대부분의 의사들은 임상시험을 치료약제개발 후 의료현장에서 사용하기 위해 진행되는 과정으로 생각할 것이다. 실험실에서 개발된 기술이 진단검사로써 도입되기 위해서는 치료약제의 경우와 유사한 임상시험 과정을 거쳐 그 안정성과 유효성에 대한 검증을 필요로 한다. 치료약제의 효과검증에서 가장 우수한 근거를 얻을 수 있는 연구방법은 무작위대조연구 방법이지만, 이를 검체진단검사에 그대로 적용하기는 어렵다. 검체진단검사의 경우 비교연구가 진단정확도의 검증을 위해 현실적으로 사용할 수 있는 연구방법이지만 대상군의 모집 방법과 구분 방법, 질환대상자의 질환 심각도, 참고표준의 선택과 적용, 눈가림 여부 등 여러 요인들이 진단정확도 지표에 직접적인 영향을 주기 때문에, 좋은 근거수준의 연구결과를 얻기 위해서는 이러한 요소들을 고려한 잘 고안된 연구디자인이 중요하다. 또한 검체진단검사는 치료약제의 경우와 달리 결과를 얻기 위한 검사과정이 사용자인 일선 검사실에 의해 계속 생산되어야 하고, 검사의 개발과 발전의 속도가 빠르며, 일선검사실이 최종사용자이자 개발자인 경우가 흔하다는 특성이 있다. 저자들은 이러한 검사의 특성을 고려하여 검사법 자체의 수행능력에 대한 검증으로부터 검사법 성능평가를 위한 질환확진군과 정상군에 대한 비교연구, 일련의 질환의심자 대상의 진단정확도 평가와 임상 효과성 평가, 도입 후 일상감시로 이어지는 임상시험의 진행단계를 제안하고자 한다.
대부분의 의사들은 임상시험을 치료약제개발 후 의료현장에서 사용하기 위해 진행되는 과정으로 생각할 것이다. 실험실에서 개발된 기술이 진단검사로써 도입되기 위해서는 치료약제의 경우와 유사한 임상시험 과정을 거쳐 그 안정성과 유효성에 대한 검증을 필요로 한다. 치료약제의 효과검증에서 가장 우수한 근거를 얻을 수 있는 연구방법은 무작위대조연구 방법이지만, 이를 검체진단검사에 그대로 적용하기는 어렵다. 검체진단검사의 경우 비교연구가 진단정확도의 검증을 위해 현실적으로 사용할 수 있는 연구방법이지만 대상군의 모집 방법과 구분 방법, 질환대상자의 질환 심각도, 참고표준의 선택과 적용, 눈가림 여부 등 여러 요인들이 진단정확도 지표에 직접적인 영향을 주기 때문에, 좋은 근거수준의 연구결과를 얻기 위해서는 이러한 요소들을 고려한 잘 고안된 연구디자인이 중요하다. 또한 검체진단검사는 치료약제의 경우와 달리 결과를 얻기 위한 검사과정이 사용자인 일선 검사실에 의해 계속 생산되어야 하고, 검사의 개발과 발전의 속도가 빠르며, 일선검사실이 최종사용자이자 개발자인 경우가 흔하다는 특성이 있다. 저자들은 이러한 검사의 특성을 고려하여 검사법 자체의 수행능력에 대한 검증으로부터 검사법 성능평가를 위한 질환확진군과 정상군에 대한 비교연구, 일련의 질환의심자 대상의 진단정확도 평가와 임상 효과성 평가, 도입 후 일상감시로 이어지는 임상시험의 진행단계를 제안하고자 한다.
Most clinicians understand clinical trials as the evaluation process for new medicine before their use. However, clinical trials can also be applied to laboratory diagnostic tests (LDTs) to verify diagnostic accuracy and efficacy before their clinical laboratory implementation for patients. The clin...
Most clinicians understand clinical trials as the evaluation process for new medicine before their use. However, clinical trials can also be applied to laboratory diagnostic tests (LDTs) to verify diagnostic accuracy and efficacy before their clinical laboratory implementation for patients. The clinical trial of LDT has two distinctive characteristics that are different from the case of pharmaceuticals and thus worth special consideration. One of them is the level of evidence. The well-designed randomized controlled trials (RCTs) are known to provide the best evidence to prove the clinical efficacy of any pharmaceutical products. However, RCTs lose practicality when applied to LDTs due to various issues including ethical complications. For this reason, comparative study format is considered more feasible approach for LDTs. In addition pharmaceuticals and LDTs are different in that the user's intervention is not required for the former but critical to the latter. Moreover, in the case of pharmaceuticals, end-products are produced by manufacturers before being used by clinicians. However, in LDTs, once reagents and instruments are provided by manufacturers, they are first utilized by clinical laboratories to produce test results in order for clinicians to use them later. In other words, when it comes to LDTs, clinical laboratories play the role of manufacturers, providing reliable test results with improved quality assurance. Considering the distinctive characteristics of LDTs, we would like to offer detailed suggestions to successfully perform clinical trials in LDTs, which include analytical performance measures, clinical test performance measures, diagnostic test accuracy measures, clinical effectiveness measures, and post-implementation surveillance.
Most clinicians understand clinical trials as the evaluation process for new medicine before their use. However, clinical trials can also be applied to laboratory diagnostic tests (LDTs) to verify diagnostic accuracy and efficacy before their clinical laboratory implementation for patients. The clinical trial of LDT has two distinctive characteristics that are different from the case of pharmaceuticals and thus worth special consideration. One of them is the level of evidence. The well-designed randomized controlled trials (RCTs) are known to provide the best evidence to prove the clinical efficacy of any pharmaceutical products. However, RCTs lose practicality when applied to LDTs due to various issues including ethical complications. For this reason, comparative study format is considered more feasible approach for LDTs. In addition pharmaceuticals and LDTs are different in that the user's intervention is not required for the former but critical to the latter. Moreover, in the case of pharmaceuticals, end-products are produced by manufacturers before being used by clinicians. However, in LDTs, once reagents and instruments are provided by manufacturers, they are first utilized by clinical laboratories to produce test results in order for clinicians to use them later. In other words, when it comes to LDTs, clinical laboratories play the role of manufacturers, providing reliable test results with improved quality assurance. Considering the distinctive characteristics of LDTs, we would like to offer detailed suggestions to successfully perform clinical trials in LDTs, which include analytical performance measures, clinical test performance measures, diagnostic test accuracy measures, clinical effectiveness measures, and post-implementation surveillance.
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문제 정의
진단정확도 평가 결과에 영향을 미치는 다양한 요인들로 인한 결과의 과오측정을 최소화하고, 검체진단검사 연구의 품질을 개선하기 위하여 2003년 STARD 그룹의 제안 9-11) 이 있었고 이를 실제 연구에 적용하여 출간된 연구의 품질이 개선된 증거가 보고되었으며 12) , 최근 출간되는 연구 문헌들은 STARD 그룹의 제안에 따라 이루어지고 있는 추세이다. 아래에서는 진단법 연구의 진행에서 진단정확도에 영향을 주거나 결과의 과오측정을 유발하는 요인들 중, 비교적 흔하게 발생하고 또한 뒷부분에 서술할 근거수준에 영향이 큰 요소들에 대하여 정리해 보았다.
이를 해결할 수 있는 가장 합리적인 방법은 좋은 품질의 진단정확도 연구가 많이 시행되어, 그 연구 문헌들을 대상으로 체계적 문헌고찰과 결과의 합성을 통해 좋은 근거를 제시하는 것이라 생각한다. 앞부분에서는 진단정확도 연구를 수행할 때 영향을 주는 요인들에 대해 살펴보았고, 여기에서는 임상시험연구의 진행 단계에 대하여 생각해 보고자 한다.
이를 크게 현 시점에 존재하는 상태에 대한 “진단”과 미래시점에 추정되는 결과에 대한 “예후” 측면으로 분류할 수 있으며, 각각은 진단정확도와 효과성 평가에서 매우 다른 성격을 가지고 있고 별도의 개념으로 받아들여지고 있다. 이 글은 현재 시점의 질병 유무를 확인하는 측면에 국한하여 검체진단검사를 서술하고자 한다. 임상적으로 유용한 검체진단검사는 검출하고자 하는 질환이나 상태를 정확하게 발견할 수 있는 정확성과 그 검사 결과로 인해 건강상의 이득을 얻게 되는 임상적 효과성을 모두 갖추고 있을 때 좋은 진단검사라 할 수 있다.
그러나 치료법의 임상시험과정이나 무작위대조연구에 대하여는 임상의들이 잘 인지하고 있는 것에 반하여, 진단법의 임상시험과정은 그렇지 못한 상황이다. 이 글을 통하여 진단법 중 검체진단검사의 진단 정확도 검증에서 정확도 결과지표에 영향을 주는 요인들을 살펴보고, 검체진단검사가 개발되어 도입되기까지의 임상시험단계에 대하여 생각해 보고자 한다.
가설 설정
이상적인 참고표준이라면 100%의 민감도와 특이도를 가져야 하겠지만, 현실에서 그러한 검사는 존재하기 어렵다. 그러므로 진단정확도 연구에서는 참고표준의 민감도와 특이도를 100 %, 즉 참고표준검사 양성이면 질환이고, 음성이면 정상이라는 가정(assumption)을 하게 된다. 그러나 최근 개발되는 많은 유전검사와 같이 기존의 검사 중 참고표준으로 간주되는 검사와 비교하여 상대적으로 우수한 정확도를 갖는 검사법인 경우 기존의 검사법을 기준으로 비교하여 정확도 지표를 산출한다는 것은 타당하지 않은 방법일 것이다.
제안 방법
임상시험연구(clinical trials)는 치료법이나 진단법의 안전성과 유효성을 검증하는 일련의 의학적 연구과정이다. 새로운 치료약제가 개발되어 실제 임상진료에 사용되기 위해서는 동물실험 등을 통한 전임상시험(pre-clinical trials)부터 건강한 지원자(healthy volunteers)들을 대상으로 약제의 인체 안전성과 약물동력학적 검증, 그리고 무작위대조연구법(randomized controlled trial)을 이용한 다기관 임상시험(multicenter clinical trials), 시판후 감시(post-marketing surveillance)에 이르는 여러 단계의 과정을 거쳐 그 안전성과 유효성을 검증한다. 실제 진단법도 이와 유사한 과정을 거쳐 임상의료 현장에 도입되고 있다.
때문에 치료 약제의 경우 시판후 감시에서는 제 3단계까지의 연구를 통해 확인되지 않은 이상반응이나 산발적으로 발생할 수 있는 제조상의 문제점의 확인을 목적으로 이루어지는 것과 마찬가지로, 진단법도 검사 결과와 관련한 문제점 혹은 새로운 이득에 대한 탐색과 더불어 산발적으로 발생할 수 있는 상용제품의 제조상 문제점과 검사 수행의 품질에 대한 지속적 감시도 매우 중요한 요소로 고려하여야 할 것이다. 이에 본 저자들은 진단법의 유용성 확인을 위한 연구의 진행단계를 크게 전임상연구단계와 임상연구단계, 도입후 일상감시로 분류하여 보았고, 임상연구단계는 다시 검사법성능 평가와 진단정확도평가, 임상적 효과성 평가로 구분하여 보았다(Table 5).
후속연구
검체진단검사의 특성상, 검사가 임상적으로 유용한 방법으로 인정되었다 하더라도 실제 임상검사실 현장에서의 수행과정과 결과에 대하여 적절한 품질이 보증되지 못한다면 앞서 진단정확도 연구 등을 통해 검증된 유용성은 아무 소용이 없게 된다. 때문에 치료 약제의 경우 시판후 감시에서는 제 3단계까지의 연구를 통해 확인되지 않은 이상반응이나 산발적으로 발생할 수 있는 제조상의 문제점의 확인을 목적으로 이루어지는 것과 마찬가지로, 진단법도 검사 결과와 관련한 문제점 혹은 새로운 이득에 대한 탐색과 더불어 산발적으로 발생할 수 있는 상용제품의 제조상 문제점과 검사 수행의 품질에 대한 지속적 감시도 매우 중요한 요소로 고려하여야 할 것이다.
이에 따라 연구에서 개발된 검사법을 임상 진료 현장에서 이용하고자 하는 요구 또한 높아지고 있다. 그러나 검사법이 임상진료현장에서 이용될 수 있기 위해서는 분석적 정확도와 진단정확도, 그리고 임상적 유용성에 대한 검증을 통해 환자에게 평가대상검사를 적용함으로 인해 결과적으로 건강에 직접적인 이득(benefit)을 주거나 위해(harm)를 피하거나 감소시키는 효과가 있음이 증명되어야 한다는 것은 전 세계적으로 합일된 의견이며, 이를 확인할 수 있는 방법은 결국 다양한 디자인의 연구를 통해서 가능할 것이다. 특히, 급속하게 발전하는 유전자 이용 검사법은 연구와 임상 적용 진단검사의 경계가 모호할 뿐 아니라 20) , 적합성에 대한 검증이 검사법의 발전 속도를 따라가지 못하는 문제가 존재한다.
예를 들어, 전립샘암 환자의 진단을 위해 흔히 임상에서 이용하고 있는 PSA 검사를 전립샘암이 의심되는 비뇨기과 진료 상황에서 측정하는 경우와 일반대중을 대상으로 검사를 실시하는 경우를 비교하여 설명하면, 두 경우는 일단 질환의 빈도(prevalence) 측면에서 전자는 상대적 고빈도 그리고 후자는 저빈도로 큰 차이를 보일 것이므로, 질환빈 도의 영향을 받는 검사의 양성예측도(positive predictive value)와 음성예측도(negative predictive value)의 차이를 예상할 수 있다 13) . 또한 전자의 경우에는 유사한 증상을 나타내는 전립샘비대증 등 감별질환이 필요한 질환자들의 비율이 후자에 비하여 월등히 높을 것이므로 높은 위양성율(false positive rate)과 낮은 특이도를 보일 것이다. 즉, 검사가 사용되는 상황은 포함되는 대상자의 특성 범위(patient spectrum)와 질환 빈도(disease prevalence)의 차이를 유발하고 이는 결과적으로 진단정확도에도 영향을 미치게 된다14).
그러나 검체진단검사의 경우 개발자가 개발한 검사방법이 일단 임상으로 도입되면 일선 검사실은 그 검사 방법을 도입하여 결과를 생산해 내어야 하는 특성을 갖는다. 이러한 특성을 바탕으로, 검체진단검 사는 검사법의 분석적 능력(analytical performance)에 대한 검증부터, 임상적 검사 성능측정(clinical test performance measure), 진단정확도 측정, 임상효과성 검증, 도입후 일상 감시로 이어지는 일련의 연구 단계로 진행되어야 함을 제안 하며, 많은 다른 연구자들에 의해 토론되고 수정 보완 될 수 있기를 기대한다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
진단정확도 지표에 직접적인 영향을 주는 요소는 무엇이 있는가?
치료약제의 효과검증에서 가장 우수한 근거를 얻을 수 있는 연구방법은 무작위대조연구 방법이지만, 이를 검체진단검사에 그대로 적용하기는 어렵다. 검체진단검사의 경우 비교연구가 진단정확도의 검증을 위해 현실적으로 사용할 수 있는 연구방법이지만 대상군의 모집 방법과 구분 방법, 질환대상자의 질환 심각도, 참고표준의 선택과 적용, 눈가림 여부 등 여러 요인들이 진단정확도 지표에 직접적인 영향을 주기 때문에, 좋은 근거수준의 연구결과를 얻기 위해서는 이러한 요소들을 고려한 잘 고안된 연구디자인이 중요하다. 또한 검체진단검사는 치료약제의 경우와 달리 결과를 얻기 위한 검사과정이 사용자인 일선 검사실에 의해 계속 생산되어야 하고, 검사의 개발과 발전의 속도가 빠르며, 일선검사실이 최종사용자이자 개발자인 경우가 흔하다는 특성이 있다.
의료에서 검체를 이용한 진단검사은 무슨 목적으로 사용되는가?
의료에서 검체를 이용한 진단검사(이후 검체진단검사)는 질병의 진단, 위험인자, 예후, 치료의 반응 등을 확인하기 위한 목적으로 주로 사용한다. 이를 크게 현 시점에 존재하는 상태에 대한 “진단”과 미래시점에 추정되는 결과에 대한 “예후” 측면으로 분류할 수 있으며, 각각은 진단정확도와 효과성 평가에서 매우 다른 성격을 가지고 있고 별도의 개념으로 받아들여지고 있다.
의료에서 검체를 이용한 진단검사는 어떻게 분류할 수 있는가?
의료에서 검체를 이용한 진단검사(이후 검체진단검사)는 질병의 진단, 위험인자, 예후, 치료의 반응 등을 확인하기 위한 목적으로 주로 사용한다. 이를 크게 현 시점에 존재하는 상태에 대한 “진단”과 미래시점에 추정되는 결과에 대한 “예후” 측면으로 분류할 수 있으며, 각각은 진단정확도와 효과성 평가에서 매우 다른 성격을 가지고 있고 별도의 개념으로 받아들여지고 있다. 이 글은 현재 시점의 질병 유무를 확인하는 측면에 국한하여 검체진단검사를 서술하고자 한다.
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