Piceatannol에 의한 AGS 인체 위암세포의 G1 Arrest 및 Prostaglandin E2 생성의 억제 Piceatannol-Induced G1 Arrest of the Cell Cycle is Associated with Inhibition of Prostaglandin E2 Production in Human Gastric Cancer AGS Cells원문보기
포도, 대황, 사탕수수 등을 포함한 다양한 식물에서 발견되는 hydroxystilbene의 일종인 piceatannol은 암세포의 증식을 억제하고 apoptosis를 유발하는 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 AGS 인체위암세포를 대상으로 piceatannol에 의한 암세포 증식억제 과정에서 나타나는 또 다른 현상들을 조사하기 위하여 실시되었다. Piceatannol이 처리된 AGS 위암세포는 piceatannol의 처리 농도의 증가에 따라 생존율이 감소되었으며, 이는 세포주기 G1 arrest 유발과 연관이 있음을 MTT assay와 flow cytometry 분석을 통하여 확인하였다. Piceatannol에 의한 AGS 세포의 G1 arrest는 Cdks 및 cyclins의 발현 변화 및 Cdk 저해제인 p21의 발현을 전사 및 번역 수준에서 증가시켰으며, pRB 단백질의 인산화 감소 및 E2F1의 발현 억제와 연관성이 있었다. 아울러 piceatannol은 COX-2의 mRNA 및 단백질의 발현을 억제하였으나 COX-1의 발현에는 영향을 미치지 않았으며, piceatannol에 의한 COX-2의 발현억제는 PGE2의 생성 저하와 관련이 있었다. 본 연구의 결과는 piceatannol에 의한 세포주기 G1 arrest 유발이 COX-2의 선택적 발현 차단과 연관이 있음을 보여 주는 것이다.
포도, 대황, 사탕수수 등을 포함한 다양한 식물에서 발견되는 hydroxystilbene의 일종인 piceatannol은 암세포의 증식을 억제하고 apoptosis를 유발하는 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 AGS 인체위암세포를 대상으로 piceatannol에 의한 암세포 증식억제 과정에서 나타나는 또 다른 현상들을 조사하기 위하여 실시되었다. Piceatannol이 처리된 AGS 위암세포는 piceatannol의 처리 농도의 증가에 따라 생존율이 감소되었으며, 이는 세포주기 G1 arrest 유발과 연관이 있음을 MTT assay와 flow cytometry 분석을 통하여 확인하였다. Piceatannol에 의한 AGS 세포의 G1 arrest는 Cdks 및 cyclins의 발현 변화 및 Cdk 저해제인 p21의 발현을 전사 및 번역 수준에서 증가시켰으며, pRB 단백질의 인산화 감소 및 E2F1의 발현 억제와 연관성이 있었다. 아울러 piceatannol은 COX-2의 mRNA 및 단백질의 발현을 억제하였으나 COX-1의 발현에는 영향을 미치지 않았으며, piceatannol에 의한 COX-2의 발현억제는 PGE2의 생성 저하와 관련이 있었다. 본 연구의 결과는 piceatannol에 의한 세포주기 G1 arrest 유발이 COX-2의 선택적 발현 차단과 연관이 있음을 보여 주는 것이다.
Piceatannol (trans-3,4,3',5'-tetrahydroxystilbene) is a polyphenol detected in grapes, rhubarb, and sugarcane. Although recent experimental data revealed that this compound is known to exhibit immunosuppressive and antitumorigenic activities in several cell lines, the molecular mechanisms underlying...
Piceatannol (trans-3,4,3',5'-tetrahydroxystilbene) is a polyphenol detected in grapes, rhubarb, and sugarcane. Although recent experimental data revealed that this compound is known to exhibit immunosuppressive and antitumorigenic activities in several cell lines, the molecular mechanisms underlying anticancer activity are poorly understood. In the present study, we investigated possible further mechanisms by which piceatannol exerts its anti-proliferative action in cultured human gastric cancer AGS cells. Piceatannol treatment resulted in the inhibition of growth and G1 arrest of the cell cycle in a concentration-dependent manner, as determined by MTT assay and flow cytometry analysis. The induction of G1 arrest by piceatannol was associated with the modulation of cyclin-dependent kinases (Cdks) and cyclins, up-regulation of the expression of Cdk inhibitor p21 (WAF1/CIP1) in both transcriptional and translational levels, and the inhibition of phosphorylation of retinoblastoma proteins and E2F1 expression. In addition, piceatannol treatment caused a progressive decrease in the expression levels of cyclooxygenase (COX)-2 without significant changes in the levels of COX-1, which was correlated with a decrease in prostaglandin $E_2$ synthesis.
Piceatannol (trans-3,4,3',5'-tetrahydroxystilbene) is a polyphenol detected in grapes, rhubarb, and sugarcane. Although recent experimental data revealed that this compound is known to exhibit immunosuppressive and antitumorigenic activities in several cell lines, the molecular mechanisms underlying anticancer activity are poorly understood. In the present study, we investigated possible further mechanisms by which piceatannol exerts its anti-proliferative action in cultured human gastric cancer AGS cells. Piceatannol treatment resulted in the inhibition of growth and G1 arrest of the cell cycle in a concentration-dependent manner, as determined by MTT assay and flow cytometry analysis. The induction of G1 arrest by piceatannol was associated with the modulation of cyclin-dependent kinases (Cdks) and cyclins, up-regulation of the expression of Cdk inhibitor p21 (WAF1/CIP1) in both transcriptional and translational levels, and the inhibition of phosphorylation of retinoblastoma proteins and E2F1 expression. In addition, piceatannol treatment caused a progressive decrease in the expression levels of cyclooxygenase (COX)-2 without significant changes in the levels of COX-1, which was correlated with a decrease in prostaglandin $E_2$ synthesis.
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문제 정의
진핵세포의 세포주기 조절은 각 주기별 관여하는 다양한 유전자들에 의해 조절되는데, 기본적으로 세포주기 checkpoint 각 시기에 요구되어지는 양성 조절인자인 cyclins에 의하여 cyclin-dependent kinases(Cdks)의 연속적인 활성과 불활성 및 Cdk 저해제의 발현 정도에 따라 결정되어진다(22). 따라서 piceatannol의 처리에 의한 AGS 세포의 증식억제가 세포 주기 특정 시기의 진행억제와 연관성을 지니는지의 여부를 조사하기 위하여 AGS 세포의 세포주기 분포에 미치는 piceatannol의 영향을 조사하였다. 이를 위하여 정상 및 다양한 농도의 piceatannol이 처리된 배지에서 AGS 세포를 48시간 배양한 후 flow cytometry를 이용하여 분석하였다.
포도, 대황, 사탕수수 등을 포함한 다양한 식물에서 발견되는 hydroxystilbene의 일종인 piceatannol은 암세포의 증식을 억제하고 apoptosis를 유발하는 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 AGS 인체위암세포를 대상으로 piceatannol에 의한 암세포 증식억제 과정에서 나타나는 또 다른 현상들을 조사하기 위하여 실시되었다. Piceatannol이 처리된 AGS 위암세포는 piceatannol의 처리 농도의 증가에 따라 생존율이 감소되었으며, 이는 세포주기 G1 arrest 유발과 연관이 있음을 MTT assay와 flow cytometry 분석을 통하여 확인하였다.
또한 piceatannol에 의한 인체 혈구 암세포의 증식억제는 telomerase 활성 저하와 연관성이 있었으며(19), 혈구암세포의 apoptosis 유도는 anti-apoptotic 단백질인 Bcl-2의 발현 저하와 caspase의 활성 증가에 의한 것이었으며(20), tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand(TRAIL) 저항성 극복을 위한 활용 가능성도 높음을 제시한 바 있다(21). 본 연구에서는 piceatannol 의 항암 효능에 관한 부가적인 자료를 얻기 위하여 piceatannol에 의한 인체 위암세포의 세포주기 조절 측면에서의 증식억제 현상 및 이와 연관된 COXs의 발현과 그들에 의해 조절 받는 PGE2의 생성에 미치는 영향을 조사하였다.
의 생성을 억제하였으며(18), 유사한 결과들이 유방암세포(29), 상피세포(30) 및 대식세포(31) 등에서도 보고된 바 있다. 이러한 선행연구 결과를 바탕으로 piceatannol에 의한 AGS 위암세포의 G1 arrest 유도과정에서 COX-2의 발현저해에 따른 PGE2의 생성 억제가 동반되는지를 조사하였다. Fig.
제안 방법
EIA kit는 Cayman Chemicals(Ann Arbor, MI, USA)에서 구입하였다. AGS 세포에 다양한 농도의 piceatannol을 48시간 동안 처리 후, 상층액만 이용하여 PGE2 EIA kit에 제시된 방법에 따라 처리한 다음 ELISA reader를 이용한 420 nm의 흡광도로 반응의 정도를 측정하였다.
AGS 세포의 증식에 미치는 piceatannol의 영향을 조사하기 위하여 6 well plate에 AGS 세포를 1×103개로 분주하고 24시간 동안 안정화시킨 후, piceatannol을 48시간 동안 처리한 세포를 대상으로 3-(4,5-dimetylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium(MTT) assay를 실시하였다.
AGS 위암세포의 증식에 미치는 piceatannol의 영향을 조사하기 위하여 AGS 세포에 piceatannol을 48시간 동안 처리한 후, MTT assay를 실시한 결과는 Fig. 1A에 나타낸 바와 같다. Fig.
각 PCR 산물들의 양적 차이를 확인하기 위하여 1×TAE buffer로 1% agarose gel을 만들고 well당 각각의 primer에 해당하는 PCR 산물에 DNA gel loading solution을 섞어서 loading 한 후 50 V에서 전기영동을 행하였다.
적정농도의 piceatannol이 48시간 처리된 AGS 세포들을 모아 Cycle TEST PLUS(Becton Dickinson, San Jose, CA, USA) solution A 및 B를 상온에서 각각 10분씩 처리한 후, Cycle TEST PLUS solution C를 처리하여 4 ℃에서 10분간 염색하였다. 그 후 DNA flow cytometer(BD FACSCalibur)를 사용하여 세포주기의 각각에 해당되는 histogram을 분석하였다.
, Carlsbad, CA, USA)를 4℃에서 1시간 동안 처리하여 RNA를 분리하였다. 분리된 RNA를 정량한 후, 각각의 primer(Table 1), DEPC water 그리고 ONE-STEP RT-PCR PreMix kit(Intron, Seoul, Korea)를 넣고 Mastercycler gradient(Eppendorf, Hamburg, Germany)를 이용하여 증폭하였다. 각 PCR 산물들의 양적 차이를 확인하기 위하여 1×TAE buffer로 1% agarose gel을 만들고 well당 각각의 primer에 해당하는 PCR 산물에 DNA gel loading solution을 섞어서 loading 한 후 50 V에서 전기영동을 행하였다.
상층액에서 얻은 단백질을 sodium dodecyl sulphate(SDS)-polyacrylamide gel을 이용하여 전기영동으로 분리하였다. 분리된 단백질을 함유한 acrylamide gel을 nitroCellulose membrane(Schleicher and Schuell, Keene, NH, USA)으로 전이시킨 후, 적정 항체를 처리하여 enhanced cheiluminoscence(ECL) 용액(Amersham Life Science Corp., Arlignton Heights, IL, USA)을 적용시킨 X-ray film에 감광시켜 특정단백질의 양을 분석하였다. 본 실험에 사용된 항체들은 Santa Cruz Biotechnology Inc.
그중 CIP/KIP family에 속하는 p21 및 p27은 DNA 손상에 의한 종양 억제인자인 p53에 의해 조절을 받는다고 알려져 있다(27,28). 상기 결과에 의하면 piceatannol에 의한 AGS 세포의 증식억제가 G1 arrest와 연관이 있었기에, 이와 연관된 기전 해석을 위하여 몇 가지 유전자들의 발현에 미치는 piceatannol의 영향을 조사하였다. Fig.
따라서 piceatannol의 처리에 의한 AGS 세포의 증식억제가 세포 주기 특정 시기의 진행억제와 연관성을 지니는지의 여부를 조사하기 위하여 AGS 세포의 세포주기 분포에 미치는 piceatannol의 영향을 조사하였다. 이를 위하여 정상 및 다양한 농도의 piceatannol이 처리된 배지에서 AGS 세포를 48시간 배양한 후 flow cytometry를 이용하여 분석하였다. Table 2에 나타낸 바와 같이, piceatannol이 함유되지 않은 정상 배지에서 자란 암세포의 경우 G1, S 및 G2/M기에 해당되는 세포의 빈도는 약 41%, 27% 및 23% 정도였다.
적정농도의 piceatannol이 48시간 처리된 AGS 세포들을 모아 Cycle TEST PLUS(Becton Dickinson, San Jose, CA, USA) solution A 및 B를 상온에서 각각 10분씩 처리한 후, Cycle TEST PLUS solution C를 처리하여 4 ℃에서 10분간 염색하였다. 그 후 DNA flow cytometer(BD FACSCalibur)를 사용하여 세포주기의 각각에 해당되는 histogram을 분석하였다.
각 PCR 산물들의 양적 차이를 확인하기 위하여 1×TAE buffer로 1% agarose gel을 만들고 well당 각각의 primer에 해당하는 PCR 산물에 DNA gel loading solution을 섞어서 loading 한 후 50 V에서 전기영동을 행하였다. 전기영동으로 DNA 분리가 끝난 gel을 ethidium bromide(EtBr)를 이용하여 염색한 후 UV 하에서 발현의 차이를 확인하였으며, glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase(GAPDH)를 internal control로 사용하였다.
대상 데이터
본 실험에 사용된 항체들은 Santa Cruz Biotechnology Inc.(Santa Cruz, CA, USA)에서 구입하였으며, immunoblotting을 위한 peroxidase-labeled 항체는 Amersham에서 구입하였다.
본 연구에 사용된 AGS 위암세포(American Type Culture Collection, RoCkville, MD, USA)는 10% fetal bovine serum(FBS)에 1%의 penicillin 및 streptomycin이 포함된 90%의 DMEM 배지(Gibco BRL, Grand Island, NY, USA)를 사용하여 37℃, 5% CO2 조건 하에서 배양하였다. Piceatannol은 Sigma Chemical Co.
데이터처리
The significance was determined by a Student’s t-test ( *p<0.05, compared with control).
The significance was determined by a Student’s t-test (*p<0.05, compared with control).
모든 실험결과는 평균±표준편차로 표시하였고 SigmaPlot을 이용하여 Student t-test를 이용하여 통계적 유의성을 얻었다.
이론/모형
cells per 60-mm plate, and incubated for 24 hr. The cells were treated with variable concentrations of piceatannol for 48 hr and the cell viability was measured by the metabolic-dye-based MTT assay. Results are expressed as the means±SD of three independent experiments.
성능/효과
Fig. 1A의 결과에서 알 수 있듯이 25 μM 이하의 저농도 처리군서는 대조군에 비하여 큰 차이가 없었으나, piceatannol 처리 농도가 증가될수록 AGS 위암세포의 생존율은 점차 감소되어 75 μM 및 100 μM 처리군에서는 대조군에 비하여 약 50% 및 75% 정도 감소되었다.
본 연구에서는 AGS 인체위암세포를 대상으로 piceatannol에 의한 암세포 증식억제 과정에서 나타나는 또 다른 현상들을 조사하기 위하여 실시되었다. Piceatannol이 처리된 AGS 위암세포는 piceatannol의 처리 농도의 증가에 따라 생존율이 감소되었으며, 이는 세포주기 G1 arrest 유발과 연관이 있음을 MTT assay와 flow cytometry 분석을 통하여 확인하였다. Piceatannol에 의한 AGS 세포의 G1 arrest는 Cdks 및 cyclins의 발현 변화 및 Cdk 저해제인 p21의 발현을 전사 및 번역 수준에서 증가시켰으며, pRB 단백질의 인산화 감소 및 E2F1의 발현 억제와 연관성이 있었다.
그러나 piceatannol이 처리된 배지에서 자란 AGS 세포의 경우 특히 G1기에 속하는 세포의 빈도가 piceatannol 처리농도가 증가할수록 상승되어 75 μM 및 100 μM 처리군에서 각각 약 52% 및 67%를 차지하였다.
이러한 piceatannol에 의한 COX-2의 선택적 발현 저하가 PGE2의 생성 저하와 연관성이 있는지를 조사하기 위하여 PGE2의 생성에 미치는 piceatannol의 영향을 조사한 결과, piceatannol의 처리 농도가 증가할수록 PGE2의 생성이 유의적으로 감소되었으며, PGE2의 생성 감소는 COX-2의 발현 저하와 유사한 경향성을 보여주었다. 따라서 piceatannol 처리에 의한 AGS 위암 세포의 G1 arrest 유도에는 COX-2의 선택적 발현 억제에 따른 PGE2의 생성 저해가 동반되어 있음을 알 수 있었다.
특히 p53의 발현은 변화가 없음에도 불구하고 p21의 발현이 증가된 것은 piceatannol 처리에 의한 p21의 발현이 p53 비의존적으로 이루어지고 있음을 의미하며, 이러한 p53 비의존적 p21의 발현 증가는 방광암세포에서 관찰된 경우와 매우 일치한 결과였다(13). 따라서 본 연구의 결과는 비록 piceatannol이 cyclin이나 Cdk 등의 발현에는 큰 변화를 주지 못하였지만, p21의 발현을 증가시킴으로써 pRB의 인산화를 억제하여 cyclins/Cdks의 활성을 저해하였을 것이며, 아울러 pRB의 인산화 억제 및 부분적은 E2F 인자들의 발현 저하는 S기 진입에 요구되는 인자들의 발현을 억제하였을 것으로 추정된다.
아울러 piceatannol은 COX-2의 mRNA 및 단백질의 발현을 억제하였으나 COX-1의 발현에는 영향을 미치지 않았으며, piceatannol에 의한 COX-2의 발현억제는 PGE2의 생성 저하와 관련이 있었다. 본 연구의 결과는 piceatannol에 의한 세포주기 G1 arrest 유발이 COX-2의 선택적 발현 차단과 연관이 있음을 보여 주는 것이다.
Piceatannol에 의한 AGS 세포의 G1 arrest는 Cdks 및 cyclins의 발현 변화 및 Cdk 저해제인 p21의 발현을 전사 및 번역 수준에서 증가시켰으며, pRB 단백질의 인산화 감소 및 E2F1의 발현 억제와 연관성이 있었다. 아울러 piceatannol은 COX-2의 mRNA 및 단백질의 발현을 억제하였으나 COX-1의 발현에는 영향을 미치지 않았으며, piceatannol에 의한 COX-2의 발현억제는 PGE2의 생성 저하와 관련이 있었다. 본 연구의 결과는 piceatannol에 의한 세포주기 G1 arrest 유발이 COX-2의 선택적 발현 차단과 연관이 있음을 보여 주는 것이다.
5A 및 B의 결과에서 알 수 있듯이 COX-1의 mRNA 및 단백질 발현에는 piceatannol이 별다른 영향을 미치지 못하였으나, COX-2의 경우 전사 및 번역 수준에서 piceatannol의 처리 농도 증가에 따라 점차적인 발현의 감소를 보여주었다. 이러한 piceatannol에 의한 COX-2의 선택적 발현 저하가 PGE2의 생성 저하와 연관성이 있는지를 조사하기 위하여 PGE2의 생성에 미치는 piceatannol의 영향을 조사한 결과, piceatannol의 처리 농도가 증가할수록 PGE2의 생성이 유의적으로 감소되었으며, PGE2의 생성 감소는 COX-2의 발현 저하와 유사한 경향성을 보여주었다. 따라서 piceatannol 처리에 의한 AGS 위암 세포의 G1 arrest 유도에는 COX-2의 선택적 발현 억제에 따른 PGE2의 생성 저해가 동반되어 있음을 알 수 있었다.
1A의 결과에서 알 수 있듯이 25 μM 이하의 저농도 처리군서는 대조군에 비하여 큰 차이가 없었으나, piceatannol 처리 농도가 증가될수록 AGS 위암세포의 생존율은 점차 감소되어 75 μM 및 100 μM 처리군에서는 대조군에 비하여 약 50% 및 75% 정도 감소되었다. 즉 piceatannol이 적정농도 이상 처리된 배지에서 자란 AGS 세포는 piceatannol 처리농도 의존적으로 세포증식이 억제되었음을 알 수 있었다. 아울러 piceatannol 처리의 농도가 증가할수록 AGS 세포의 다양한 형태적 변형도 동반되었다(Fig.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
Piceatannol가 다양한 세포 내 표적인자의 발현을 조절함으로써 면역 조절 및 항염증 효능을 나타낼 수 있다는 대표적인 예는?
Piceatannol의 생리활성에 관한 초기 연구 중, piceatannol은 protein-tyrosine kinase와(7) nuclear factor kappa B(NF-κ B)의 활성을 강력하게 억제함으로써(8) 면역 조절 및 항염증 효능이 있다고 보고된 바 있다. 이러한 효능에 관한 구체적인 기전 연구로서 piceatannol이 림프구에서 interferon-α에 의해 유도된 signal transducer and activator of transcription 3(STAT3)의 signal transducer 및 활성자의 기능을 억제함이 밝혀졌는데(9-11), 이는 piceatannol이 다양한 세포 내 표적인자의 발현을 조절함으로써 면역 조절 및 항염증 효능을 나타낼 수 있는 대표적인 예에 해당된다.
piceatannol이란?
등대풀속 식물인 Euphorbia lagascae에서 처음 분리 동정된 piceatannol(3,3',4,5'-tetrahydroxy-trans-stilbene)은 (4) resveratrol 유도체의 하나로서 포도, 대황, 사탕수수 등에 많이 함유되어 있는 hydroxystilbene의 일종이다(5,6). Piceatannol의 생리활성에 관한 초기 연구 중, piceatannol은 protein-tyrosine kinase와(7) nuclear factor kappa B(NF-κ B)의 활성을 강력하게 억제함으로써(8) 면역 조절 및 항염증 효능이 있다고 보고된 바 있다.
piceatannol의 효능은?
등대풀속 식물인 Euphorbia lagascae에서 처음 분리 동정된 piceatannol(3,3',4,5'-tetrahydroxy-trans-stilbene)은 (4) resveratrol 유도체의 하나로서 포도, 대황, 사탕수수 등에 많이 함유되어 있는 hydroxystilbene의 일종이다(5,6). Piceatannol의 생리활성에 관한 초기 연구 중, piceatannol은 protein-tyrosine kinase와(7) nuclear factor kappa B(NF-κ B)의 활성을 강력하게 억제함으로써(8) 면역 조절 및 항염증 효능이 있다고 보고된 바 있다. 이러한 효능에 관한 구체적인 기전 연구로서 piceatannol이 림프구에서 interferon-α에 의해 유도된 signal transducer and activator of transcription 3(STAT3)의 signal transducer 및 활성자의 기능을 억제함이 밝혀졌는데(9-11), 이는 piceatannol이 다양한 세포 내 표적인자의 발현을 조절함으로써 면역 조절 및 항염증 효능을 나타낼 수 있는 대표적인 예에 해당된다.
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