Palmitic acid에 의한 간세포 사멸효과에 대한 p38 MAPK 및 JNK 관련성 The Involvement of p38 MAPK and JNK Activation in Palmitic Acid-Induced Apoptosis in Rat Hepatocytes원문보기
포화 지방산이 인슐린 저항성 및 지방간등의 다양한 질병의 발병에 관련된다고 보고되고 있다. 그러나 간세포에서 포화지방산이 세포 사멸에 대한 효과 및 이와 관련된 신호전달계에 대해서는 거의 알려져 있지 않고 있다. 본 연구에서는 대표적인 포화지방산인 palmitic acid 처리 시 랫트 간세포 사멸에 미치는 효과와 이들이 mitogen activated protein kinases (MAPKs)와 관련되는 지를 알아보았다. 본 실험에서 palmitic acid 처리 시 간세포 성장은 억제 되었고 lactate dehydrogenase (LDH) 활성은 증가하였다. 이러한 작용은 JNK 및 p38 MAPK억제제에 의해서 선택적으로 차단되었다. 아울러 palmitic acid에 의한 Bcl-2 발현 억제, Bax 발현 증가 작용, GSH 함량 감소작용 및 산화성 스트레스 증가작용 역시 JNK 및 p38 MAPK 억제제에 의해서 선택적으로 차단되었다. 실제로 palmitic acid 처리시 JNK 및 p38 MAPK 활성은 증가하였다. 결론적으로 palmitic acid는 간세포에서 JNK 및 p38 MAPK 활성을 경유하여 산화성 스트레스 증가를 통하여 간세포 사멸을 유도하는 것으로 나타났다.
포화 지방산이 인슐린 저항성 및 지방간등의 다양한 질병의 발병에 관련된다고 보고되고 있다. 그러나 간세포에서 포화지방산이 세포 사멸에 대한 효과 및 이와 관련된 신호전달계에 대해서는 거의 알려져 있지 않고 있다. 본 연구에서는 대표적인 포화지방산인 palmitic acid 처리 시 랫트 간세포 사멸에 미치는 효과와 이들이 mitogen activated protein kinases (MAPKs)와 관련되는 지를 알아보았다. 본 실험에서 palmitic acid 처리 시 간세포 성장은 억제 되었고 lactate dehydrogenase (LDH) 활성은 증가하였다. 이러한 작용은 JNK 및 p38 MAPK 억제제에 의해서 선택적으로 차단되었다. 아울러 palmitic acid에 의한 Bcl-2 발현 억제, Bax 발현 증가 작용, GSH 함량 감소작용 및 산화성 스트레스 증가작용 역시 JNK 및 p38 MAPK 억제제에 의해서 선택적으로 차단되었다. 실제로 palmitic acid 처리시 JNK 및 p38 MAPK 활성은 증가하였다. 결론적으로 palmitic acid는 간세포에서 JNK 및 p38 MAPK 활성을 경유하여 산화성 스트레스 증가를 통하여 간세포 사멸을 유도하는 것으로 나타났다.
Hyperlipidemia has been reported to be associated with the development of fatty liver. Palmitic acid, a major saturated fatty acid, is involved in the development of diverse diseases. The activation of mitogen activated protein kinases (MAPKs), such as Jun N-terminal kinase (INKs) and p38 MAPK is im...
Hyperlipidemia has been reported to be associated with the development of fatty liver. Palmitic acid, a major saturated fatty acid, is involved in the development of diverse diseases. The activation of mitogen activated protein kinases (MAPKs), such as Jun N-terminal kinase (INKs) and p38 MAPK is implicated in the apoptosis in diverse cells. Thus, this study was conducted to investigate the effects of palmitic acid on apoptosis and its relationship between JNK and p38 MAPK in cultured rat hepatocytes. In the present study, palmitic acid (>50 uM) decreased cell proliferation and increased lactate dehydrogenase activity in hepatocytes, which was blocked by the treatment of SP600125 (a JNK inhibitor) and SB203580 (a p38 MAPK inhibitor). Indeed, palmitic acid decreased Bcl-2 expression but increased Bax expression in rat hepatocytes, which was blocked by the treatment of SP600125 and SB203580. In addition, palmitic acid decreased glutathione (GSH) content and increased lipid peroxide formation, which was blocked by the treatment of SP600125 and SB203580. Western immunoblotting analysis also revealed that palmitic acid increased JNK and p38 MAPK. In conclusion, palmitic acid induced apoptosis through oxidative stress via JNK and p38 MAPK activation in rat hepatocytes.
Hyperlipidemia has been reported to be associated with the development of fatty liver. Palmitic acid, a major saturated fatty acid, is involved in the development of diverse diseases. The activation of mitogen activated protein kinases (MAPKs), such as Jun N-terminal kinase (INKs) and p38 MAPK is implicated in the apoptosis in diverse cells. Thus, this study was conducted to investigate the effects of palmitic acid on apoptosis and its relationship between JNK and p38 MAPK in cultured rat hepatocytes. In the present study, palmitic acid (>50 uM) decreased cell proliferation and increased lactate dehydrogenase activity in hepatocytes, which was blocked by the treatment of SP600125 (a JNK inhibitor) and SB203580 (a p38 MAPK inhibitor). Indeed, palmitic acid decreased Bcl-2 expression but increased Bax expression in rat hepatocytes, which was blocked by the treatment of SP600125 and SB203580. In addition, palmitic acid decreased glutathione (GSH) content and increased lipid peroxide formation, which was blocked by the treatment of SP600125 and SB203580. Western immunoblotting analysis also revealed that palmitic acid increased JNK and p38 MAPK. In conclusion, palmitic acid induced apoptosis through oxidative stress via JNK and p38 MAPK activation in rat hepatocytes.
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문제 정의
그러한 의미에서 본 실험은 랫트의 간세포에 있어서 지방간 발생기전 연구 및 치료물질 표적 후보 물질 선정에 있어서 p38 MAPK 및 JNK 단백질을 표적으로 할 수 있다는 중요한 기초자료를 제시하고 있다고 판단이 된다. 결론적으로 포화 지방산인 palmitic acid는 JNK 및 p38 MAPK 활성화를 통해 GSH 함량 감소 및 산화성 스트레스 증가를 유도하여 이들이 Bcl-2 단백질 발현을 감소시키고 Bax 단백질을 증가시켜 간세포 사멸에 관여하여 이들이 지방간의 발병에 간접적으로 작용하고 있음을 확인할 수 있었다.
그러나 지금까지 palmitic acid에 대한 MAPK 활성 및 산화성 스트레스에 대한 상관관계 연구는 극히 미약한 실정에 있다. 따라서 본 실험에서는 쥐 간세포를 초대배 양하여 포화 지방산인 palmitic acid가 간세포의 세포사멸에 미치는 효과와 이와 관련된 신호전달계중 p38 MAPK 및 JNK와의 관련성 및 나아가 산화성 스트레스와의 관련성에 대해 알아보았다.
그러나 간세포에서 포화지방산이 세포 사멸에 대한 효과 및 이와 관련된 신호전달계에 대해서는 거의 알려져 있지 않고 있다. 본 연구에서는 대표적인 포화지방산인 palmitic acid 처리 시 랫트 간세포 사멸에 미치는 효과와 이들이 mitogen activated protein kinases(MAPKs)와 관련되는 지를 알아보았다. 본 실험에서 palmitic acid 처리 시 간세포 성장은 억제 되 었고 lactate dehydrogenase (LDH) 활성은 증가하였다.
최근에 간세포에서 산화성 스트레스시 에 JNK 활성화를 통하여 간세포 사멸이 유도된다고 보고되어 본 연구결과를 더욱 뒷받침 해주고 있다[23]. 포화 지방산인 palmitic acid에 의한 세포사멸이 JNK 활성 및 간세포 사멸에 직접 관련이 있다는 보고는 본 연구결과가 최초로 판단이 된다.
제안 방법
Palmitic acid에 의한 간세포 사멸 과정에 p38 MAPK 및 JNK 활성이 관여하는지를 알아보기 위하여 palmitic acid 처리 30 분전에 p38 MAPK 억제제인 SB203580 및 JNK 억제제인 SP600125를 처 리하였다. Fig.
간세포 사멸에 대한 palmitic acid의 효과를 알아보기 위하여, palmitic acid를 농도별(0-500 μM)로 처리 후 MTT assay를 실시하였다. 실험결과 Fig.
Membranee 5% skim milk에 1시간 동안 차단을 시켰고, 각각의 항체(Bcl-2, Bax, p38 MAPK, phospho-JNK, beta actin)§ 1% skim milk에 1,000배 희석하여 4℃에서 18시간 이상 배양하였다. 그 후, membrane을 0.1% Tween-20/lx TBS 에 10분 간격으로 3번 세척 하였고, membrane을 1% skim milk에 5,000배 희석된 horseradish-peroxidase labeled 2차 항체에 1시간 동안 배양한 후, 3번 세척을 거쳐서 Enhanced Chemiluminoscent (ECL) 시약을 1분간 처리한 다음 X-ray필름에 30초간 노출시켜 현상하였다.
반응 후 well 바닥에 형성된 formazan이 흩어지지 않게 상등액을 제거하고 DMSO 100 μl 첨가하여 ELISA reader(Model 680, BioRad, Hercules, CA, USA)로 540 nm에서 흡광도를 측정하였다. 대조구 세포수를 100%로 하여 상대적인 세포 성장 억제율을 구하였다.
아울러 세포 손상 지표 효소인 LDH를 분석한 결과에서도 palmitic acid를 50 μM 이상 처리 시 유의성 있게 증가하였다. 따라서 본 실험에서는 아치사 농도인 palmitic acid 100 μM을 24시간 처리하였다.
배지를 제거한 간세포를 PBS로 2번씩 세척한 후, 각기 150μl의 lysis buffer (10x PBS, 1% NP-40, 20% SDS, 0.5 M EDTA, 0.01 M PMSF, 10 mg/ml Leupeptin, 1 mg/ml pep-statin A)를 처리하여 균질화를 시켰다. 균질화된 세포를 tube 에 옮긴 후, 15,000 rpm에서 10분간 원심분리하여 상층액을 새로운 tube에 저장하였다.
세포 손상은 LDH 활성으로 측정하였다. 배지에서의 LDH 활성은 LDH assay kit를 이용하여 측정하였으며, LDH 활성은 Wroblewski 단위로 표시하였다.
이들 세포들은 5% FBS를 함유한 Dulbecco's modified Eagle's 배지 (Life Technologies, Grand Island, NY) 에 배양하였다. 이들 세포들이 70% confluence되었을 때 세포성장을 정지시키기 위해 무혈청 배지에서 이틀을 배양하여 세포의 성장을 동기화 시켜서 실험에 이용하였다.
대상 데이터
Dulbecco's Modified Eagle's Medium (D-MEM)/Ham's nutrient mixture F-12 (D-MEM/F-12) 와 Class IV collagenase은 Life Technologies (Grand Island, NY, USA)로부터 구입하였다. Palmitic acid, penicillin, streptomycin 및 acrylamide는 Sigma Chemical Company (St.
H4IIE 세포는 랫트의 간세포주로 ATCC회사에서 구입하였다. 이들 세포들은 5% FBS를 함유한 Dulbecco's modified Eagle's 배지 (Life Technologies, Grand Island, NY) 에 배양하였다.
PD98059, SB203580 및 SP600125는 Calbiochem (La Jolla, CA, USA)에서 구입하였다. JNK, p38 MAPK, Bcl-2, Bax 및 beta actin 항체는 Cell Signaling technology (Herts, UK)에서 구입하였다. 그 외 실험에 이용된 모든 시약들은 고품질의 시약을 사용하였다.
Louis, MO, USA)로부터 구입하였다. PD98059, SB203580 및 SP600125는 Calbiochem (La Jolla, CA, USA)에서 구입하였다. JNK, p38 MAPK, Bcl-2, Bax 및 beta actin 항체는 Cell Signaling technology (Herts, UK)에서 구입하였다.
구입하였다. Palmitic acid, penicillin, streptomycin 및 acrylamide는 Sigma Chemical Company (St. Louis, MO, USA)로부터 구입하였다. PD98059, SB203580 및 SP600125는 Calbiochem (La Jolla, CA, USA)에서 구입하였다.
데이터처리
실험결과의 통계적 처리는 Student's t-test 및 Analysis of Variance (ANOVA)로 하였으며, P-value<0.05를 유의한 차이의 한계로 하였고, 실험결과의 표현은 means±SE로 하였다.
이론/모형
균질화된 세포를 tube 에 옮긴 후, 15,000 rpm에서 10분간 원심분리하여 상층액을 새로운 tube에 저장하였다. Bradford 단백질 정량법[7]을 이용하여 각각 60 μg의 sample들을 8% SDS-PAGE 전기영동을 시 킨 후, polyvinylidine difluoride membrane 에 transfer 하였다. Membranee 5% skim milk에 1시간 동안 차단을 시켰고, 각각의 항체(Bcl-2, Bax, p38 MAPK, phospho-JNK, beta actin)§ 1% skim milk에 1,000배 희석하여 4℃에서 18시간 이상 배양하였다.
간세포에서 LPO 형성은 Ohkawa 등[20]의 방법에 따라 malondealdehyde의 양으로 측정하였으며, 간략히 요약하면 다음과 같다. 세포들을 수확한 후 초음파로 세포를 분쇄한 후,반응용액[8% SDS 100 μl, 0.
단백질의 thiol groupe Albano 등[2]의 방법에 의거 Ellman 시약을 이용하여 측정하였다. 세포를 수확한 후에 원심분리를 한 후 PBS로 세척하였다.
세포 손상은 LDH 활성으로 측정하였다. 배지에서의 LDH 활성은 LDH assay kit를 이용하여 측정하였으며, LDH 활성은 Wroblewski 단위로 표시하였다.
성능/효과
차단되지 않는 것으로 나타났다. GSH 함량을 측정한 결과 palmitic acid 처리군에서 감소되었며 이러한 작용은 SB203580 및 SP600125 처리에 의해 선택적으로 차단되었으나 PD98059에 의해서는 차단되지 않는 것으로 나타났다(Fig. 4).
본 실험에서도 palmitic acid 처리시 casapse-3의 절단이 현저하게 증가되는 것으로 확인할 수 있어서 palmitic acid에 의한 간세포 사멸이 인정된다고 할 수 있다. LDH의 경우 간세포 자체의 손상을 반영하는 지표로 볼 수 있으며, 본 연구에도 palmitic acid 처리 시 LDH의 현저한 증가를 볼 수 있었다. 이러한 결과는 본 실험에서 palmitic acid에 의한 세포사멸 효과와 일치하였다.
실제로 palmitic acid 처리시 JNK 및 p38 MAPK 활성은 증가하였다. 결론적으로 palmitic acid는 간세포에서 JNK 및 p38 MAPK 활성을 경유하여 산화성 스트레스 증가를 통하여 간세포 사멸을 유도하는 것으로 나타났다.
그러한 의미에서 본 실험은 랫트의 간세포에 있어서 지방간 발생기전 연구 및 치료물질 표적 후보 물질 선정에 있어서 p38 MAPK 및 JNK 단백질을 표적으로 할 수 있다는 중요한 기초자료를 제시하고 있다고 판단이 된다. 결론적으로 포화 지방산인 palmitic acid는 JNK 및 p38 MAPK 활성화를 통해 GSH 함량 감소 및 산화성 스트레스 증가를 유도하여 이들이 Bcl-2 단백질 발현을 감소시키고 Bax 단백질을 증가시켜 간세포 사멸에 관여하여 이들이 지방간의 발병에 간접적으로 작용하고 있음을 확인할 수 있었다.
이러한 결과는 지방세포에서 palmitate 처리 시 ER stress 유도 및 세포사멸이 유도된다는 보고와 일맥상통하다고 할 수 있다[12]. 더욱이 본 연구에서는 palmitic acid에 의한 GSH 함량 감소 및 산화성 스트레스 증가 작용이 JNK 신호전달계를 통하여 움직인다는 것을 확인할 수 있었다. 최근에 간세포에서 산화성 스트레스시 에 JNK 활성화를 통하여 간세포 사멸이 유도된다고 보고되어 본 연구결과를 더욱 뒷받침 해주고 있다[23].
본 연구에서는 대표적인 포화지방산인 palmitic acid 처리 시 랫트 간세포 사멸에 미치는 효과와 이들이 mitogen activated protein kinases(MAPKs)와 관련되는 지를 알아보았다. 본 실험에서 palmitic acid 처리 시 간세포 성장은 억제 되 었고 lactate dehydrogenase (LDH) 활성은 증가하였다. 이러한 작용은 JNK 및 p38 MAPK 억제제에 의해서 선택적으로 차단되었다.
본 실험에서는 palmitic acid에 의한 JNK 및 p38 MAPK 활성이 세포사멸 억제 단백질인 Bcl-2 발현을 억제하고 세포사멸 촉진 단백질인 Bax 활성을 증가한다는 것을 말해주고 있다. 이러한 결과는 JNK 활성이 Bax 활성과 일치한다는 연구 결과와 일맥상통하였다[18].
특히 지방산에 의한 지방간의 병 변 변화에는 불포화 지방산이 아닌 포화 지방산에 의한 간세포의 사멸이 관련되는 것으로 여러 문헌에 의해서 알려져 있다[25, 26]. 본 실험에서는 불포화 지방산에 대한 결과는 시도되지 않았지만 포화 지방산인 palmitic acid를 랫트 간세포에 처리하였을 때 간세포의 세포 사멸이 인정되는 것으로 나타나 기존 가설을 뒷받침 해주고 있다.
한편 caspase-3는 세포 사멸 시에 이들 단백질이 절단되어 세포 사멸을 유도하는 효능 단백질로 간세포에서도 보고되어 지고 있다[27]. 본 실험에서도 palmitic acid 처리시 casapse-3의 절단이 현저하게 증가되는 것으로 확인할 수 있어서 palmitic acid에 의한 간세포 사멸이 인정된다고 할 수 있다. LDH의 경우 간세포 자체의 손상을 반영하는 지표로 볼 수 있으며, 본 연구에도 palmitic acid 처리 시 LDH의 현저한 증가를 볼 수 있었다.
특히 Bax/Bcl-2 비율은 미토콘드리아 경로에 의한 세포사멸의 주요한 표지인자로 인식이 되어져 오고 있다[22]. 본 실험에서도 역시 palmitic acid에 의해서 세포사멸 억제를 담당하는 Bcl-2의 발현은 감소하였고 세포사멸 촉진을 담당하는 Bax의 발현이 증가하여 Bax/Bcl-2의 비율은 증가하였다. 한편 caspase-3는 세포 사멸 시에 이들 단백질이 절단되어 세포 사멸을 유도하는 효능 단백질로 간세포에서도 보고되어 지고 있다[27].
밀접한 관련이 있는 것으로 보고되었다[8,10]. 본 연구 결과는 p38 MAPK가 유리 지방산에 의한 간세포 사멸에 중요한 매개체라는 것을 새롭게 제시하여 주고 있다. 이들 역시 GSH 감소 및 산화성 스트레스와 직접적으로 관련이 되고 있음을 본 연구결과에서 확인할 수 있었다.
지방산의 산화과정에서 사립체는 주로 superoxide (O2-) 또는 H2O2 형태로 소량의 ROS를 방출하게 되는데 항산화 효소가 부족하면 금속 이온의 작용에 의해 또 다른 형태의 ROS인 hydroxyl radical (OH)이 생성되고 이 물질에 의해 지방산의 과산화가 일어나 MDA, 4-hydroxynonenal (HNE) 등의 대사물이 생성되어 간의 섬유화를 유발하여 지방간을 일으키게 된다. 본 연구에서 palmitic acid 처리 시 GSH 함량은 현저하게 감소되는 것으로 보아 이는 항산화 효소의 결핍이 산화성 스트레스를 일이키는 것으로 추측이 된다.
산화성 스트레스와의 관련성을 알아보기 위하여 산화성 스트레스 지표인 lipid peroxide 를 측정한 결과 palmitic acid 처리 시 현저하게 증가하였으며 이러한 작용은 SB203580 및 SP600125 처리에 의해 선택적으로 차단되었으나 PD98059에 의해서는 차단되지 않는 것으로 나타났다. GSH 함량을 측정한 결과 palmitic acid 처리군에서 감소되었며 이러한 작용은 SB203580 및 SP600125 처리에 의해 선택적으로 차단되었으나 PD98059에 의해서는 차단되지 않는 것으로 나타났다(Fig.
2에서 보이듯이 palmitic acid 처리 시 증가되 었던 간세포 사멸 및 LDH activity는 SB203580 및 SP600125 처리에 의해 선택적으로 차단되는 것으로 나타났다. 세포 사멸 억제 단백질인 Bcl-2는 감소하였고 Bax는 증가를 하였으며 이러한 작용은 SB203580 및 SP600125 처리에 의해 선택적으로 차단되는 것으로 나타났다(Fig. 3).
실제로 palmitic acid를 처리 시 p38 MAPK 및 JNK 활성이 증가하는 지를 확인한 결과 pJNK 활성 및 p38 MAPK 활성은 palmitic acid 처리 시 15분 이상에서 시간 의존적으로 증가하는 것으로 나타났다(Fig. 5).
이러한 작용은 JNK 및 p38 MAPK 억제제에 의해서 선택적으로 차단되었다. 아울러 palmitic acid에 의한 Bcl-2 발현 억제, Bax 발현 증가 작용, GSH 함량 감소작용 및 산화성 스트레스 증가작용 역시 JNK 및 p38 MAPK 억제제에 의해서 선택적으로 차단되었다. 실제로 palmitic acid 처리시 JNK 및 p38 MAPK 활성은 증가하였다.
본 연구 결과는 p38 MAPK가 유리 지방산에 의한 간세포 사멸에 중요한 매개체라는 것을 새롭게 제시하여 주고 있다. 이들 역시 GSH 감소 및 산화성 스트레스와 직접적으로 관련이 되고 있음을 본 연구결과에서 확인할 수 있었다. 흥미스러운 것은 p44/42 MAPK 활성은 palmitic acid에 의한 간세포 산화성스트레스 증가 및 세포사멸에 관여하지 않는다는 것이다.
후속연구
흥미스러운 것은 p44/42 MAPK 활성은 palmitic acid에 의한 간세포 산화성스트레스 증가 및 세포사멸에 관여하지 않는다는 것이다.p44/42 MAPK 활성이 palmitic acid에 의한 간세포의 생리기능에 어떠한 효과가 있는지는 향후 연구에서 밝혀져야 할 사항으로 판단된다.
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