Cordycepin이 사염화탄소 유발 간손상 흰쥐의 조직 과산화 지질 농도 및 항산화 활성에 미치는 영향
Effect of Cordycepin-increased Cordyceps militaris Powder on Tissues Lipid Peroxidation and Antioxidative Activity in Carbon Tetrachloride-induced Hepatic Damage in Rats
눈꽃 동충하초, 번데기 동충하초, Cordycepin 고함유 번데기 동충하초 분말을 식이 중에 각각 3% 수준으로 첨가하여 4주간 흰쥐에 급여한 후, 해부하기 2일 전에 2회 사염화탄소를 복강주사하여 급성 간손상을 일으켜 임상생화학적 특성 및 조직 내 항산화 활성 및 간 조직에 미치는 영향을 검토하였다. 체중 증가량과, 식이 섭취량 및 음료섭취량은 각 실험군 모두 감소하는 경향을 보였다. 간 손상 임상 지표인 AST, ALT, LDH 활성도 각 실험군 모두 유의적으로 감소하였으나, 그 중 Cordycepin 고함유 번데기 동충하초 분말을 투여한 군에서 가장 낮은 활성을 보였다. 각 조직과 혈청의 과산화지질(TBARS)을 측정한 결과 Cordycepin 고함유 번데기 동충하초는 높은 과산화지질 억제작용을 나타내어 조직 내 항산화 물질로 잘 알려진 glutathione농도 또한 모든 조직과 혈청내에서 높은 함량을 보였다. 미네랄 함량 측정결과 지방의 산화를 촉진하는 비헴철과 항산화 성분인 아연이 정상수준까지 회복되는 경향을 보였다. 이상의 실험결과 Cordycepin 고함유 번데기 동충하초는 사염화탄소로 유발된 간 독성을 저하시키며 혈청과 간지질 대사를 개선하는 효과가 있는 것으로 사료되며 향후 간 기능 개선과 지질대사 개선효능을 가지는 건강식품 개발의 소재로 활용될 가능성이 높은 것으로 판단되어진다.
눈꽃 동충하초, 번데기 동충하초, Cordycepin 고함유 번데기 동충하초 분말을 식이 중에 각각 3% 수준으로 첨가하여 4주간 흰쥐에 급여한 후, 해부하기 2일 전에 2회 사염화탄소를 복강주사하여 급성 간손상을 일으켜 임상생화학적 특성 및 조직 내 항산화 활성 및 간 조직에 미치는 영향을 검토하였다. 체중 증가량과, 식이 섭취량 및 음료섭취량은 각 실험군 모두 감소하는 경향을 보였다. 간 손상 임상 지표인 AST, ALT, LDH 활성도 각 실험군 모두 유의적으로 감소하였으나, 그 중 Cordycepin 고함유 번데기 동충하초 분말을 투여한 군에서 가장 낮은 활성을 보였다. 각 조직과 혈청의 과산화지질(TBARS)을 측정한 결과 Cordycepin 고함유 번데기 동충하초는 높은 과산화지질 억제작용을 나타내어 조직 내 항산화 물질로 잘 알려진 glutathione농도 또한 모든 조직과 혈청내에서 높은 함량을 보였다. 미네랄 함량 측정결과 지방의 산화를 촉진하는 비헴철과 항산화 성분인 아연이 정상수준까지 회복되는 경향을 보였다. 이상의 실험결과 Cordycepin 고함유 번데기 동충하초는 사염화탄소로 유발된 간 독성을 저하시키며 혈청과 간지질 대사를 개선하는 효과가 있는 것으로 사료되며 향후 간 기능 개선과 지질대사 개선효능을 가지는 건강식품 개발의 소재로 활용될 가능성이 높은 것으로 판단되어진다.
This study aimed to evaluate the protective effect of cordycepin-increased Cordyceps militaris strain on carbon tetrachloride ($CCl_4$)-induced hepatotoxicity and oxidative stress in rats. Male Sprague-Dawley rats were randomly divided into five groups (n=6) based on six dietary categorie...
This study aimed to evaluate the protective effect of cordycepin-increased Cordyceps militaris strain on carbon tetrachloride ($CCl_4$)-induced hepatotoxicity and oxidative stress in rats. Male Sprague-Dawley rats were randomly divided into five groups (n=6) based on six dietary categories: normal (N), $CCl_4$ control (C), $CCl_4$ plus Paecilomyces japonica (CPJ) (3%, w/w), $CCl_4$ plus C. militaris (CCM) (3%, w/w), and $CCl_4$ plus cordycepin-increased C. militaris ($CCM{\alpha}$) (3%, w/w). The activities of the liver marker enzymes ALT, AST, and LDH and the levels of lipid peroxidation were increased in the $CCl_4$-treated groups, but these parameters were significantly decreased in the $CCM{\alpha}$ group. The TBARS content in the liver homogenate, microsome, and mitochondrial fractions of the C group was significantly elevated compared with the N group. However, in the $CCl_4$-treated groups, $CCM{\alpha}$ group was significantly lowered in the TBARS levels of hepatic homogenate and microsomal fractions. The C group showed a significant decrease in the levels of plasma and hepatic glutathione, whereas they were significantly increased in the $CCM{\alpha}$ group. Accordingly, cordycepin-increased C. militaris may be an ideal animal model for studying hepatoprotective effects.
This study aimed to evaluate the protective effect of cordycepin-increased Cordyceps militaris strain on carbon tetrachloride ($CCl_4$)-induced hepatotoxicity and oxidative stress in rats. Male Sprague-Dawley rats were randomly divided into five groups (n=6) based on six dietary categories: normal (N), $CCl_4$ control (C), $CCl_4$ plus Paecilomyces japonica (CPJ) (3%, w/w), $CCl_4$ plus C. militaris (CCM) (3%, w/w), and $CCl_4$ plus cordycepin-increased C. militaris ($CCM{\alpha}$) (3%, w/w). The activities of the liver marker enzymes ALT, AST, and LDH and the levels of lipid peroxidation were increased in the $CCl_4$-treated groups, but these parameters were significantly decreased in the $CCM{\alpha}$ group. The TBARS content in the liver homogenate, microsome, and mitochondrial fractions of the C group was significantly elevated compared with the N group. However, in the $CCl_4$-treated groups, $CCM{\alpha}$ group was significantly lowered in the TBARS levels of hepatic homogenate and microsomal fractions. The C group showed a significant decrease in the levels of plasma and hepatic glutathione, whereas they were significantly increased in the $CCM{\alpha}$ group. Accordingly, cordycepin-increased C. militaris may be an ideal animal model for studying hepatoprotective effects.
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문제 정의
본 연구에서는 눈꽃 동충하초(Paecilomyces japonica)와 번데기 동충하초(Cordyceps militaris) 그리고 동충하초의 주요 생리활성 물질인 Cordycepin 함량을 육종에 의해 높인 번데기 동충하초(JLM0636)가 사염화탄소로 간손상을 유발시킨 흰쥐에 있어서 간장의 보호 효과에 대해 검토하고자 간기능 관련 효소 활성, 과산화 지질 농도 및 항산화 활성에 미치는 영향을 검토하였다.
제안 방법
Glutathione 함량은 각 조직의 homogenate 분획 0.2 ml에 3차 증류수 0.3 ml과 0.4% sulfosalicylic acid 0.5 ml를 가하여 혼합하고 원심분리 시킨 뒤 상등액 0.3 ml에 5,5'-dithiobis(2-nitrobenzoic acid) (DTNB) 발색시약을 첨가하여 412 nm 흡광도에서 측정하여 glutathione의 표준 검량 곡선에 의해 함량을 산출하였으며 간 조직 g당 mg으로 표시하였다[2].
militaris (CCM군)분말과 함께 3% 농도를 4주간 기본식이에 첨가하여 투여하였다.
militaris 투여군(CCM), 사염화탄소+Cordycepin 고함유 C. militaris (JLM0636) 투여군(CCM α)으로 나누어, 식이와 물은 4주간 자유섭취시켰다.
각 조직으로부터 homogenate 분획 조제는 조직을 일정량 취해 250 mM sucrose를 함유한 homogenate 용액을 4 배량 첨가하여 마쇄 균질액을 제조하였다.
개복 후 복부 대동맥으로부터 채혈하여 혈액을 채취하고, 약 30분간 실온에 방치시킨 후 3,000 rpm에서 20분간 원심분리 하여 혈청을 얻어 혈청 효소분석에 제공하였다.
동물실험은 4주간 각 군별로 조제사료를 급여하면서 사육한 후, 실험 최종일 12시간 이상 절식시킨 후 디에틸에테르로 가볍게 마취시켜 해부하였다.
본 실험에서 사염화탄소 투여는 간 조직 및 혈중의 GSH 농도를 낮춘다.
본 실험에서는 체중이 동일하게 난괴법으로 분류하여 정상군(N), 사염화탄소 투여 대조군(C), 사염화탄소+P. japonica 투여군(CPJ), 사염화탄소+C.
사육 기간 중 식이섭취량은 매일 측정하였고, 체중은 3일에 한번씩 일정한 시간에 측정하였다.
정상군(N)을 제외한 대조군 및 P. japonica, C. militaris 및 육종에 의해 Cordycepin 함유량을 높인 C. militaris (JLM0636) 투여군은 사염화탄소와 올리브유를 1:1 비율로 섞어 체중 100 g당 0.1 ml을 해부하기 48시간 전, 24시간 전 두번에 걸쳐 복강 주사하여 간 손상을 유발하였다.
즉, 간 조직 1 g을 각 550℃ 회화로에서 3시간 회화시킨 후 6 N HCl에 용해시켜 완전히 산분해시켜 수욕상에서 산을 완전히 제거하고, 이 건고물에 3 N HCl를 가하여 Whatman No. 4 여과지로 여과하여 원소 종류에 따라 각각 일정비율로 희석하여 원자흡광 분광광도계(AAnalyst 300, Perkin Elmer, Norwalk CT, USA)를 이용하여 측정하였다.
채혈 후 각 조직을 적출하여 차가운 0.9% 생리식염수로 세척하고 여과지로 물기를 제거한 후 무게를 측정하고 분석시료로 제공 하였다.
혈청 중의 간장의 손상 상태를 파악하는 몇몇 효소로 알려진 aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), alkaline phosphatase (ALP) 그리고 lactate dehydrogenase (LDH) 활성은 의료전문수탁검사기관인 네오딘의학연구소(서울, 한국)에 의뢰하여 분석하였다.
대상 데이터
식이 조성은 전보[6]에 준해서 조제하였으며, 육종에 의해 Cordycepin 함유량을 높인 C. militaris (JLM0636), P. japonica와 C. militaris 분말을 청원농산(김해, 경남)에서 제공받아 각각 3% 식이에 첨가 하였다.
실험동물은 6주령의 Sprague-Dawley계 수컷 흰쥐를 ㈜대한 바이오링크(충북 음성, 한국)로부터 구입하여 온도 22±2℃, 습도 50±5%, 명암주기 12시간(명주기: 07:00~19:00)이 자동 설정된 동물 사육 실에서 사육하였다.
데이터처리
실험으로부터 얻어진 결과치는 one-way ANOVA 검정에 의한 평균치와 표준오차(mean±SE)로 표시하였으며, 각 실험군 간의 유의성 검증은 Duncan's multiple range test로 하였다[10].
이론/모형
각 조직의 미네랄 함량은 A.O.A.C. 분석 방법에 준하여 측정하였다[1]. 즉, 간 조직 1 g을 각 550℃ 회화로에서 3시간 회화시킨 후 6 N HCl에 용해시켜 완전히 산분해시켜 수욕상에서 산을 완전히 제거하고, 이 건고물에 3 N HCl를 가하여 Whatman No.
각 조직으로부터 homogenate 분획 조제는 조직을 일정량 취해 250 mM sucrose를 함유한 homogenate 용액을 4 배량 첨가하여 마쇄 균질액을 제조하였다. 분획한 homogenate 생체막의 과산화지질 함량은 전보의 방법[28]에 준하여 정량 하였다. 즉, 각 조직 homogenate 분획 용액 1 ml에 각각 thiobarbituric acid (TBA) 시약 2 ml을 가하여 잘 혼합하고, 수조상에서 30분간 가열한 후 실온에서 방냉하여 3,000 rpm으로 10분간 원심분리 한 상등액을 535 nm에서 흡광도를 측정하였다.
성능/효과
이 외의 다른 군에서 신장, 심장, 비장의 무게는 유의적인 차이가 없었고, 고환 주위 지방과 신장 주위 지방에서 CCM군과 CCM α군이 감소되어 차이를 보였다.
CPJ 군, CCM 군, CCM α 군의 체중증가량은 복강투여의 스트레스로 인해 감소하는 경향을 보였고, CCM 군에서 체중이 감소한 것에 비해 CCM α 군에서는 유의적으로 증가하여 Cordycepin이 체중증가에 어느정도 영향을 미치는 것으로 사료된다.
C군에서 유의적인 증가를 보인 간장, 고환 조직과 혈청의 비헴철 함량은 CCM α군에서는 유의적으로 감소함으로서 이들 역시 밀접한 상관관계가 있음을 확인하였다.
간장, 고환 조직과 혈청의 비헴철 함량은 N군에 비해 C군에서 유의적인 증가를 보여 과산화지질 농도와 밀접한 상관관계를 나타내었다. C군에서 유의적인 증가를 보인 간장, 고환 조직과 혈청의 비헴철 함량은 CCM α군에서는 유의적으로 감소함으로서 이들 역시 밀접한 상관관계가 있음을 확인하였다.
간장의 무게는 N군이 높았고 사염화탄소를 투여한 C군에 비해 CPJ군, CCM군 및 CCM α군에서 감소하였다.
과산화지질의 지표로서 TBARS 함량을 측정한 결과, 사염화탄소로 간손상을 유발시킨 간 조직의 homogenate, mitochondria 및 microsome 분획에서 과산화지질 농도가 증가하였다(Fig. 2). 이는 사염화탄소를 투여함으로써 간조직의 지질과산화물 함량이 현저하게 증가했다고 보고한 Noll 등[29]의 연구결과와도 일치하였다.
그러나 사염화탄소 투여에 의한 간 조직 및 혈중 GSH농도의 감소는 CPJ, CCM, CCM α의 식이 첨가로 인해 정상군 수준으로 회복되는 것으로 나타났다(Fig. 4).
그러나 체중 100 g당 간장의 상대무게를 측정한 결과, N군, C군, CPJ군, CCM군 및 CCM α군에서 3.11%, 3.24%, 3.19%, 3.20% 및 3.11%로 나타나 C군이 N군에 비해 유의하게 높았으며, CPJ군과 CCM군에 보다는 CCM α군이 3% 수준에서 유의적으로 감소하였다.
따라서, 사염화탄소 유발 간손상에 의해 증가된 과산화지질 함량이 CPJ, CCM, CCM α의 식이첨가로 감소됨을 확인하였고, 그 중 CCM α군에서 가장 감소된 결과를 나타내는 것을 미루어보아 cordycepin이 과산화지질 생성억제 및 예방에 영향을 미칠것으로 사료된다.
본 실험에서 AST와 ALT는 사염화탄소를 단독 투여한 C군에서 활성이 증가하였고, CCM α군에서 AST 활성 수치가 낮아짐을 확인하였으며, ALT 활성은 CPJ군, CCM군 및 CCM α군이 C군보다 낮았으나, 각 군마다 유의적인 차이는 나타나지 않았다.
사염화탄소 유발간손상 흰쥐에 CCM α 분말 급여 후 과산화 지질 농도의 감소는 항산화 활성의 증가와 밀접한 관련이 있는 것으로 사료되며, 간장질환 개선효과에도 영향을 미칠 것으로 보인다.
사염화탄소 투여 흰쥐에 CCM α의 식이 첨가로 간 조직의 분획들에서 과산화지질 농도가 감소하였고, mitochondria 분획에서는 감소하는 경향을 보였다.
식이섭취량은 N군과 C군은 큰 유의적인 차이가 없지만 CCM α군, CPJ군, CCM군 순으로 섭취량이 감소하는 경향을 보였다.
특히, CCM α군에서 높은 GSH 함량을 보여 과산화지질 농도의 감소와 함께 항산화 활성의 증가와 밀접한 관련성을 가지는 것으로 보였다.
한편, 신장, 고환, 심장, 비장 조직 중에서의 과산화지질 함량은 CPJ군, CCM군, CCM α군에서 N군과 가까운 TBARS 함량을 보였다(Fig. 3).
후속연구
이상과 같이 CCM α군은 사염화탄소에 의하여 증가된 간질환 효소들의 활성을 유의하게 감소시킨 것으로 보아 간 기능 개선 제품소재로 활용될 수 있을 것으로 사료된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
사염화탄소가 간 투여 물질의 효과를 밝히는 데 있어서 실험적으로 많이 이용되는 이유는?
한편, 사염화탄소는 유지, 고무 등의 용제에 이용되는 xenobiotics의 하나로서 microsomal mixed function oxidase에 의해 생성되는 trichloromethyl radical이 막의 지질과산화 반응 촉진 및 막구조와 기능 파괴 등을 초래하여 간손상을 유발시키는 화학 물질로 알려져 있다. 따라서 간의 단백질 합성과 글리코겐 저장량을 저하시키고 aspartate aminotrasferase (AST) 및 alanine aminotransferase (ALT)의 이탈을 일으켜 간세포의 괴사 및 섬유화 등이 보고되었으며[14] 투여방법, 경로 및 횟수에 따라 급성간염, 지방간, 간 경변 등의 간질환의 유발이 가능하기 때문에 투여 물질을 효과를 밝히는데 있어서 실험적으로 많이 이용되고 있다.
간 손상의 원인은?
간장은 인체에 있어서 가장 큰 장기 중 하나로서 생활하는데 필수조직이며, 영양소의 대사기능, 해독기능, 순환 조절 기능에 관여하고 있다[9]. 장기 중 간 손상의 원인으로는 알코올, 흡연 외에도 바이러스에 의한 감염, 독물 또는 약제에 의한 중독, 영양장해 및 순환장해에서 스트레스 같은 신변의 원인 등 여러 가지를 들 수 있다. 한편, 사염화탄소는 유지, 고무 등의 용제에 이용되는 xenobiotics의 하나로서 microsomal mixed function oxidase에 의해 생성되는 trichloromethyl radical이 막의 지질과산화 반응 촉진 및 막구조와 기능 파괴 등을 초래하여 간손상을 유발시키는 화학 물질로 알려져 있다.
간장이 인체에서 관여하는 부분은?
간장은 인체에 있어서 가장 큰 장기 중 하나로서 생활하는데 필수조직이며, 영양소의 대사기능, 해독기능, 순환 조절 기능에 관여하고 있다[9]. 장기 중 간 손상의 원인으로는 알코올, 흡연 외에도 바이러스에 의한 감염, 독물 또는 약제에 의한 중독, 영양장해 및 순환장해에서 스트레스 같은 신변의 원인 등 여러 가지를 들 수 있다.
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