임신부에서 항히스타민제와 알레르기용약의 국가별 안전정보 일치도 분석 : 한국, 미국, 영국, 일본 허가사항을 중심으로 Agreement of Label Information of Antihistamine, Anti-allergy Medications in Pregnancy among Korea, the USA, the UK, and Japan원문보기
Background: Antihistamine and anti-allergy medications are widely used during pregnancy. Reading label information is one of the easiest ways to get safety information. But there are content gaps among countries. Objective: To compare the risk level and the recommendation level of antihistamine/anti...
Background: Antihistamine and anti-allergy medications are widely used during pregnancy. Reading label information is one of the easiest ways to get safety information. But there are content gaps among countries. Objective: To compare the risk level and the recommendation level of antihistamine/anti-allergy drug's label information in pregnant women among Korea, the USA, the UK, and Japan. Method: Study drugs of antihistamine/anti-allergy medications were selected according to Korea drug classification codes. Based on the label information of selected product, risk level was classified into 5 categories as follows: 'Definite', 'Probable', 'Possible', and 'Unlikely', 'Unclassified' according to the level of evidence. Recommendation level was classified into 4 categories as follows: 'Contraindicated', 'Cautious', 'Compatible', and 'Unclassified'. Frequency and proportion were presented according to the each category. To estimate agreement of each category among 4 countries, percent agreement and kappa (k) coefficient were calculated. Results: Total 13 drug ingredients were selected for antihistamine/anti-allergy medications. In risk level, Korea (46%) and Japan (69%) were mostly classified in the category of 'Unclassified', but 'Unlikely' category was more frequent in the UK (62%) and the USA (46%). In recommendation level, the proportion of 'Contraindicated' was highest in Korea (46%) compared to other countries. In contrast, the category of 'Cautious' was 77%-85% in the USA, the UK, and Japan. The percent agreement for risk level was highest in the USA-UK (54%). The recommendation level of Korea-USA showed lowest agreement for percent agreement (46%) and kappa coefficient (k=0.02). Conclusion: We confirmed the differences among safety information provided by four different countries. 'Contraindicated' was more likely in Korea compared with other countries.
Background: Antihistamine and anti-allergy medications are widely used during pregnancy. Reading label information is one of the easiest ways to get safety information. But there are content gaps among countries. Objective: To compare the risk level and the recommendation level of antihistamine/anti-allergy drug's label information in pregnant women among Korea, the USA, the UK, and Japan. Method: Study drugs of antihistamine/anti-allergy medications were selected according to Korea drug classification codes. Based on the label information of selected product, risk level was classified into 5 categories as follows: 'Definite', 'Probable', 'Possible', and 'Unlikely', 'Unclassified' according to the level of evidence. Recommendation level was classified into 4 categories as follows: 'Contraindicated', 'Cautious', 'Compatible', and 'Unclassified'. Frequency and proportion were presented according to the each category. To estimate agreement of each category among 4 countries, percent agreement and kappa (k) coefficient were calculated. Results: Total 13 drug ingredients were selected for antihistamine/anti-allergy medications. In risk level, Korea (46%) and Japan (69%) were mostly classified in the category of 'Unclassified', but 'Unlikely' category was more frequent in the UK (62%) and the USA (46%). In recommendation level, the proportion of 'Contraindicated' was highest in Korea (46%) compared to other countries. In contrast, the category of 'Cautious' was 77%-85% in the USA, the UK, and Japan. The percent agreement for risk level was highest in the USA-UK (54%). The recommendation level of Korea-USA showed lowest agreement for percent agreement (46%) and kappa coefficient (k=0.02). Conclusion: We confirmed the differences among safety information provided by four different countries. 'Contraindicated' was more likely in Korea compared with other countries.
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문제 정의
허가사항 간 정보차이는 이를 참고하는 의약전문가나 환자들로 하여금 혼란을 야기시킬 수 있으므로 허가사항에 대한 안전정보 평가가 필요하다. 따라서 본 연구에서는 임신부에서 흔히 사용되는 항히스타민제, 알레르기용약을 대상으로 국가별로 허가사항에 기재된 임신부 안전정보의 일치도를 살펴보고자 한다.
제안 방법
각 국가별 허가사항 정보원으로부터, 등급의 근거가 되는 허가사항 원문을 기초자료로 구축하였다. 성분별로 한국은 ‘임부 및 수유부에 대한 투여’ 부분을 발췌하고, 미국은 ‘Use in Specific Population-Pregnancy’ 부분, 영국은 ‘Pregnancy and lactation’ 부분, 일본은 ‘임신부, 산모, 수유부에 대한 투여’ 부분을 발췌하여 기초자료로 구축하였다.
국가별로 위험수준 및 권고 수준 분포현황을 파악하기 위하여, 한국, 미국, 영국, 일본 4개국에서 국가별 위험수준 4개 등급 및 권고수준 3개 등급별로 빈도와 분율을 계산하고, 각 등급별 분포의 차이를 검정하기 위하여 피셔의 정확검정(Fisher's exact test)을 실시하여 p-value를 산출하였다. 그리고 각 국가별로 퍼센트 일치도(percent agreement) 및 카파계수(kappa coefficient), 95% 신뢰 구간(95% CI)을 산출하였다. 카파계수 평가는 Landis와 Koch의 분류에 근거하여,19) 일치하지 않음(poor), 아주 약간 일치함(slight), 약간 일치함(fair), 중간 정도 일치함(moderate), 상당히 일치함(substantial), 거의 일치함(almost perfect)과 같이 6단계로 평가하였다.
성분별로 한국은 ‘임부 및 수유부에 대한 투여’ 부분을 발췌하고, 미국은 ‘Use in Specific Population-Pregnancy’ 부분, 영국은 ‘Pregnancy and lactation’ 부분, 일본은 ‘임신부, 산모, 수유부에 대한 투여’ 부분을 발췌하여 기초자료로 구축하였다. 기초자료로부터 위험 수준 5단계과 권고수준 4단계 중 한 가지씩 선택하였고, 약사 2인이 독립적으로 등급을 분류한 후, 일치하지 않는 경우 임상약학, 약물학, 약물역학 등을 전공한 약사 6인이 합의하여 등급 분류를 확정하였다.
성분별로 한국은 ‘임부 및 수유부에 대한 투여’ 부분을 발췌하고, 미국은 ‘Use in Specific Population-Pregnancy’ 부분, 영국은 ‘Pregnancy and lactation’ 부분, 일본은 ‘임신부, 산모, 수유부에 대한 투여’ 부분을 발췌하여 기초자료로 구축하였다.
여러 개의 위험이 언급된 경우 보수적으로 위험수준이 높은 상위등급을 선택하였으나, ‘동물실험에서 기형이 발생하였으나(Probable), 역학조사에서 안전하다(Unlikely)’와 같이 중복되는 경우 임상자료에 우선순위를 두고 ‘Unlikely’로 분류하였다.
연구대상에 포함된 13개 성분에 대한 위험수준 및 권고수준 등급분류 결과를 기술하였다. 국가별로 위험수준 및 권고 수준 분포현황을 파악하기 위하여, 한국, 미국, 영국, 일본 4개국에서 국가별 위험수준 4개 등급 및 권고수준 3개 등급별로 빈도와 분율을 계산하고, 각 등급별 분포의 차이를 검정하기 위하여 피셔의 정확검정(Fisher's exact test)을 실시하여 p-value를 산출하였다.
본 연구의 장점은 첫째, 허가사항 기재정보를 체계적으로 분류하였다는 점이다. 위험수준과 권고수준으로 개념을 분리하고, 각각을 단계별로 등급 분류하였다. 권고수준을 등급분류한 연구는 있었으나,18) 본 연구에서는 근거에 해당하는 위험수준 또한 등급분류하여 정리하였다.
그리고 각 국가별로 퍼센트 일치도(percent agreement) 및 카파계수(kappa coefficient), 95% 신뢰 구간(95% CI)을 산출하였다. 카파계수 평가는 Landis와 Koch의 분류에 근거하여,19) 일치하지 않음(poor), 아주 약간 일치함(slight), 약간 일치함(fair), 중간 정도 일치함(moderate), 상당히 일치함(substantial), 거의 일치함(almost perfect)과 같이 6단계로 평가하였다. 모든 통계분석은 SAS 9.
대상 데이터
구체적인 허가사항의 비교를 위해, 선정된 성분을 대표할 수 있는 의약품을 선정하였다. KIMS에서 대조의약품으로 지정된 품목을 우선 선택하되, 대조의약품으로 지정된 품목이 없는 경우 생산중인 제품 중 최초 허가된 품목을 선택하였다.
한국, 미국, 영국, 일본 등 4개국에서 허가정보를 확인할 수 있는 경우만 연구대상에 포함하였고, 한 가지 성분에 여러 제형이 포함되어 있는 경우 대표 제형 한 가지를 선택하였다. 위의 과정을 거쳐 최종 13개 성분이 연구대상으로 선정되었다(Table 1).
항히스타민제와 알레르기용약의 약물선정은 복지부분류번호 141번(항히스타민제), 149번(기타의 알레르기용약)에 허가된 단일성분을 기본으로 하였다. 추가로 WHO-ATC (Anatomical Therapeutic Chemical)7)에서 R06A (antihistamines for systemic use), S01GX (other antiallergics)로 분류되어 있는 성분, KIMS 약효별 분류코드8)에서 항히스타민제/항알레르기제에 분류되어 있는 성분을 검토하여, 다른 복지부 분류번호에 포함되어 있지만, 항히스타민제와 알레르기용약으로 쓰이는 성분도 대상으로 포함하였다. 생약성분 혹은 복합제로만 판매되는 성분은 대상에서 제외하였다.
다국적기업제품으로 한국과 같은 상품명의 제품이 있는 경우는 해당 제품의 허가사항을 참고하였고, 그 외는 투약경로와 함량이 유사한 제품으로 선택하였다. 한국, 미국, 영국, 일본 등 4개국에서 허가정보를 확인할 수 있는 경우만 연구대상에 포함하였고, 한 가지 성분에 여러 제형이 포함되어 있는 경우 대표 제형 한 가지를 선택하였다. 위의 과정을 거쳐 최종 13개 성분이 연구대상으로 선정되었다(Table 1).
항히스타민제와 알레르기용약의 약물선정은 복지부분류번호 141번(항히스타민제), 149번(기타의 알레르기용약)에 허가된 단일성분을 기본으로 하였다. 추가로 WHO-ATC (Anatomical Therapeutic Chemical)7)에서 R06A (antihistamines for systemic use), S01GX (other antiallergics)로 분류되어 있는 성분, KIMS 약효별 분류코드8)에서 항히스타민제/항알레르기제에 분류되어 있는 성분을 검토하여, 다른 복지부 분류번호에 포함되어 있지만, 항히스타민제와 알레르기용약으로 쓰이는 성분도 대상으로 포함하였다.
허가사항 비교국은 미국, 영국, 일본으로 선정하였다. 미식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)과 유럽의 약품청(European Medicines Agency, EMA)은 의약품 안전정보 관리에 있어서 전 세계적으로 주도적인 역할을 수행하고 있으므로, 이들의 안전성 조치를 반영하고 있는 미국과 영국의 허가사항을 포함하였다.
데이터처리
국가별로 위험수준 및 권고 수준 분포현황을 파악하기 위하여, 한국, 미국, 영국, 일본 4개국에서 국가별 위험수준 4개 등급 및 권고수준 3개 등급별로 빈도와 분율을 계산하고, 각 등급별 분포의 차이를 검정하기 위하여 피셔의 정확검정(Fisher's exact test)을 실시하여 p-value를 산출하였다.
이론/모형
미국 허가사항은 FDA의 Drugs@FDA12)를 참고했고, Drugs@FDA에서 허가사항에 대한 정보에 접근할 수 없는 경우는 Dailymed13)를 참고하였다. 영국 허가사항은 EMC (Electronic Medicines Compendium)14)의 SPC (Summary of Product Characteristics)를, 일본 허가사항은 PMDA (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency)15)를 참고하였다.
를 참고하였다. 영국 허가사항은 EMC (Electronic Medicines Compendium)14)의 SPC (Summary of Product Characteristics)를, 일본 허가사항은 PMDA (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency)15)를 참고하였다. 미국과 영국의 허가사항 검색 시에는 영문 성분명으로 검색하였고, 일본 허가사항의 경우는 Weblio 웹사이트16)에서 영문 성분명을 일본어 성분명으로 변환하여 검색하였다.
KIMS에서 대조의약품으로 지정된 품목을 우선 선택하되, 대조의약품으로 지정된 품목이 없는 경우 생산중인 제품 중 최초 허가된 품목을 선택하였다. 허가일자와 허가사항 내용은 식품의약품안전처의 이지드럭9)을 참고하였다.
성능/효과
3%의 임신부에게 사용되는 것으로 보고되었다.2,3) 한국에서 2006년 건강보험심사평가원 자료를 바탕으로 임신부에서 다빈도 사용약물을 분석한 결과에서도, acetaminophen제제, clotrimazole, amoxicillin제제 다음으로 chlorpheniramine이 다빈도로 처방되었고, 이는 해외 사용현황과 유사한 결과였다.4) 특히, chlorpheniramine은 대표적인 항히스타민제로 태아에 대한 안전성이 인정되어 전세계적으로 임신부에게 투여되는 빈도가 높은 성분이다.
2,3) 한국에서 2006년 건강보험심사평가원 자료를 바탕으로 임신부에서 다빈도 사용약물을 분석한 결과에서도, acetaminophen제제, clotrimazole, amoxicillin제제 다음으로 chlorpheniramine이 다빈도로 처방되었고, 이는 해외 사용현황과 유사한 결과였다.4) 특히, chlorpheniramine은 대표적인 항히스타민제로 태아에 대한 안전성이 인정되어 전세계적으로 임신부에게 투여되는 빈도가 높은 성분이다.1)
그러나 이러한 허가사항 정보가 적응증, 부작용, 주의 정보 측면에서 26개 국가별로 차이가 있는 것으로 나타났다.5) 선행된 미국, 영국, 일본 3개국의 허가사항을 비교한 보고에서도 국가별 차이를 보였는데, 금기 정보의 분율이 미국 0.7%, 영국 1.1%, 일본 1.3%로 미국이 통계적으로 유의하게 낮은 것으로 나타났다.6)
개별 약제별로 안전성정보 내용을 살펴보면, chlorpheniramine은 전세계적으로 임신부에게 많이 사용되는 약임에도 위험수준이 4개국에서 모두 정보부족을 의미하는 ‘Unclassified’ 등급으로 나타났고, hydroxyzine 만이 4개국에서 일관되게 위험 수준 등급이 높으면서, 권고수준이 ‘금기’인 것으로 나타났다(Table 4).
12로 모든 국가조합 중에서 가장 낮았다. 권고수준에서는 영국-일본이 퍼센트 일치도가 92.3%였고, 카파계수가 상당히 일치하는 수준(substantial)인 0.75로 나타나 가장 일치도가 높았고, 한국-일본이 퍼센트 일치도에서는 76.9%, 카파계수에서는 중간 정도 일치하는 수준(moderate)인 0.52로 그 다음으로 일치도가 높았다. 한국-미국은 권고수준에서 퍼센트 일치도와 카파계수 양쪽에서 가장 낮은 일치도를 보였다.
권고수준을 살펴보면, 한국 허가사항에는 ‘주의’보다는 ‘금기’의 방향으로 표기하는 경향이 있음을 확인할 수 있었다.
둘째, 우리나라에서는 허가사항 변경 시에 필요한 근거자료인 임상시험 결과가 부족하여 자료의 준비가 용이하지 않다는 점을 들 수 있다. 우리나라에서는 허가사항 정보갱신이 제약회사의 의무사항이 아니기 때문에 적극적으로 허가사항 변경이 이루어 지지 않는다는 점도, 국가간 허가사항 일치도 수준이 낮은 원인으로 볼 수 있다.
권고수준을 등급분류한 연구는 있었으나,18) 본 연구에서는 근거에 해당하는 위험수준 또한 등급분류하여 정리하였다. 둘째, 허가사항에 기재된 임신부 안전정보간의 일치도 분석을 위하여, 퍼센트 일치도, 카파계수, 95% 신뢰구간과 같은 객관적인 통계분석 지표를 적용하였다는 점이다. 셋째, 항히스타민제와 알레르기 용약의 임신부 금기 정보라는 구체적인 연구대상 설정으로 해당 약효군의 특성에 대한 파악이 가능하였고, 개별 약물별 고찰이 가능하였다는 점이다.
미국과 영국 허가사항의 경우는 ‘Unlikely’ 분류가 다빈도로 다른 국가에 비해 구체적인 실험결과를 제시하고 있으며, 일치도가 높은 것으로 파악되었다.
반면, ‘Unclassified’의 분율이 일본 69.2%, 한국 46.2%로, 미국, 영국에 비해 상대적으로 높았는데, 이를 통해 한국, 일본의 허가사항에 최신정보가 반영되고 있지 않음을 확인할 수 있었다.
본 연구결과, 한국, 미국, 영국, 일본 등 4개국 허가사항에서 임신부에서 항히스타민제 안전정보간의 차이가 큰 것으로 나타났다. 허가사항은 가장 접근성이 높은 정보원으로써 다른 어떤 자료원보다 전파효과가 크다는 점에서 볼 때, 국가별로 정보의 차이가 큰 것은 신뢰할 수 있는 정보원으로써 한계점이라고 볼 수 있다.
산부인과에서 많이 참고하는 Micromedex Reprorisk®에서 연구대상약물에 대한 안전성 자료를 확인해 보면 epinastine, emedastine 2가지 성분에 대한 정보는 없었고, 유일하게 hydroxyzine 만이 임신부에서 위험성을 인정하고 있어, 항히스타민제는 전반적으로 임신부에서 안전한 계열로 평가하고 있음을 알 수 있다.
둘째, 허가사항에 기재된 임신부 안전정보간의 일치도 분석을 위하여, 퍼센트 일치도, 카파계수, 95% 신뢰구간과 같은 객관적인 통계분석 지표를 적용하였다는 점이다. 셋째, 항히스타민제와 알레르기 용약의 임신부 금기 정보라는 구체적인 연구대상 설정으로 해당 약효군의 특성에 대한 파악이 가능하였고, 개별 약물별 고찰이 가능하였다는 점이다.
셋째, 허가사항에 금기와 주의 정보의 기재기준이 명확하지 않은 것도 국가간 허가사항 정보의 일치도가 떨어지는 원인으로 파악된다. 식품의약품안전처의 의약품의 품목허가 신고심사 규정 제17조를 보면 환자의 원질환, 증상, 합병증, 기왕증, 가족력, 체질 등을 바탕으로 투여하여서는 안 되는 경우와 신중히 투여할 경우를 기재하도록 하고 있다.
위험수준 등급별 분포를 살펴보면, 항히스타민제/알레르기용약물 중 확증된 위험을 나타내는 ‘Definite’ 등급은 없었으며, 주로 ‘Unlikely’, ‘Unclassified’ 등급에 분포되어 있었다.
위험수준‘Possible’ 등급의 분율이 미국에서 가장 높음에도 불구하고, 다른 3개국에 비해 ‘Contraindicated’의 분율이 가장 낮은 것은 눈에 띄는 점이었다.
일치도 분석결과는, 위험수준에서 미국-영국이 퍼센트 일치도가 53.8%로 가장 높았고, 카파계수도 0.27로 약간 일치 하는 수준(fair)이었으며, 이는 카파계수 중 두 번째로 높은 수치였다. 한국-미국의 경우 퍼센트 일치도는 46.
이와 같은 한국의 항히스타민제와 알레르기용약의 정보의 차이와 부족의 원인으로는 첫째, 허가된 지 오래된 약물이 많다는 점을 들 수 있다. 임신부에 사용하는 경우, chlorpheniramine, doxylamine, dimenhydrinate 등 오랫동안 경험이 축적된 약물을 주로 권고하지만, 본 연구결과 오히려 안전성 경험이 축적된 약물은 허가사항에 안전성 근거를 기재하는 것에는 미흡한 경향이 있었다.
27로 약간 일치 하는 수준(fair)이었으며, 이는 카파계수 중 두 번째로 높은 수치였다. 한국-미국의 경우 퍼센트 일치도는 46.2%이고, 카파계수는 약간 일치하는 수준(fair)인 0.28로 나타나서, 가장 의미있는 일치도를 보였다. 한국-일본의 경우 퍼센트 일치도는 46.
한국과 일본은 각각 46.2%, 69.2%로 근거부족을 나타내는 ‘Unclassified’에서 가장 분율이 높았고, 미국과 영국은 각각 46.2%, 61.5%로 ‘Unlikely’ 등급에서 높은 분율을 나타냈다.
후속연구
또한 국가간 사용하고 있는 약물 제형의 차이도 있어, 한국에서 시판되는 항히스타민제와 알레르기용제 중, 일부가 분석 대상에서 제외되었다. 본 연구에서 한국에서 시판되는 모든 항히스타민제/알레르기용약에 대한 정보를 포괄하지는 못하였지만, 허가사항에 기재된 안전정보의 일치도를 분석하기 위한 본 연구의 목적을 고려할 때, 비교성 있는 약물을 선택함으로써 좀 더 타당성 있는 연구결과를 제시할 수 있었다고 판단된다.
본 연구의 한계점은 한국, 미국, 영국, 일본 등 4개 국가에 공통으로 시판되는 약물이 많지 않아서 한국에 시판되는 모든 항히스타민제와 알레르기용제를 포괄하지 못하였다는 점이다. 이것은 항히스타민제와 알레르기용제의 특성상 해당 약효군에서는 복합제로만 시판되는 성분이 많고, 복합제의 구성성분도 국가별로 차이가 있다는 점이 고려된 것이다.
또한, 국가별 허가사항에 기재된 임신부의 안전정보에 차이가 크다는 점을 감안하여, 임상전문가들이 신뢰하는 다양한 정보원을 참고하여 금기 정보를 개발할 필요가 있다. 향후, 항히스타민제뿐만 아니라 임신부에서 다빈도 처방되는 진통제, 항생제 등에 대해서도 추가적인 국가별 허가사항의 비교검토를 수행하여 적정한 정보제공의 필요성을 확인하여야 할 것이다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
산부인과 진료 지침에서 임신 중 비염치료에 추천되는 약물은 무엇인가?
94)으로 나타나 기형유발을 증가시키지 않는 것으로 평가했다.20) 진료지침에서도 비약물치료로 호전되지 않는 임신 중 구역, 구토에는 doxylamine, dimenhydrinate,21,22) 임신 중 비염치료에는 cromoglycate, chlorpheniramine, cetirizine, levocetirizine,23) 임신 중 천식치료에는 cromglycate, 류코트리엔길항제를 추천하고 있었다.24,25)
chlorpheniramine의 특징은 무엇인가?
2,3) 한국에서 2006년 건강보험심사평가원 자료를 바탕으로 임신부에서 다빈도 사용약물을 분석한 결과에서도, acetaminophen제제, clotrimazole, amoxicillin제제 다음으로 chlorpheniramine이 다빈도로 처방되었고, 이는 해외 사용현황과 유사한 결과였다.4) 특히, chlorpheniramine은 대표적인 항히스타민제로 태아에 대한 안전성이 인정되어 전세계적으로 임신부에게 투여되는 빈도가 높은 성분이다.1)
임신 중 천식치료에 추천되는 약물은 무엇인가?
94)으로 나타나 기형유발을 증가시키지 않는 것으로 평가했다.20) 진료지침에서도 비약물치료로 호전되지 않는 임신 중 구역, 구토에는 doxylamine, dimenhydrinate,21,22) 임신 중 비염치료에는 cromoglycate, chlorpheniramine, cetirizine, levocetirizine,23) 임신 중 천식치료에는 cromglycate, 류코트리엔길항제를 추천하고 있었다.24,25)
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