Sodium butyrate 노출에 의한 비소세포폐암 세포의 세포사멸과 extracellular signal-regulated kinase 인산화의 감소 Evaluation of Cell Death and the Reduction of ERK Phosphorylation in Non-Small Cell Lung Cancer Cells after Exposure to Sodium Butyrate원문보기
히스톤 디아세틸라이제 저해제(HDACI)는 최근에 새로운 미래형 항암제로 주목을 받고 있으며 다른 항암요법 및 치료제와의 병용치료에도 효과적으로 적용될 수 있을 것으로 기대하고 있다. HDACI은 다양한 조직기원의 암세포에서 증식억제 및 세포사멸 유도능이 시험되어 왔으나 비소세포폐암 세포에서 그 작용 및 기전이 명확히 조사된 바가 없다. 본 연구는 HDACI 중의 하나인 sodium butyrate (SB)를 비소세포폐암 세포주인 H460에 처리하여 세포생존율, 세포주기 분석, 세포사멸도를 평가하고, 이와 관련하여 세포사멸 관련 단백질, p53, ERK의 변화를 조사하고자 하였다. 3가지 다른 농도(2.5, 7.5, 20 mM)의 SB에 H460 세포가 48시간 노출되었을 때, 세포 생존율은 농도의존적으로 감소되었으나 7.5 mM 이상의 농도에서 대조군에 비해 유의한 생존을 감소를 보였고, 20 mM에서 생존을 50% 전후를 나타냈다. SB노출은 H460 세포의 사멸을 유발하였는데, 세포사의 유형은 아포토시스와 괴사가 동시에 발생함이 Annexin-V 분석으로 확인되었다. H460 세포에서 SB에 의해 유발되는 뚜렷한 세포주기의 변화양상은 G2/M기정지였으며, 이러한 세포주기의 지연현상으로 세포사멸이 초래되는 것으로 생각된다. SB처리는 아포토시스 발생관련 효소인 caspase-3과 caspase-7의 활성화를 유발하였으며, 이에 의한 PARP 단백 질의 분절화도 관찰되었다. 동시에, 항세포사별 단백질인 XIAP의 단백질 함량은 감소함을 보였다. SB 노출에 의한 세포주기의 G2/M기의 정지현상과 관련하여는 p53 단백질의 증가가 주목할 만한 하였다. SB의 H460세포에의 처리는 일반 ERK단백질의 함량 변화를 유도하지 않았으나, 인산화형의 ERK는 SB처리농도에 의존적으로 그 단백질 함량이 감소하였다. 이는 ERK가 비소세포폐암 세포인 H460에서 세포생존 및 유지와 관련된 단백질의 인산화에 계속적으로 관여하고 있다는 사실을 암시한다. 즉, SB의 처리는 ERK의 인산화를 유의하게 억제하는 기전과 관련이 있을 가능성이 높다고 추측된다. 향후 SB의 노출에 의한 PERK 감소 기전에 대한 연구가 추가적으로 진행되면 SB의 더욱 효율적인 암세포 사멸 유도 전략수립에 도움을 줄 수 있을 것이라 예상된다.
히스톤 디아세틸라이제 저해제(HDACI)는 최근에 새로운 미래형 항암제로 주목을 받고 있으며 다른 항암요법 및 치료제와의 병용치료에도 효과적으로 적용될 수 있을 것으로 기대하고 있다. HDACI은 다양한 조직기원의 암세포에서 증식억제 및 세포사멸 유도능이 시험되어 왔으나 비소세포폐암 세포에서 그 작용 및 기전이 명확히 조사된 바가 없다. 본 연구는 HDACI 중의 하나인 sodium butyrate (SB)를 비소세포폐암 세포주인 H460에 처리하여 세포생존율, 세포주기 분석, 세포사멸도를 평가하고, 이와 관련하여 세포사멸 관련 단백질, p53, ERK의 변화를 조사하고자 하였다. 3가지 다른 농도(2.5, 7.5, 20 mM)의 SB에 H460 세포가 48시간 노출되었을 때, 세포 생존율은 농도의존적으로 감소되었으나 7.5 mM 이상의 농도에서 대조군에 비해 유의한 생존을 감소를 보였고, 20 mM에서 생존을 50% 전후를 나타냈다. SB노출은 H460 세포의 사멸을 유발하였는데, 세포사의 유형은 아포토시스와 괴사가 동시에 발생함이 Annexin-V 분석으로 확인되었다. H460 세포에서 SB에 의해 유발되는 뚜렷한 세포주기의 변화양상은 G2/M기정지였으며, 이러한 세포주기의 지연현상으로 세포사멸이 초래되는 것으로 생각된다. SB처리는 아포토시스 발생관련 효소인 caspase-3과 caspase-7의 활성화를 유발하였으며, 이에 의한 PARP 단백 질의 분절화도 관찰되었다. 동시에, 항세포사별 단백질인 XIAP의 단백질 함량은 감소함을 보였다. SB 노출에 의한 세포주기의 G2/M기의 정지현상과 관련하여는 p53 단백질의 증가가 주목할 만한 하였다. SB의 H460세포에의 처리는 일반 ERK단백질의 함량 변화를 유도하지 않았으나, 인산화형의 ERK는 SB처리농도에 의존적으로 그 단백질 함량이 감소하였다. 이는 ERK가 비소세포폐암 세포인 H460에서 세포생존 및 유지와 관련된 단백질의 인산화에 계속적으로 관여하고 있다는 사실을 암시한다. 즉, SB의 처리는 ERK의 인산화를 유의하게 억제하는 기전과 관련이 있을 가능성이 높다고 추측된다. 향후 SB의 노출에 의한 PERK 감소 기전에 대한 연구가 추가적으로 진행되면 SB의 더욱 효율적인 암세포 사멸 유도 전략수립에 도움을 줄 수 있을 것이라 예상된다.
Histone deacetylase inhibitor (HDACI) is a new promising candidate as an antineoplastic agent for the treatment of solid and hematologic malignancies. In order to evaluate cell death and to elucidate the related mechanism(s) in NSCLC cells after HDACI, sodium butyrate (SB), a representative HDACI, w...
Histone deacetylase inhibitor (HDACI) is a new promising candidate as an antineoplastic agent for the treatment of solid and hematologic malignancies. In order to evaluate cell death and to elucidate the related mechanism(s) in NSCLC cells after HDACI, sodium butyrate (SB), a representative HDACI, was used to treat H460 cells for 48 hrs. SB exposure resulted in a significant reduction of cell viability at concentrations below 7.5 mM, and about 50% of cell death occurred at 20 mM. The types of cell death induced by SB were both apoptosis and necrosis, evaluated by Annexin-V staining combined with propidium iodide. SB treatment significantly evoked G2/M cell cycle arrest and subsequently induced cell death with caspase-dependent manner. While ERK protein content was not altered after SB, phosphorylated forms of ERK were markedly reduced. Taken together, SB is significantly able to induce cell death in NSCLC cell line H460, and it is suggested that the reduction of ERK phosphorylation might be closely involved in the cancer cell death mechanism initiated by HDACI.
Histone deacetylase inhibitor (HDACI) is a new promising candidate as an antineoplastic agent for the treatment of solid and hematologic malignancies. In order to evaluate cell death and to elucidate the related mechanism(s) in NSCLC cells after HDACI, sodium butyrate (SB), a representative HDACI, was used to treat H460 cells for 48 hrs. SB exposure resulted in a significant reduction of cell viability at concentrations below 7.5 mM, and about 50% of cell death occurred at 20 mM. The types of cell death induced by SB were both apoptosis and necrosis, evaluated by Annexin-V staining combined with propidium iodide. SB treatment significantly evoked G2/M cell cycle arrest and subsequently induced cell death with caspase-dependent manner. While ERK protein content was not altered after SB, phosphorylated forms of ERK were markedly reduced. Taken together, SB is significantly able to induce cell death in NSCLC cell line H460, and it is suggested that the reduction of ERK phosphorylation might be closely involved in the cancer cell death mechanism initiated by HDACI.
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문제 정의
있어 중요한 의미를 갖는다. 따라서 본 연구에서는 SB 처리 후 48시간에 나타난 세포주기의 변화와 세포사멸율을 유세포측정을 통해서 조사하였다. SB 처리군에서는 대조군에 비해 농도 의존적으로 증가하는 세포사멸율을 세포주기분석에서 sihGL을 측정함으로써 확인할 수 있었다(Fig.
본 연구에서는 비소세포폐암 세포주인 H460을 대상으로 HDACI인 sodium bytyrate (SB)를 처 리하여 세포의 생존율및 사멸을 측정하고 이와 관련된 세포생화학적 기전을 규명하고 MAPKs중 ERK의 인산화(phosphorylation) 의 변화를 조사하고자 하였다.
제안 방법
assay법으로 세포생존률을 측정하였다. 6-well의 배양접시에 각각 2.3xl05 개의 세포를 분주하여 24시간 동안 세포배 양기 에서 부착시 킨 후, sodium butyrate를 0, 2.5, 7.5 및 20 mM의 농도로 처리한 후, 각각의 처리군을 37°C 에서 48시간 동안 배양 시킨 뒤, 배약액을 제거하고 PBS로 세척 해준 다음, 각 well 에 MTT (Sigma, St. Louis, MO, USA) 의 최종농도가 0.5 mg/ml이 되도록 하였다. 4시간 동안 반응시킨 후상 등 액을 완전히 제거한 뒤, 각 well에 최종적으로 DMSO를 첨 가하였다.
Flowcytometirc analyses of cell death and cell cycle with H460 non-small cell lung cancer cells after expose to so dium butyrate (SB). Cells were treated with three differ ent concentrations of SB (2.5, 7.5, 20 mM) for 48 hr, and cell death was quantified by sub-Gl analysis of the cell cycle (A) and each cell cycle was analyzed by flowcyto metric software (B). At least three independent experi ments were performed and data shown are the mean ± SD.
HDACI인 sodium butyrate (SB)의 비소세포폐암 세포주 H460에 독성효과를 조사하기 위하여 다양한 농도의 SB를 48 시간 동안 노출하였다. 실험결과 SB는 mM 수준의 농도에서 세포독성을 나타내 었으며, 2 mM 이하의 농도에서는 세포 생존율을 거의 감소시키지 않았다.
SB에 의해서 유도된 비소세포폐암 세포주 H460의 세포사멸의 유형을 확인하기 위하여 Annexin-V 염색과 이에 대한 조사를 유세포측정기를 사용하여 수행하였다. 간략히, 세포를 Anmexin-V에 생염색하면 생존세포(live), 초기 아포토시스 단계 세포 (early apoptotic), 후기 아포토시스 단계 세포 (late apoptotic) 및 괴사세포(necrotic)로 구분되어 질 수 있으며 이는 유세포측정기 에 의해 각각 단계의 비율을 조사할 수 있다.
5 mM pepstatin)]로 4°C에서 40분간 용해시키고, 4°C에서 15분간 14, 000 rpm으로 원심분리 한 후 단백질이 포함된 상등액만을 취하여 Bradford (Pierce, Rockford, IL, USA) 방법으로 총단백질을 정량하였다. 각각의 시료에서 단백질 30 ug을 균등하게 취하여 SDS-polyacrylamide gel (8-15% gradient gel)에서 전기영동 한 후, nylon membrane에 전기적으로 전위시켰 匸Anti- XIAP (Trevigen, Ave. Carlsbad, CA, USA), anti-cas- pase 3 (Santa Cruz Biotech, CA, USA), anti-cleaved caspase 3 (Cell Signalling, Beverly, MA, USA), anti-cleaved caspase 7 (Cell Signalling, Beverly, MA, USA), anti-PARP (Cell Signalling, Beverly, MA, USA), anti-p53 (Santa Cruz, CA, USA), anti-ERK (Cell Signalling, Beverly, MA, USA), an- ti-pERK (Cell Signalling, Beverly, MA, USA), anti-actin (Sigma, St. Louis, MO, USA) 등을 1 차 항체로 하고, enhanced chemiluminescence 방법 (ECL, Amersham Co.)으로 단백 질의발현량을 분석하였다.
Louis, MO, USA)를 첨가하여 배양하였다. 배양은 5%의 CO2 와 95%의 air가 포함된 37°C의 CQ배양기 에서 하며, 세포 수는 trypan blue dye로 염 색하여 haemacytometer로 계수하였다. 세포의 배양액은 2-3일에 한번씩 교체 했고, 70-80%의 세포밀도(cell density)를 보일 때 계대배양(subculture)을 수행하였다.
간략히, 세포를 Anmexin-V에 생염색하면 생존세포(live), 초기 아포토시스 단계 세포 (early apoptotic), 후기 아포토시스 단계 세포 (late apoptotic) 및 괴사세포(necrotic)로 구분되어 질 수 있으며 이는 유세포측정기 에 의해 각각 단계의 비율을 조사할 수 있다. 세가지의 농도에 48시간 동안 노출된 H460세포를 수획하여 Annexin V-FITC와 propidium iodide에 형 광염 색한 후 유세포측정기로 각 유형의 세포사멸을 분석하였다. SB의 처리는 H460 비소세포 폐암세포에서 아포토시스와 괴사를 동시 에 유발하는 것으로 나타났다(Fig.
배양은 5%의 CO2 와 95%의 air가 포함된 37°C의 CQ배양기 에서 하며, 세포 수는 trypan blue dye로 염 색하여 haemacytometer로 계수하였다. 세포의 배양액은 2-3일에 한번씩 교체 했고, 70-80%의 세포밀도(cell density)를 보일 때 계대배양(subculture)을 수행하였다. Sodium butyrate (Sigma, St.
Louis, MO, USA)를 처리하여 세포내의 RNA를 모두 제거하였다. 실험에 사용된 세척 액은 1% bovine serum albumin (BSA)이 포함된 phos phate buffered saline (PBS, pH 7.4)을 사용하며, 세포주 기와사멸률은 유세포 측정기 (Epics XL; Beckman Coulter, MI, USA)로 분석하였다.
대상 데이터
NCI-H460 세포주는 American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, USA)에서 구입하였다. 10% fetal bo vine serum (FBS; Gibco BRL, Grand Ishand, NY, USA) 과 1% penicillin streptomycin이 포함된 RPMI 1640 medium에 2 mM L-glutamine, 1.
데이터처리
통계적 검증은 Student-t test를 사용하고, 신뢰구간은 5%로하여 p 값이 0.05보다 낮은 경우를 유의하다 판단하였다.
이론/모형
MTT [3-(4/5-dimethylthiazol-2-yl)-2/5-diphenyl-tetrazolium bromid이 assay법으로 세포생존률을 측정하였다. 6-well의 배양접시에 각각 2.
집중되고 있는 상태이다. 따라서 본 연구에서는 SB 처리 후 유발되는 세포주기의 변화 및 세포사멸 증가와 더불어 ERK 단백질과 ERK의 활성화 시에 동반되는 ERK 인산화를이들에 특이적으로 반응하는 항체를 이용하여 Western blot 법으로 조사하였다. SB를 H460세포에 처리하였을 경우, 일반 ERK 단백질의 함량은 변화를 보이지 않았으나, 인산화형의 ERK는 SB 처리 농도의존적으로 그 단백질 함량이 감소하였다 (Fig.
세포의 염색은 AnnexinV-FITC Apoptosis Detection kit (BD Biosciences, NJ, USA)에서 제시한 실험방법으로 수행하였다. Annexin-V와 50 |ig/ml propidium iodide를 공동염색하여 유세포측정기로 분석하였다.
이와 같은 사실을 생화학적으로 검증하기 위해서 세포사멸 관련 단백 질인 활성 형 caspase-3, 활성 형 caspase-7, PARP, XIAP와 세포주기 정지 관련 주요 단백질인 p53의 변화를 Western blot 법을 통하여 조사하였다. SB를 처리한 세포, 특히 7.
성능/효과
이와 같은 사실을 생화학적으로 검증하기 위해서 세포사멸 관련 단백 질인 활성 형 caspase-3, 활성 형 caspase-7, PARP, XIAP와 세포주기 정지 관련 주요 단백질인 p53의 변화를 Western blot 법을 통하여 조사하였다. SB를 처리한 세포, 특히 7.5 mM과 20 mM 농도 처리군에서 활성형 caspase-3와 caspase-7 단백질이 대조군(0 mM)에 비해 확실히 증가하는것이 보였으며, caspase-3의 활성에 의해서 분절이 일어나는것으로 알려진 PARP 단백질의 분절화(fragmentation)도 명확하게 확인되었다(Fig. 4). 또한, caspase-3의 활성을 억제하는단백질로 알려져 있는 XIAP는 SB처리에 의해 농도의존적으로 감소하는 것이 관찰되었다(Fig.
이는 ERK가 비소세포 폐 암세포인 H460에서 세포생존 및 유지와 관련된 단백질의 인산화에 계속적으로 관여하고있다는 사실을 암시한다. pERK의 함량이 세포사멸 비율이 상대적으로 낮은 2.5 mM SB 처 리군에서도 대조군(0 mM)에 비해 급격히 감소하는 것으로 보아 pERK의 감소가 사멸세포의증가결과에 기인한 것으로 생각되지는 않는다. 즉, SB의 처리는 ERK의 인산화를 유의하게 억제하는 기전과 관련이 있을가능성이 높다고 추측된다.
6%의 sub-Gl 비율을 보였다. 각 세포주기의 변화를 조사한 결과 SB 처리군의 세포는 대조군에 비해 G2/M기의 정지 (arrest)가 유의하게 증가하는 것으로 나타났다(Fig. 3B). 이는 SB의 처리에 의한 세포증식의 억제현상은 G2/M 정지현상과 관련이 있으며, SB 노출로 유발된 세포사멸은 G2/M기 축적 현상에 기 인할 가능성 이 높다는 사실을시사하였다.
4). 그러나 세포사멸율이 가장 높은 20 mM 처 리군에서는 오히 려 7.5 mM 처 리군에 비해 p53 단백질의 함량이 감소하는 현상을 보였다. 이는사멸세포 비율의 증가의 결과로 p53 단백질의 분해 (degradation)에 의해 나타난 것으로 판단된다.
1). 반복된 실험결과 20 mM 처리군에서 세포생존율 50% 이하를 나타내는 빈도가 높았다. SB의 세포증식 억제 및 사멸유도 효과는 기 보고된 다른 종류의 암세포에서도 mM 수준의 농도에서만 유효하게 나타낸 것으로 미루어 보아[3, 12, 24, 26], 보다 낮은 농도에서 작용하는 유사 억제제의 개발 또는 다른 항암제와의 효과적 공동처리 전략 등의 개발이 요구되고[12, 24] 있는 것으로 생각된다.
본 연구에서 SB의 H460 비소세포 폐암세포주에 노출은 농도의존적 으로 세 포생 존율을 저 하시 키 고 세 포사멸 (아포토시스와 괴사 모두)을 증가시켰는데, 이와 같은 현상은 세포주기중 G2/M기 정지 및 지연현상과 관련 있다는 사실을 확인하였다. 이와 같은 사실을 생화학적으로 검증하기 위해서 세포사멸 관련 단백 질인 활성 형 caspase-3, 활성 형 caspase-7, PARP, XIAP와 세포주기 정지 관련 주요 단백질인 p53의 변화를 Western blot 법을 통하여 조사하였다.
실험결과 SB는 mM 수준의 농도에서 세포독성을 나타내 었으며, 2 mM 이하의 농도에서는 세포 생존율을 거의 감소시키지 않았다. 세포생존율은 2.5 mM 처리 시 ~15% 전후로 감소하는 경 향을 보였으며 7.5 mM과 20 mM 처리 시에는 세포생존율이 유의한 수준으로 감소하였다(Fig. 1). 반복된 실험결과 20 mM 처리군에서 세포생존율 50% 이하를 나타내는 빈도가 높았다.
동안 노출하였다. 실험결과 SB는 mM 수준의 농도에서 세포독성을 나타내 었으며, 2 mM 이하의 농도에서는 세포 생존율을 거의 감소시키지 않았다. 세포생존율은 2.
3B). 이는 SB의 처리에 의한 세포증식의 억제현상은 G2/M 정지현상과 관련이 있으며, SB 노출로 유발된 세포사멸은 G2/M기 축적 현상에 기 인할 가능성 이 높다는 사실을시사하였다. SB 노출에 의한 G2/M기 정지현상에 대해서는갑성선암세포, 자궁암세포, 신경종양세포 등 다른 여러 유형의 암세포에서도 거의 유사하게 나타난 바 있다[10, 22, 3이.
3A). 즉, 대조군, SB 2.5 mM 처 리 군, 7.5 mM 처 리 군, 20 mM 처 리 군에 서 각각 0.9%, 6.6%, 18.7%, 23.6%의 sub-Gl 비율을 보였다. 각 세포주기의 변화를 조사한 결과 SB 처리군의 세포는 대조군에 비해 G2/M기의 정지 (arrest)가 유의하게 증가하는 것으로 나타났다(Fig.
후속연구
이는사멸세포 비율의 증가의 결과로 p53 단백질의 분해 (degradation)에 의해 나타난 것으로 판단된다. 이전의 일부의보고에 의하면 SB 처리에 의한 G2/M기의 지연 및 세포사멸은 p53과 관련이 없다고 조사[4]된 바도 있음에 유의하여 이에대한 추가적 연구가 필요하다고 판단된다.
SB의 처리와 Akt 및 pERK의 감소에 대한 유사실험 결과는 human leukemia 세포인 U937에서도 제시된 바가 있다[33]. 향후 SB의 노출에 의한 pERK 감소기전에 대한 연구가 진행되면 SB의 더욱 효율적인 암세포 사멸유도 전략수립에 도움을 줄 수 있을 것이라 예상된다.
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