신약 개발을 위한 참당귀(Angelica gigas Nakai) 추출 Decursin과 Decursinol Angelate의 약리 작용 Pharmacological Effect of Decursin and Decursinol Angelate from Angelica gigas Nakai원문보기
Traditionally, Cham dang-gui (Angelica gigas Nakai) is one of the most popular herbal medicines in Asian countries including Korea. A. gigas has been used as a functional food product for treatment anemia, women's health care, a sedative, an anodyne or a tonic agent. Decursin and decursinol angelate...
Traditionally, Cham dang-gui (Angelica gigas Nakai) is one of the most popular herbal medicines in Asian countries including Korea. A. gigas has been used as a functional food product for treatment anemia, women's health care, a sedative, an anodyne or a tonic agent. Decursin and decursinol angelate isolated from the roots of A. gigas are pyranocoumarin compounds. Recently, as the global herbal medication market is increasing, investigations about pharmacological effects of decursin and decursinol angelate are rapidly increasing. We summarized previous studies about pharmacological effects of decursin and decursinol angelate, and reviewed relation with pharmacological effects of decursin and decursinol angelate on human disorder, focused on the approach for new drug development. Pharmacological effects of decursin and decursinol angelate were classified as anti-tumor activity, anti-bacterial activity, improvements of the circulating system, inhibition of cytochrome P-450 activity, anti-inflammation activity, anti-oxidant activity and cognitive-enhancing activites. The activity of A. gigas with improvement of the circulating system may have wide therapeutic potential for circulatory diseases, including diabetes, hyperlipidemia and atherosclerosis. Also, anti-inflammation activity A. gigas may be beneficial for the treatment and prevention of asthma, atopic dermatitis and rheumatism arthritis. This relation could potentially lead to the development of herbal new drugs. In order to development a new drug containing decursin and decursinol angelate, it is also necessary to consider the safety profile, and the information in this review would contribute to development a new drug from herbal medicine.
Traditionally, Cham dang-gui (Angelica gigas Nakai) is one of the most popular herbal medicines in Asian countries including Korea. A. gigas has been used as a functional food product for treatment anemia, women's health care, a sedative, an anodyne or a tonic agent. Decursin and decursinol angelate isolated from the roots of A. gigas are pyranocoumarin compounds. Recently, as the global herbal medication market is increasing, investigations about pharmacological effects of decursin and decursinol angelate are rapidly increasing. We summarized previous studies about pharmacological effects of decursin and decursinol angelate, and reviewed relation with pharmacological effects of decursin and decursinol angelate on human disorder, focused on the approach for new drug development. Pharmacological effects of decursin and decursinol angelate were classified as anti-tumor activity, anti-bacterial activity, improvements of the circulating system, inhibition of cytochrome P-450 activity, anti-inflammation activity, anti-oxidant activity and cognitive-enhancing activites. The activity of A. gigas with improvement of the circulating system may have wide therapeutic potential for circulatory diseases, including diabetes, hyperlipidemia and atherosclerosis. Also, anti-inflammation activity A. gigas may be beneficial for the treatment and prevention of asthma, atopic dermatitis and rheumatism arthritis. This relation could potentially lead to the development of herbal new drugs. In order to development a new drug containing decursin and decursinol angelate, it is also necessary to consider the safety profile, and the information in this review would contribute to development a new drug from herbal medicine.
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문제 정의
본 논문에서는 decursin과 decursinol angelate에 대한 여러 약리 효과를 항 종양 효과, 박테리아 성장 억제 효과, 순환계 질환과 관련된 효과, 대사 억제 효과, 항 염증 효과, 항 산화 효과, 인지 개선 증진 효과 등 7가지 범주로 정리하였으며 약리 효과 정리와 함께 decursin을 이용한 천연물 신약 개발과의 연관성을 설명하고자 한다. 또한, 2000년대 들어 두 물질에 대한 약리 효과 연구가 급격히 증가함에 비하여 기초적인 물성 연구나 약물 동태학적 연구가 부족하므로 앞으로 두 물질에 대한 연구가 계속 진행되어야 함을 인지시키고자 한다.
가설 설정
23) Decursin은 CDKI의 Cip/Kip 수치를 증가시키며 CDK의 수치는 감소시킨다. CDKI의 증가와 CDK의 감소는 세포 주기의 G1-S transition을 억제하는데 decursin은 전립선 암세포인 DU145, PC-3와 LNCaP의 세포 주기를 억제하여 세포의 성장 억제를 유도하지만 전립선 내피 세포인 PWR-1E에는 독성을 일으키지 않으며 미미한 G1 억제효과만 있다.
26) Androgen은 5α-reductase에 의해 testosterone으로 변환되어 남성 호르몬이 된다.
37) 혈전의 생성은 협심증이나 심근경색을 일으킬 수 있기 때문에 혈소판이나 응고 작용을 조절하는 것은 순환계 질환에 큰 치료 효과가 있다.38) Decursin과 decursinol angelate 모두 rat의 혈장에서 arachidonic acid나 thromboxane mimetic인 U46619의 혈소판 응집효과를 acetyl salicylic acid보다 2배에서 4배 정도 더 높게 저해한다.
37) 혈전의 생성은 협심증이나 심근경색을 일으킬 수 있기 때문에 혈소판이나 응고 작용을 조절하는 것은 순환계 질환에 큰 치료 효과가 있다.38) Decursin과 decursinol angelate 모두 rat의 혈장에서 arachidonic acid나 thromboxane mimetic인 U46619의 혈소판 응집효과를 acetyl salicylic acid보다 2배에서 4배 정도 더 높게 저해한다.39)
동맥경화증은 low density lipoprotein(LDL)의 흡수가 증가하여 혈관벽 안쪽에 CE와 TG의 형태로 cholesterol과 지방산이 축적되면서 시작되기 때문이다.41) Decursin과 decursinol angelate는 CE의 합성을 저해하기 때문에 lipid droplet의 축적이 억제되어 동맥경화증 예방이나 치료에 효과가 있다.
66) 활성 산소는 lipid peroxidation을 유도하여 결국에는 간 손상을 일으키고 여러 장기에 만성적인 질병을 유발시킨다.67) 체내 산화 스트레스가 증가하면 간의 AST(sGOT)와 ALT(sGPT)가 증가하게 된다.
제안 방법
독성에 관한 시험에서 기본적으로 수행되어야 할 것이 발암성 시험 자료이다. Decursin과 decursinol angelate의 발암성 시험을 하기 위해 chinese hamster lung fibroblast cell line(CHL)에서 염색체 변이를 측정하였다. 대사 활성이 있는 양성 대조군인 benzo(α)pyrene(20 µg/ml)과 대사 활성이 없는 양성 대조군인 mitomycin C(0.
처음 in vivo에서 decursin과 decursinol angelate의 항암효과를 실험한 것은 2003년도이다. Decursin과 decursinol angelate의 항암 효과를 측정 하기 위해 sarcoma-180에 의해 복강에 종양이 유도된 mouse에서 양성 대조군은 항암제인 5-fluorouracil을 이용하여 mouse의 수명과 종양의 크기를 측정하였다. 수명 시간의 경우 sarcoma180은 22.
급성 − 급성 독성 시험은 rat에게 경구로 200과 2000 mg/kg의 decursin과 decursinol angelate를 투여한 후 2주 후의 rat의 일반적인 행동이나 생리학적인 활성, 독성의 징후를 살펴보았다.
앞선 in vitro 실험을 통해 AChE 활성 억제 효과에 대한 연구 이후에 Ach 길항제인 scopolamine에 의하여 건망증이 유도된 mouse를 이용한 in vivo 실험을 하였다. 양성 대조군은 AChE inhibitor로서 AD의 치료제로 사용하고 있는 velnacrine을 사용하여 decursin의 효과를 비교 측정하였다.
앞선 in vitro 실험을 통해 AChE 활성 억제 효과에 대한 연구 이후에 Ach 길항제인 scopolamine에 의하여 건망증이 유도된 mouse를 이용한 in vivo 실험을 하였다. 양성 대조군은 AChE inhibitor로서 AD의 치료제로 사용하고 있는 velnacrine을 사용하여 decursin의 효과를 비교 측정하였다. In vitro에서는 AChE에 대한 억제효과가 decursin보다 decurisnol이 더 강하였지만 직접 mouse에서 실험을 진행시켜 본 결과 전체 뇌의 기억 및 학습력과 연관이 깊은 해마 부분에서 특히 decursin의 효과가decursinol보다 더 강하게 나타난다.
유전 독성 − Ames test를 통하여 돌연변이 생성 가능성 여부를 실험하였다.
대상 데이터
또한, 상대적으로는 미미하지만 CYP2D15와 CYP3A12에 대해서도 억제효과가 있다. 실험이 canine hepatic microsome에서 진행되어 CYP1A1이나 CYP1A2는 canine과 사람의 공통 CYP isozyme이지만 CYP2D15나 CYP3A12와 같은 경우는 사람에게는 없는 canine만의 CYP isozyme이다. 하지만, CYP2D15는 CYP2D6와 CYP3A12는 CYP3A4와 같은 subfamily로서 유사한 기질을 갖는 비슷한 isozyme이라 할 수 있다.
성능/효과
1) 전반적인 소득 수준의 향상과 사회의 고령화 현상으로 인해 질병에 관한 인식과 치료 방식에 많은 변화가 있었다. 특히 심장 질환, 암, 당뇨, 정신 질환 등 만성 질환이나 난치성 질환의 증가로 인하여 질병의 치료보다는 예방적 개념이 도입되고 있다.
35) HP urease를 억제시키는 기존의 약물과는 다른 기전으로 HP의 성장을 억제시키는 참당귀의 추출물인 decursin과 decursinol angelate는 위염 증상을 호전시킬 수 있다.
Mouse에 alloxan을 투여하여 고혈당 상태를 유발하면 신장 기능의 과 활성화에 의하여 blood urea nitrogen(BUN)수치가 증가하게 되는데 decursin을 경구 투여하게 되면 BUN 수치가 정상으로 돌아온다.36) BUN 수치의 감소는 decursin이 신장의 기능을 저하시키는 것이 아니라 항상성을 유지하기 위해 조절하는 것으로 보인다.
Aldose reductase에 의해 과하게 생성된 sorbitol은 혈관 손상을 발생시켜 합병증을 유발시키게 되는데 몸 전체에 분포하고 있지만, 특히 망막세포나 신장의 papilla와 췌장의 랑게르한스섬, 말초 신경의 schwann 세포에 많이 분포하고 있어 망막 손상, 신장 손상, 신경 손상 합병증이 가장 두드러지게 되는 것이다.44) Decursin과 decursinol angelate는 10-5M에서는 미미하지만 10-4M에서 bovine 망막세포의 aldose reductase 활성을 50% 이상 억제시키는 효과가 있다.45) Aldose reductase의 억제 효과는 sorbitol의 축적을 막아 당뇨병으로 인한 합병증 발병을 예방할 수 있다.
44) Decursin과 decursinol angelate는 10-5M에서는 미미하지만 10-4M에서 bovine 망막세포의 aldose reductase 활성을 50% 이상 억제시키는 효과가 있다.45) Aldose reductase의 억제 효과는 sorbitol의 축적을 막아 당뇨병으로 인한 합병증 발병을 예방할 수 있다.46)
55) Decursinol angelate를 단독으로 투여하면 CYP2A6에 대한 활성 억제효과가 있는 반면, CYP2A6의 경쟁적 억제제인 pilocarpine과 함께 투여하면 억제효과가 나타나지 않는 것으로 보아 decursinol angelate는 CYP2A6에 의해 대사되는 과정에서 생기는 중간 생성물인 epoxide가 CYP2A6를 억제 시키는 작용을 한다는 것을 알 수 있다.56) 특히, CYP2A6는 기관지에 많이 발현되어 있고 폐암을 유발시키는 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone을 포함하여 담배의 nitrosamines의 대사를 담당한다.
63) MMP-9과 cytokine유전자의 발현은 nuclear factor(NF)-κB의 활성과 핵으로의 이동을 필요로 한다.
Bacillus subtilis − 참당귀에서 분리되는 5가지 coumarin 성분들을 이용하여 6가지 박테리아의 성장에 대한 작용을 실험한 결과 5원환 구조를 갖는 furanocoumarin 성분들과는 달리 6원환 구조를 갖는 pyranocoumarin 성분들인 decursin과 decursinol angelate만이 Bacillus subtilis에 대하여 성장을 억제시킨다.
현재 연구하고 있는 decursin의 항 염증 효과의 실험은 유전적인 요인과 환경적인 요인의 복합적인 인자와 다양한 면역학적 반응의 결과로 발생되는 아토피 피부염의 치료제로써의 효과이다. Decursin 유도체인 [3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-acrylic acid 2,2-dimethyl-8-oxo-3,4,-dihydro-2H,8H-pyrano[3,2-g]chromen3-yl-ester]라는 물질은 in vitro system 하에서 IL-6, IL-8, MCP-1의 생체표지자에 대하여 대조군과 비교하였을 때 양이 증가하는 것을 관찰할 수 있었다. 이 decursin 유도체는 아토피 피부염에는 물론 천식의 폐 염증을 유발하는 ovalbumin에 대한 억제 효과 역시 입증되어 있다.
유전 독성 − Ames test를 통하여 돌연변이 생성 가능성 여부를 실험하였다. Salmonella typhimurium strains TA102, TA1535와 TA1537을 이용하여 실험한 결과 돌연변이에 의해서 생성되는 revertant colony의 수가 증가하지 않음을 보였다.
또한, 혈액화학치 지표인 백혈구(wight blood cell; WBC), 적혈구(red blood cell; RBC), 헤모글로빈(hemoglobin; HGB), hematocrit(HCT), mean corpuscular volume(MCV), mean corpuscular hemoglobin(MCH), mean corpuscular hemoglobin concentration(MCHC), 혈소판(platelet; PLT), neutrophils, lymphocytes, monocytes, eosinophils 수치에 변화가 보이지 않았다. 결과적으로 decursin과 decursinol angelate는 간독성과 신독성은 보이지 않으며 여러 혈액화학치의 변화가 없는 것으로 보아 적혈구의 순환과 혈액 응집, 백혈구 생성을 포함한 혈액독성이 없다.
52%의 억제효과가 나타나며 상대적으로 silymarin 성분보다는 미미하지만 SOD, catalase, GSH-px와 같은 항산화 효소도 증가한다. 결론적으로 decursin과 decursinolangelate는 항산화 효소를 증가시킬뿐 아니라 sGOT, sGPT와 같은 serum transaminase의 억제효과도 있는 것으로 보아 간 보호효과도 예측할 수 있다.
대사 활성이 있는 양성 대조군인 benzo(α)pyrene(20 µg/ml)과 대사 활성이 없는 양성 대조군인 mitomycin C(0.1 µg/ml)의 염색체 변이는 각각 77과 55% 정도가 일어난 것에 비해 decursin과 decursinol angelate의 염색체 변이는 보이지 않았다.
2일 보다는 적지만 수명 연장 효과가 나타났다. 또한, 종양의 크기는 decursin과 decursinol angelate는 각각 40.6%, 45.6%가 감소하였다. Decursin과decursinol angelate의 효과가 차이가 나는 것은 decursinol angelate의 angeloylic acid기 보다는 decursin의 senecioylic acid가 더 효과가 크기 때문이다.
참당귀는 coumarin 성분들로 주로 구성되어 있으며 많은 성분들 중에서 약효를 나타내는 성분은 decursin과 decursinol angelate와 decursinol이다. 본문에서 살펴본 것과 같이 참당귀의 약효와 관련되어 decursin과 decursinol angelate의 규명된 약리 효과는 항종양 효과, 박테리아 성장 억제 효과, 순환계 질환 개선 효과, 대사 효소 억제 효과, 항 염증 효과, 항 산화 효과, 인지 개선 효과 이다.
Decursin과 decursinol angelate의 항암 효과를 측정 하기 위해 sarcoma-180에 의해 복강에 종양이 유도된 mouse에서 양성 대조군은 항암제인 5-fluorouracil을 이용하여 mouse의 수명과 종양의 크기를 측정하였다. 수명 시간의 경우 sarcoma180은 22.4일이며 decursin과 decursinol angelate는 각각 34.2일과 39.6일로 양성 대조군의 55.2일 보다는 적지만 수명 연장 효과가 나타났다. 또한, 종양의 크기는 decursin과 decursinol angelate는 각각 40.
실험 결과에 따라 decursin과 decursinol angelate의 돌연변이 유발 가능성은 1.25에서 1250 µg/plate의 농도에서는 보이지 않으며 3.28에서 209.84 µg/ml의 농도 범위에서 CHL에서의 염색체 변이, 즉 발암 가능성은 발견되지 않았다.
2000 mg/kg 농도의 경구투여로는 rat에게 어느 특별한 행동변화나 독성을 관찰할 수 없었다. 이러한 실험 결과를 통해 반수치사량(50% lethal dose; LD50)의 값이 2000 mg/kg 이상일 것이라 예상된다.
각각 Bacillus subtilis에 대한 minimum inhibitory concentration(MIC)는 50과 25 µg/ml이다. 정확한 기전은 규명되지 않았지만 실험 결과를 통해 5원환보다 6원환이 Bacillus subtilis 성장 억제 효소와 더 친화성이 있을 것으로 고려된다.31)
현재 간 보호제로 시판되고 있는 마리아엉겅퀴의 silymarin성분이 sGOT와 sGPT에 대해 각각 18.85와 52.72%의 억제효과가 있는데 decursin과 decursinol angelate는 각각 14.38 & 41.71%, 14.9 & 43.52%의 억제효과가 나타나며 상대적으로 silymarin 성분보다는 미미하지만 SOD, catalase, GSH-px와 같은 항산화 효소도 증가한다.
후속연구
본 논문에서는 decursin과 decursinol angelate에 대한 여러 약리 효과를 항 종양 효과, 박테리아 성장 억제 효과, 순환계 질환과 관련된 효과, 대사 억제 효과, 항 염증 효과, 항 산화 효과, 인지 개선 증진 효과 등 7가지 범주로 정리하였으며 약리 효과 정리와 함께 decursin을 이용한 천연물 신약 개발과의 연관성을 설명하고자 한다. 또한, 2000년대 들어 두 물질에 대한 약리 효과 연구가 급격히 증가함에 비하여 기초적인 물성 연구나 약물 동태학적 연구가 부족하므로 앞으로 두 물질에 대한 연구가 계속 진행되어야 함을 인지시키고자 한다.
CYP2A6를 제외하고는 canine hepatic microsome을 이용하여 실험한 결과이므로 사람에게 존재하는 isozyme과 연관 지어 대사되는 약물이나 물질은 Table III에 나타내었다. 앞으로 이 물질들과의 상호 연관성은 물론 이고, canine hepatic microsome이 아닌 인체대사 효소 isozyme을 이용한 대사 효소의 유도나 억제효과에 대한 실험을 수행되어야 한다.
84 µg/ml의 농도 범위에서 CHL에서의 염색체 변이, 즉 발암 가능성은 발견되지 않았다. 이 실험은 in vitro에서 진행되었기에 앞으로 in vivo에서의 유전 독성뿐만 아니라 발암 독성이나 생식 독성의 실험이 진행되어야 할 것이다.
그 이유는 천연물 물질의 안전성과 효능에 관한 과학적 검증이 국제 수준에 도달하지 못하기 때문이다. 전세계적인 천연물 신약을 개발하기 위해서는 기초 자원 확보와 기초 연구가 이루어져야 할 것이며 이를 위한 정부의 경제적인 지원과 천연물 물질의 제품화에 이르기까지의 관리 제도가 구축되어야 할 것이다.
2008년 10월 보건복지가족부가 발표한 자료에 따르면 전립선 암은 남성의 암 유발 5위를 차지하며 남성의 암으로 인한 사망률이 다소 높은 것으로 보고되었다. 전체적인 항암 효과가 있으면서 특별하게 anti-androgen효과가 있는 decursin을 연구 응용한다면 전립선 암의 치료제로써의 개발이 가능하다.
천연물을 이용하여 신약을 개발하는 과정이 합성 의약품보다 부작용이 적어서 신약 개발 과정을 쉽게 생각하는 잘못된 인식이 있는데 천연물 의약품 역시 의약품 개발과정에서 효능뿐만 아니라 효능이 있는 물질의 정확한 구조나 기본적인 연구가 선행되어야 하며 활성 메커니즘에 대한 연구도 바탕이 되어야 한다. 국내에서도 천연물을 이용하여 전세계적인 신약을 개발하기 위해서는 천연물의 약리 활성 또는 생물 활성 유효성분 연구에서부터 시작하는 정석적인 신약개발 연구를 통하여 진정한 신약을 탄생시켜야 할 것이다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
당귀(當歸)란?
당귀(當歸)라 하면 산형과(미나리과)에 속하는 참당귀(Angelica gigas Nakai)의 뿌리를 건조한 것으로서 동양에서는 예로부터 보혈제의 대표적인 생약으로 사용하였다. 동의학에 따르면 당귀의 효능을 크게 보혈조경(補血調經), 활혈지통(活血止痛), 윤장(潤腸) 세 가지로 표현한다.
보혈조경이란?
동의학에 따르면 당귀의 효능을 크게 보혈조경(補血調經), 활혈지통(活血止痛), 윤장(潤腸) 세 가지로 표현한다. 보혈조경이란 부족한 피를 보충하고 월경 이상을 조절하는 작용이며, 활혈지통이란 피를 활발하게 순환시켜 통증을 멈추게 하는 작용이고, 윤장이란 대장을 윤택하게 하여 부드럽게 하는 작용이다.2) 당귀는 고혈압, 빈혈, 어혈에 사용하며 그 밖에도 진정제, 진통제, 강장제로 사용된다.
동의학에 따를때 當歸의 효능을 크게 세 가지로 표현한다면?
당귀(當歸)라 하면 산형과(미나리과)에 속하는 참당귀(Angelica gigas Nakai)의 뿌리를 건조한 것으로서 동양에서는 예로부터 보혈제의 대표적인 생약으로 사용하였다. 동의학에 따르면 당귀의 효능을 크게 보혈조경(補血調經), 활혈지통(活血止痛), 윤장(潤腸) 세 가지로 표현한다. 보혈조경이란 부족한 피를 보충하고 월경 이상을 조절하는 작용이며, 활혈지통이란 피를 활발하게 순환시켜 통증을 멈추게 하는 작용이고, 윤장이란 대장을 윤택하게 하여 부드럽게 하는 작용이다.
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