Crataegii Fructus is commonly used as a improving digestion, removing retention of food, promoting blood circulation and resolving blood stasis agent in East Asia. Cadmium (Cd) is widely distributed in the environment due to its use in industry. An exposure to Cd causes dysuria, polyuria, chest pain...
Crataegii Fructus is commonly used as a improving digestion, removing retention of food, promoting blood circulation and resolving blood stasis agent in East Asia. Cadmium (Cd) is widely distributed in the environment due to its use in industry. An exposure to Cd causes dysuria, polyuria, chest pain, hepatic and renal tubular diseases. The liver is the most important target organ when considering Cd-induced toxicity because Cd primarily accumulates in the liver. This study investigated the protective effect of Crataegii Fructus water extract against cadmium ($CdCl_2$, Cd)-induced liver toxicity in H4IIE cells, a rat hepatocyte-derived cell line and in rats. Cell viability was significantly reduced in Cd-treated H4IIE cells in a time and concentration-dependent manner. However, Crataegii Fructus water extract (CFE) protected the cells from Cd-induced cytotoxicity via inhibition of PARP cleavage. To induce acute toxicity in rats, Cd (4 mg/kg body weight) was dissolved in normal saline and intravenously injected into rats. The rats then received either a vehicle or silymarin (as a positive control) or CFE (50, 100 mg/kg/day) for 3 days, and were subsequently exposed to a single injection of Cd. Alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) and lactate dehydrogenase (LDH) were significantly increased by Cd treatment. In contrast, pretreatment with CFE reduced ALT, AST and LDH. In histopathological analysis, CFE reduced the hepatic degenerative regions and the number of degenerative hepatocytes. These are considered as direct evidences that Crataegii Fructus has favorable inhibitory effects on the Cd-intoxicated liver damages. The efficacy of Crataegii Fructus shows slight lower than that of silymarin in the present study.
Crataegii Fructus is commonly used as a improving digestion, removing retention of food, promoting blood circulation and resolving blood stasis agent in East Asia. Cadmium (Cd) is widely distributed in the environment due to its use in industry. An exposure to Cd causes dysuria, polyuria, chest pain, hepatic and renal tubular diseases. The liver is the most important target organ when considering Cd-induced toxicity because Cd primarily accumulates in the liver. This study investigated the protective effect of Crataegii Fructus water extract against cadmium ($CdCl_2$, Cd)-induced liver toxicity in H4IIE cells, a rat hepatocyte-derived cell line and in rats. Cell viability was significantly reduced in Cd-treated H4IIE cells in a time and concentration-dependent manner. However, Crataegii Fructus water extract (CFE) protected the cells from Cd-induced cytotoxicity via inhibition of PARP cleavage. To induce acute toxicity in rats, Cd (4 mg/kg body weight) was dissolved in normal saline and intravenously injected into rats. The rats then received either a vehicle or silymarin (as a positive control) or CFE (50, 100 mg/kg/day) for 3 days, and were subsequently exposed to a single injection of Cd. Alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) and lactate dehydrogenase (LDH) were significantly increased by Cd treatment. In contrast, pretreatment with CFE reduced ALT, AST and LDH. In histopathological analysis, CFE reduced the hepatic degenerative regions and the number of degenerative hepatocytes. These are considered as direct evidences that Crataegii Fructus has favorable inhibitory effects on the Cd-intoxicated liver damages. The efficacy of Crataegii Fructus shows slight lower than that of silymarin in the present study.
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문제 정의
본 연구는 消食積, 散瘀血, 驅條蟲하는 山査의 물추출물이 카드뮴에 의해 유도되는 간독성에 대한 보호효과를 평가하고자 in vitro와 in vivo에서 간손상에 대한 山査의 간보호효과를 평가하였다.
본 연구에서는 CFE가 카드뮴에 의해 유도되는 apoptosis에 미치는 영향을 평가하였다. 일반적으로 apoptosis가 진행되면 PARP분할이 진행되는 것으로 잘 알려져 있으므로52), 본 연구에서도 카드뮴은 PARP의 분할을 유도하였고, CFE는 PARP의 분할을 억제하였다.
본 연구에서는 消食積, 散瘀血, 驅條蟲하는 山査의 물추출물이 간독성에 대한 보호효과를 평가하고자, in vitro에서 카드뮴에 의해 유도되는 H4IIE의 세포생존율 및 세포사와 관련된 단백질을 평가하고, in vivo에서 카드뮴에 의해 유발되는 흰쥐의 간손상에 대한 山査의 간보호효과를 혈액화학적, 조직학적 평가를 통하여 관찰한 결과 유의한 결과를 얻었기에 보고하는 바이다.
Apoptosis시 세포의 핵내에서는 Poly-ADP Ribose Polymerase (PARP)의 분할이 일어나고, 이러한 PARP의 분할은 DNA fragmentation과 chromosome condensation을 유도하면서, 세포사멸을 일으키는 것으로 알려져 있다33). 본 연구에서는 카드뮴이유도하는 PARP의 분할의 유도에 대한 CFE의 효과를 평가하였다. Con에서는 116 kDa의 PARP가 다량발현되어 있음이 관찰되었으나, 카드뮴을 처치한 군에서는 116 kDa PARP가 현저히 감소하였으며, CFE 0.
제안 방법
12시간 동안 serum을 고갈한 배지에서 세포를 배양한 후, CFE를 12시간 농도별로 처치하고, 이후 카드뮴을 10 μM로 6, 12, 24시간 처치하였다.
30 mg/ml의 농도로 CFE를 12시간 전처치한 다음, 카드뮴 10 uM을 6, 12, 24 시간 처치하여 37℃, 5% CO 의 환경이 유지되는 배양기에서 배양하였다. 6, 12, 24 시간 배양 후 배지가 들어 있는 생존세포에 MTT (0.1 mg/ml PBS)를 50 ㎕넣고 4시간 더 배양한 후, 세포에 영향을 주지 않게 조심스럽게 배지를 제거하고 생성된 formazan crystals을 dimethylsulfoxide (DMSO)에 완전히 녹인 다음 Titertek Multiskan Automatic ELISA microplate reader (Model MCC/340, Huntsville, AL)를 사용하여 570 nm에서 흡광도를 측정하였다. 세포생존율은 control 세포의 흡광도에 대한 백분율로 나타내었다.
CFE가 in vitro에서 카드뮴으로 유도되는 세포독성을 억제 함을 확인하고, in vivo에서 카드뮴으로 유도된 간손상에 미치는 CFE의 영향을 평가하였다.
CFE가 카드뮴으로 유발되는 세포독성의 보호효과를 MTT assay로 관찰하였다. 12시간 동안 serum을 고갈한 배지에서 세포를 배양한 후, CFE를 12시간 농도별로 처치하고, 이후 카드뮴을 10 μM로 6, 12, 24시간 처치하였다.
H4IIE 세포를 96 well plate에 5×104 cells/well로 분주 후 배양한 다음 CFE를 농도별로 처치하여, 세포의 생존율을 측정하였다.
山査의 물추출물이 간독성에 대한 보호효과를 평가하고자, in vitro에서 카드뮴에 의해 유도되는 H4IIE의 세포생존율 및 세포사와 관련된 단백질을 평가하고, in vivo에서 카드뮴에 의해 유발되는 흰쥐의 간손상에 대한 山査의 간보호효과를 혈액화학적, 조직학적 평가한 결과 다음과 같은 결론을 얻었다.
혈액을 채취한 후, 간 실질조직의 동일 부위를 일부 적출하여 50 mM의 phosphate buffer에 10% 중성포르말린으로 고정시킨 다음 일반적인 방법으로 탈수 및 파라핀 포매를 실시하고, 3~4 μm의 절편을 제작하여 hematoxylin-eosin 염색을 실시한 후 광학현미경하 (Nikon, Japan)에서 관찰하였다. 간 실질 중 변성 부위의 비율 (%/mm2 of hepatic parenchyma) 및 변성 간세포의수 (N/1000 hepatocytes)를 자동영상분석장치 (DMI-300 Image Processing; DMI, Korea)를 이용하여 각각 평가하였다.
단백질의 발현을 관찰하기 위하여, 정량화된 nuclear fraction을 동일하게 sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis (SDS-PAGE)로 분리시킨 후, amido black 염색으로 최종보정하였다. 보정 후의 용량으로 다시 SDS-PAGE로 분리한 후, 단백질을 nitrocellulose membrane으로 transfer하였다.
또한, 카드뮴에 의해 유도된 간독성에 미치는 CFE의 효과를 조직학적 평가를 하였다. 일반적으로 카드뮴 중독성 간손상은 조직병리학적으로 소엽 중심성 괴사와 함께 괴사 조직 주변성 충 출혈이 인정되므로37), 이러한 조직병리학적 변화를 통해 다양한 해독물질들의 약리작용이 평가되어 왔다38).
본 연구에서는, 먼저 CFE가 카드뮴으로 유발되는 세포독성의 보호효과를 MTT assay로 관찰하였다. MTT assay는 노란색의 가용성 tetrazolium이 생존세포의 미토콘드리아 succinate dihydrogenase에 의해 보라색의 formazan으로 환원되는 원리를 이용한 것으로, 미토콘드리아의 활성 또는 세포생존율측정의 지표로 다용되고 있다.
MTT는 세포내로 흡수된 후, 미토콘드리아 내 효소인 succinate dihydrogenase에 의해 formazan으로 변하며, 세포의 생존율이 적으면 formazan의 생성이 줄어들게 되는 것을 이용한 것이다. 세포에 0.01, 0.03, 0.10, 0.30 mg/ml의 농도로 CFE를 12시간 전처치한 다음, 카드뮴 10 uM을 6, 12, 24 시간 처치하여 37℃, 5% CO 의 환경이 유지되는 배양기에서 배양하였다. 6, 12, 24 시간 배양 후 배지가 들어 있는 생존세포에 MTT (0.
실험은 아무런 처치를 하지 않은 군을 normal군으로 하고 꼬리정맥을 통해 녹인 카드뮴을 4 mg/kg으로30) 간독성을 유발한 군은 Cd군으로 하였다. 카드뮴은 normal saline에 용해하고, 이를 다시 0.
2 μm filter로 여과한 후 사용하였다. 양성대조군으로는 카드뮴처치전 Srivastava등과31) 같이 silymarin을 100 mg/kg로 3일간 투여하고 카드뮴을 처치한 군을 SLM군으로 하였으며, 카드뮴처치전 CFE를 50, 100 mg/kg로 3일간 투여하고 카드뮴을 처치한 군을 각각 CFE 50, CFE 100군으로 하였다. 카드뮴 대신 꼬리 정맥으로 생리식염수를 투여하고, silymarin이나, CFE대신 물을 투여한 군을 control군으로 하였다.
1% Tween 20을 함유한 PBST 용액으로 세척한 다음, secondary antibody로 반응시켰다. 이어서 ECL western blotting detection reagents (Amersham)로 반응 시킨 후 image analyzing system (Ultra-Violet Products Ltd., Upland, CA, USA)을 이용하여 단백질의 발현을 평가하였다.
양성대조군으로는 카드뮴처치전 Srivastava등과31) 같이 silymarin을 100 mg/kg로 3일간 투여하고 카드뮴을 처치한 군을 SLM군으로 하였으며, 카드뮴처치전 CFE를 50, 100 mg/kg로 3일간 투여하고 카드뮴을 처치한 군을 각각 CFE 50, CFE 100군으로 하였다. 카드뮴 대신 꼬리 정맥으로 생리식염수를 투여하고, silymarin이나, CFE대신 물을 투여한 군을 control군으로 하였다.
카드뮴에 의해 유도된 간독성에 미치는 CFE의 효과를 조직학적 평가를 하였다. 일반적으로 카드뮴 중독성 간손상은 조직병리학적으로 소엽 중심성 괴사와 함께 괴사 조직 주변성 충혈 및 출혈이 인정되므로37), 이러한 조직병리학적 변화를 통해 다양한 해독물질들의 약리작용이 평가되어 왔다38).
카드뮴으로 인한 간독성을 유발하기 위하여서는, Sauer 등30) 과 같이, 카드뮴을 normal saline에 용해하여 4 mg/kg의 용량으로 꼬리정맥을 통해 투여하였으며, 양성대조군으로는 Srivastava 등과31) 같이 silymarin을 100 mg/kg로 투여하였다.
혈액을 채취한 후, 간 실질조직의 동일 부위를 일부 적출하여 50 mM의 phosphate buffer에 10% 중성포르말린으로 고정시킨 다음 일반적인 방법으로 탈수 및 파라핀 포매를 실시하고, 3~4 μm의 절편을 제작하여 hematoxylin-eosin 염색을 실시한 후 광학현미경하 (Nikon, Japan)에서 관찰하였다.
혈청중 alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) lactate dehydrogenase (LDH)는 Analysis kits (Pointe Scientific Inc., Canton, MI, USA)와 Automated blood chemistry analyzer (Photometer 5010, Robert Riele GmbH & Co KG, Berlin, Germany)를 사용 하여 분석하였다.
대상 데이터
3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoleum (MTT) 은 Sigma (St. Louis, MO, USA)에서 구입하였고, Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM)과 fetal bovine serum (FBS) 는 BioWhittaker사 (Walkersville, MD, USA)와 Life Technologies (Gaithersburg, MD, USA)로부터 구입하였다.
PARP (Poly(ADP-ribose)polymerase), actin 등의 antibody는 Santacruz Biotechnology Inc. (Sanracruz, CA, USA) 및 Zymed (San Francisco, CA, USA)에서 구입하였고, NC paper 는 Schleicher & Schuell (Dassel, Germany )에서 구입하였다.
Louis, MO, USA)에서 구입하였고, Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM)과 fetal bovine serum (FBS) 는 BioWhittaker사 (Walkersville, MD, USA)와 Life Technologies (Gaithersburg, MD, USA)로부터 구입하였다. Penicillin 및 streptomycin은 Gibco/BRL (Eggenstein, Germany)로부터 구입 하였다. PARP (Poly(ADP-ribose)polymerase), actin 등의 antibody는 Santacruz Biotechnology Inc.
Rat유래 hepatocyte cell line인 H4IIE 세포는 American Type Culture Collection (St. Louis, MO, USA)에서 구입하였으며, DMEM에 10% fetal bovine serum (FBS), 100 U/ml penicillin 및100 μg/ml streptomycin을 혼합한 배지를 사용하여 37℃, 5% CO2 incubator (Sanyo, Japan)에서 배양하였다.
山査는 대원약업사 (대구, 한국)에서 구입하여 관능평가를한 후, 200 g을 물 1.5 L에 넣고 3시간 煎湯한 후 추출물을 거어 즈로 1차 여과하고. 이를 3000×g에서 3분간 원심분리하였다.
62 g을 얻었으며, 사용 때까지 -20℃에서 보관하였다. 山査물추출물 (CFE; Crataegii Fructus extract)의 수율은 44.81%였으며 in vitro처치시에는 세포배양배지 (DMEM)에 녹여 사용하였으며, in vivo실험에서는 H2O에 녹여 사용하였다.
실험동물은 6주령의 Sprague-Dawley계 흰쥐 (140-160 g) 수컷을 Samtaco Bio Korea (오산, 한국)로부터 공급받아 1주일 동안 실험실환경에 적응시킨 후 실험에 사용하였으며, 사육실 환경은 온도 20-23℃, 습도 50%, 12시간 간격으로 light/dark cycle을 유지하고, 사료 (Nestle Purina Petcare Korea, Seoul, Korea)와 음용수는 자유롭게 섭취하도록 하였다.
실험동물은 ethyl ether로 마취한 후, 복대정맥으로부터 혈액을 채취하고, 이를 3,000×g, 4℃에서 10 분간 원심분리하여 상등액의 혈청을 얻었다.
데이터처리
Data represent the mean ± SD of eight separate experiments. One-way ANOVA was used to compare the multiple group means followed by tukey test. (* significant as compared to control, **P<0.
실험 결과는 mean ± S.D.로 나타내었으며, 처치군간의 유의 성은 one way analysis of varience (ANOVA)로 검정한 후 Tukey test로 검정하였다.
이론/모형
H4IIE cells pre-treated with CFE for 12 h and further incubated with CFE+Cd (10μM) for the next 6, 12, 24 h. Cell viability was assessed by MTT assay as described in the materials and methods. Data represent the mean ± SD of eight separate experiments.
핵분획은 Cho등의29) 방법에 따라 제조하였다. 즉, 배양된 세포를 차가운 PBS로 세척한 후, 세포를 수거하여, 2 ml tube에 담고, 4℃에서 3,000×g로 3분간 원심 분리하여 PBS를 제거하였다.
그러나, 이러한 간 변성율의 증가는 SLM군에서 18.95 ± 3.05 % (-71.28%)로 유의하게 감소되었으며, CFE 50, 100 mg/kg는 41.30 ± 9.39, 31.08 ± 7.99 (-37.41 및 -52.90%)로 유의하게 감소되었다.
그러나, 이러한 간 변성율의 증가는 SLM군에서 18.95 ± 3.05% (-71.28%)로 유의하게 감소되었으며, CFE 50, 100 mg/kg는 41.30 ± 9.39, 31.08 ± 7.99 (-37.41 및 -52.90%)로 유의하게 감소시켰다.
변성 간세포의 수는 normal군과 control군에서는잘 관찰되지 않았으며, 카드뮴에 의해서는 변성 감세포의 수가 639.20 ± 133.68개로 유의하게 증가되었다.
변성 간세포의 수는 normal군과 control군에서잘 나타나지 않았으며, 카드뮴에 의해서는 변성 간세포의 수가 639.2 ± 133.7개로 유의하게 증가되었다.
본 연구에서 normal군과 control군은 각각 52.51 ± 3.13, 49.66 ± 5.83 U/L를 나타내었 으며, 카드뮴군은 3625.70 ± 845.54 U/L을 나타내어 유의한 간독성이 유발되었다.
본 연구에서 normal군과 control군은 각각 54.93 ± 5.18, 40.68 ± 2.41 U/L를 나타내었으며, 카드뮴군은 1715.03 ± 218.57 U/L을 나타내어 유의한 간독성이 유발되었다.
본 연구에서 normal군과 control군은 각각 54.93 ± 5.18, 40.68 ± 2.41 U/L를 나타내었으며, 카드뮴군은 이전의 연구들과같이54) 1715.03 ± 218.57 U/L을 나타내어 유의한 간독성이 유발되었다.
본 연구에서 normal군과 control군은 각각 86.25 ± 10.72, 67.20 ±10.73 U/L를 나타내었으며, 카드뮴군은 3522.25 ± 987.76 U/L을 나타내어 유의한 간독성이 유발되었다.
본 연구에서 카드뮴군은 3522.25 ± 987.76 U/L을 나타내어유의한 간독성이 유발되었으며, 이러한 LDH의 증가는 SLM군에서 582.29 ± 229.93 U/L로 유의하게 감소하였으며, CFE 50, 100군에서는 각각 1490.00 ± 760.87, 644.72 ± 253.34 U/L로 유의하게 감소하였으며, CFE 100은 유의한 LDH의 감소를 나타내었다.
본 연구에서 카드뮴군은 3625.70 ± 845.54 U/L을 나타내어유의한 간독성이 유발되으며, SLM군에서 397.35 ± 129.78 U/L 로 유의하게 감소하였다.
본 연구의 조직학적 평가에서도 이전의 연구결과55)와 같이 카드뮴의 투여에 의해 소엽 중심성 간세포의 괴사, 충혈 및 염증세포의 침윤을 특징으로 하는 간 손상소견이 인정되었으며, normal 및 control에 비해 카드뮴 투여군에서는 현저한 간 변성율 및 변성 간세포의 증가가 인정되었다. 간 변성율은 normal군과 control군에서 각각 2.
2). 이러한 결과는 카드뮴이 일정부분 apoptosis를 유도하고 CFE는 이를 유효하게 억제함을 의미한다.
본 연구에서는 CFE가 카드뮴에 의해 유도되는 apoptosis에 미치는 영향을 평가하였다. 일반적으로 apoptosis가 진행되면 PARP분할이 진행되는 것으로 잘 알려져 있으므로52), 본 연구에서도 카드뮴은 PARP의 분할을 유도하였고, CFE는 PARP의 분할을 억제하였다.
카드뮴의 세포독성에 대한 山査의 세포보호효과는 PARP분할의 억제에서 기인한다. 카드뮴은 ALT, AST, LDH를 유의하게 증가시켰으며, 山査추출물은 100 mg/kg에서 유의하게감소시켰다. 카드뮴에 의한 간 변성율 및 변성 간세포의 수는 유의하게 증가되었으나, 山査추출물은 이러한 간세포의 변성을 유의하게 감소시켰다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
섭취 또는 흡입된 카드뮴이 일으킬 수 있는 문제점은?
카드뮴은 독성이 매우 강한 중금속의 하나로서 산업화와 식음료의 오염 및 흡연 등 각종 환경오염에 따라 카드뮴 중독이 심각한 문제로 대두되고 있다17). 섭취 또는 흡입된 카드뮴은, 대부분은 肝臟, 腎臟, 精巢및 腦등에 장기간 축적되어18) 체성장 감소19), 헤모글로빈 농도 저하20), 혈중 글루코스농도 증가21), 지질과산화촉진22), 항산화기전 억제23), 생식능감소24) 등 심각한 장애를 유도하는 것으로 알려져 있다. 우리나라에서의 카드뮴 식이 섭취량에 대한 정확한 보고는 없으나 음식을 통한 카드뮴 섭취는 1인당 평균 55-84 ug/day 로 추정되고 있다25,26).
우리나라에서의 카드뮴 식이 섭취 추정량은 어떠한가?
섭취 또는 흡입된 카드뮴은, 대부분은 肝臟, 腎臟, 精巢및 腦등에 장기간 축적되어18) 체성장 감소19), 헤모글로빈 농도 저하20), 혈중 글루코스농도 증가21), 지질과산화촉진22), 항산화기전 억제23), 생식능감소24) 등 심각한 장애를 유도하는 것으로 알려져 있다. 우리나라에서의 카드뮴 식이 섭취량에 대한 정확한 보고는 없으나 음식을 통한 카드뮴 섭취는 1인당 평균 55-84 ug/day 로 추정되고 있다25,26).
Apoptosis가 진행됨으로써 어떤 결과가 발생하는가?
Apoptosis는 원래 가지고 있던 세포사멸의 경로가 활성화되어 그 세포가 자발적으로 사멸함으로써 개체의 항상성 유지와 손상된 세포의 제거를 효율적으로 수행하는 기전이다48). 이러한 세포자멸사는, 세포의 발생, 분화, 성장 및 노화 등의 전 과정을 통하여 세포생존과 사멸의 균형을 이루며, 개체의 항상성을 유지 하게 한다49).
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