위에 붙어 있던 지방조직도 감소되었다.
본 연구에서는 ERα 촉진제인 PPT를 투여하여 암컷 생쥐 생식기관의 형태학적 변화에 미치는 에스트로겐 수용체 촉진제의 영향을 알아보고자 하였다. 그 결과 외형적인 변화에서는 크게 대조군과 처리군의 차이가 보이지 않았으나, 처리군의 평균 체중과 난소의 무게가 대조군에 비해 감소되는 경향을 보였다(Table 1). 특히 난소의 경우, 5주째에 대조군 난소의 무게(4.
난소를 조직학적으로 관찰한 결과 난소의 크기(장경)는 처리군이 대조군에 비하여 감소되었고(Fig. 3). 그라프여포 수의 경우도 대조군 3주(2.
6). 내막층, 근육층과 장막층의 3층으로 구성되어 있는 자궁의 조직학적 구조를 잘 관찰할 수 있었으며, 3개의 층 중에서 처리군 내막층을 측정한 결과 3주에서는 대조군의 65%수준으로 감소하였고, 5주에서 45% 수준, 8주에서는 55% 수준으로 각각 내막층의 두께가 감소되었다(Fig. 7). 처리군 근육층을 측정한 결과 3주에서 대조군의 86% 수준으로 감소하였고, 5주에서 64% 수준, 8주에서 78% 수준으로 각각 근육층의 두께가 감소되었다(Fig.
결론적으로, 본 연구에서 ERα 촉진제인 PPT를 장기간 투여하여 암컷 마우스 생식기관을 관찰한 결과, 투여 초기에서부터 난소에서는 여포형성이 일어나지만 그라프여포의 수가 감소되는 경향을 보였으며, 생식기관 주위에 붙어 있던 지방조직도 감소되었다. 또한 실험기간 내내 자궁에서는 자궁의 내막층과 근육층의 두께 및 자궁샘의 수가 감소되었는데, 이러한 결과로 볼 때 고농도로 PPT를 투여할 경우, 형태학적이고 조직학적으로 유발되는 생식기관 변화 때문에 생식력 감소 혹은 불임과 같은 현상이 일어날 것으로 사료된다.
본 실험에서는 ERα와 친화력을 가진 PPT로 인해 그라프여포의 수가 감소되었다.
본 실험에서도 실험기간 동안 생쥐의 체중이 감소되는 경향을 보였는데 이는 ERα 촉진제인 PPT를 통해 먹이 소비가 감소되었거나 혹은 PPT가 뇌 부위에서 에스트로겐 조절자처럼 작용하여 체중의 감소가 일어난 것이 아닌가 여겨진다.
수정된 수정란이 자궁에 잘 착상할 수 있도록 자궁샘이 분비물을 분비하여 도와준다. 본 실험의 경우, PPT 처리군에서 내막층에 있는 자궁샘의 수가 실험기간 내내 유의하게 감소되었고 내막층 자체의 두께도 줄어들어서 수정란 착상이나 임신 유지에 좋지 않은 영향을 줄 것으로 생각 된다. 연구자들에 의하면 성체 마우스 자궁에서 ERβ mRNA 가 겨우 확인될 정도로 약하게 존재하는데, 이렇게 ERβ가 적게 분포하는 것으로 볼 때 마우스 자궁에서 ERβ가 어떤 중요한 역할을 하지 않으며, 따라서 ERα가 마우스의 자궁에서 에스트로겐 작용을 매개하는데 중요한 형태인 것으로 보고되었다(Couse & Korach, 1999).
, 2008). 본 실험의 경우에는 실험기간 내내 투여군 황체의 수가 대조군에 비해 유의하게 감소되어 나타났다. 그런 면에서 보면 본 실험의 경우, 1주일마다 피하주사 방법으로 성체 체중 g 당 PPT 200 μg의 높은 농도로 주입하였기 때문에 앞의 기존보고와는 결과가 다르게 나온 것으로 사료된다.
본 실험의 투여 후 8주째에 희생시킨 마우스의 경우, 투여군의 생식기관에 붙어 있던 지방조직의 무게가 대조군 무게의 16.9% 수준으로 감소되었는데, 이 결과는 지방조직의 감소에 PPT가 positive한 영향을 미쳤으며 또한 이 작용에 ERα가 긴밀하게 연관되어 있다는 앞의 사실을 뒷받침해 준다.
수정란이 자궁에 잘 착상할 수 있도록 도와주는 자궁샘의 수가 처리군에서는 대조군에 비해 감소되었으며(Fig. 5), 자궁 내강(lumen)이 대조군에 비해 확장되어 관찰되었다(Fig. 6).
7). 처리군 근육층을 측정한 결과 3주에서 대조군의 86% 수준으로 감소하였고, 5주에서 64% 수준, 8주에서 78% 수준으로 각각 근육층의 두께가 감소되었다(Fig. 8). 자궁의 내막층과 근육층의 두께 감소로 인해서 투여군의 자궁 내강이 확대되어 나타났다(Fig.
후속연구
본 실험에서는 ERα와 친화력을 가진 PPT로 인해 그라프여포의 수가 감소되었다. ER이 결핍되어 여포성숙이 억제된 앞의 기존보고처럼 본 실험의 고농도 PPT 투여 때문에 촉진역할보다는 PPT가 오히려 억제 역할을 한 것이 아닌가 생각되지만 추후 보완된 실험을 통해 규명해야 할 것으로 보인다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
에스트로겐 반응은 무엇을 통해 매개되는가?
, 2000). 일반적으로 에스트로겐 반응은 두 가지 즉, 에스트로겐 수용체 알파(estrogen receptor alpha, ERα)와 베타(estrogen receptor beta, ERβ)를 통하여 매개된다(Kuiper & Gustafsson, 1997). 이러한 ERα와 ERβ는 조직에 특이하게 발현된다.
체내에서 에스트로겐에 대한 생물학적인 반응은 어디서 일어나는가?
, 1997). 체내에서 에스트로겐에 대한 생물학적인 반응은 특별히 높은 친화력을 갖는 에스트로겐 수용체(estrogen receptor, ER)가 발현되는 세포에서 일어난다. ER은 핵에 존재하고 있으며 에스트로겐과 결합 후 핵 속의 DNA에 달라붙어 프로게스테론 수용체와 성장인자 등 여러 유전자의 발현에 관여하여 조직의 성장이나 분화에 영향을 미친다(Hess et al.
이러한 ERα와 ERβ는 조직에 특이하게 발현된다. ERα가 난소나 자궁, 질, 유선과 같은 주요 암컷 생식기관에 발현되는 반면에, ERβ 는 정소나 전립선과 같은 수컷의 생식기관과 난소에서 각각 발현된다고 알려져 있다(Mosselman et al., 1996; Muramatsu & Inoue, 2000).
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