This study was investigated to evaluate the vasorelaxant effect of Rubus coreanus(RC) extract on contracted rabbit carotid artery and its mechanism. To study the effect of RC extract on contracted rabbit carotid arterial strips, arterial strips with intact or damaged endothelium were used for experi...
This study was investigated to evaluate the vasorelaxant effect of Rubus coreanus(RC) extract on contracted rabbit carotid artery and its mechanism. To study the effect of RC extract on contracted rabbit carotid arterial strips, arterial strips with intact or damaged endothelium were used for experiment using organ bath. The pre-contracted arterial strips with norepinephrine(NE) or potassium chloride(KCl) was treated with various concentrations of an extract of RC(0.01, 0.03, 0.1, 0.3 and 1.0 $mg/m{\ell}$). To determine the mechanisms of RC-induced vasorelaxant, RC extract was infused into contracted arterial rings which had been pretreated by indomethacin(IM), tetraethylammonium chloride(TEA), $N{\omega}$-nitro-L-arginine (L-NNA), methylene blue(MB). And calcium chloride(Ca) 1 mM was infused into precontracted arterial ring induced by NE or KCl after treatment of RC extract in $Ca^{2+}$-free krebs solution. Cytotoxic activity of RC extract on human umbilical vein endothelial cell(HUVEC) was measured by MTT assay, and nitric oxide(NO) prodution was measured by Griess reagent. RC extract revealed significant relaxation on NE-induced arterial contraction, but didn't relax on KCl-induced arterial contraction. RC extract also had an effective relaxation to the intact endothelium arterial ring, but not the damaged endothelium arterial ring. Treatment of IM, TEA, L-NNA, MB reduced the relaxation of RC extract. Pretreatment of RC extract inhibited the contraction by influx of extracellular $Ca^{2+}$ in contracted arterial ring induced by NE, but it didn't work the contraction by influx of extracellular $Ca^{2+}$ in contracted arterial ring induced by KCl in $Ca^{2+}$-free krebs solution. RC extract increased nitric oxide production on HUVEC. This study indicated that the relaxation effect of RC extract on contracted rabbit carotid artery is related with NO-cGMP pathway, EDHF, prostacyclin.
This study was investigated to evaluate the vasorelaxant effect of Rubus coreanus(RC) extract on contracted rabbit carotid artery and its mechanism. To study the effect of RC extract on contracted rabbit carotid arterial strips, arterial strips with intact or damaged endothelium were used for experiment using organ bath. The pre-contracted arterial strips with norepinephrine(NE) or potassium chloride(KCl) was treated with various concentrations of an extract of RC(0.01, 0.03, 0.1, 0.3 and 1.0 $mg/m{\ell}$). To determine the mechanisms of RC-induced vasorelaxant, RC extract was infused into contracted arterial rings which had been pretreated by indomethacin(IM), tetraethylammonium chloride(TEA), $N{\omega}$-nitro-L-arginine (L-NNA), methylene blue(MB). And calcium chloride(Ca) 1 mM was infused into precontracted arterial ring induced by NE or KCl after treatment of RC extract in $Ca^{2+}$-free krebs solution. Cytotoxic activity of RC extract on human umbilical vein endothelial cell(HUVEC) was measured by MTT assay, and nitric oxide(NO) prodution was measured by Griess reagent. RC extract revealed significant relaxation on NE-induced arterial contraction, but didn't relax on KCl-induced arterial contraction. RC extract also had an effective relaxation to the intact endothelium arterial ring, but not the damaged endothelium arterial ring. Treatment of IM, TEA, L-NNA, MB reduced the relaxation of RC extract. Pretreatment of RC extract inhibited the contraction by influx of extracellular $Ca^{2+}$ in contracted arterial ring induced by NE, but it didn't work the contraction by influx of extracellular $Ca^{2+}$ in contracted arterial ring induced by KCl in $Ca^{2+}$-free krebs solution. RC extract increased nitric oxide production on HUVEC. This study indicated that the relaxation effect of RC extract on contracted rabbit carotid artery is related with NO-cGMP pathway, EDHF, prostacyclin.
* AI 자동 식별 결과로 적합하지 않은 문장이 있을 수 있으니, 이용에 유의하시기 바랍니다.
문제 정의
이에 저자는 organ bath study를 통하여 고혈압의 발생과 밀접한 관련이 있는 혈관이완인자를 중심으로 복분자의 혈관이완효과 및 그 기전에 대하여 심층적으로 연구해보았다.
이에 저자는 토끼의 적출혈관을 이용한 organ bath study를 통하여 혈관내피세포에서 분비되는 EDHF, NO 및 prostacyclin을 중심으로 한 복분자의 혈관이완효과에 대한 연구결과를 보고한 바 있으며15), 추가적으로 이완효과의 기전과 NO의 생성에 미치는 영향에 대한 연구에서 유의한 결과를 얻었기에 보고하고자 한다.
제안 방법
상층액을 제거한 뒤 formazan 침전물은 DMSO를 200 ㎕씩 넣어 약 15분간 녹였다. 540 ㎚의 파장에서 ELISA microplate reader로 흡광도를 측정하여 세포생존율을 계산하였다.
Endothelial cell basal medium-2(EBM-2) 배지로 37℃, 5% CO2 하에서 24시간 배양한 human umbilical vein endothelial cells(HUVEC)에 복분자 추출물을 농도별로 처리한 다음 24시간 배양하여 세포생존율을 MTT assay로 측정하였다16). MTT(methylthiazol-2-yl-2,5 -diphenyl tetrazolium bromide, 5 ㎎/㎖)를 20 ㎕ 넣고, 세포 배양기에서 2시간 방치하였다.
Nitrite 양의 측정은 sodium nitrite를 농도별로 조제하여 만든 표준곡선을 이용하여 산출하였고, 생성된 nitrite의 양은 µM로 환산하여 나타내었으며 각 실험에서 기본 대조군은 세포 배양액을 사용하였다.
에 준하여 microplate reader로 NO 생성의 지표인 배지에 생성된 nitrite 양을 측정하여 결정하였다. 복분자 처리 24시간 후에 배양액 50 ㎕에 Griess reagent(1% sulfanilamide, 0.1% naphtylethylene diamide 및 2.5% 인산)를 동량 혼합하여 실온에서 10분간 반응시킨 후 550 nm에서 흡광도의 변화를 측정하였다. Nitrite 양의 측정은 sodium nitrite를 농도별로 조제하여 만든 표준곡선을 이용하여 산출하였고, 생성된 nitrite의 양은 µM로 환산하여 나타내었으며 각 실험에서 기본 대조군은 세포 배양액을 사용하였다.
복분자(Rubus coreanus) 300 g을 증류수 2000 ㎖과 함께 round flask에 넣고 3시간 동안 가열 추출한 다음 rotary evaporator(Eyela, Japan)로 감압 농축하였다. 농축액을 동결건조기로 건조하여 얻은 39 g의 분말을 실험에 사용하였다.
혈관절편의 한쪽 끝은 organ bath의 바닥에 고정시키고 다른 쪽은 force transducer에 연결하여 장력을 측정하고 그 결과를 physiograph(PowerLab, Australia)로 기록하였다. 실험시작 전 혈관절편을 organ bath에서 1시간 안정시킨후 micromanipulator (Narishige N2, Japan)를 이용하여 피동장력 1 g을 가하고 다시 1시간 안정시킨 다음 실험을 진행하였으며, 연속되는 실험에는 다른 처치 전에 다시 1시간 안정시킨 다음 시행하였다.
토끼를 urethane(2 ㎖/㎏, 정맥주사)으로 마취한 후 경부를 절개하고 경동맥을 적출하여 modified krebs-ringer bicarbonate solution(125.4 mM NaCl, 4.9 mM KCl, 2.8 mM CaCl2, 1.2 mM MgSO4, 15.8 mM NaHCO3, 1.2 mM KH2PO, 12.2 mM glucose, pH 7.4)에 담았다. 경동맥은 혈관주위의 결합조직을 제거하고 폭이 2 ㎜ 길이가 되도록 횡으로 절단하여 고리모양의 혈관절편을 만들었다.
혈관내피세포가 존재하는 혈관절편과 혈관내피세포가 제거된 혈관절편에 NE 5 µM을 투여하여 수축을 유발시킨 다음 복분자 추출물(0.1 ㎎/㎖)을 투여하여 이완효과의 변화를 비교하였다.
혈관절편에 KCl 60 mM을 투여하여 수축을 유발시킨 다음 복분자 추출물을 농도별(0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1.0 ㎎/㎖)로 투여하여 이완효과의 변화를 기록하였다.
혈관절편에 NE 5 µM을 투여하여 수축을 유발시킨 다음 복분자 추출물을 농도별(0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1.0 ㎎/㎖)로 투여하여 이완효과의 변화를 기록하였다.
혈관절편은 95%의 O2와 5%의 CO2 혼합가스로 포화된 37℃의 modified krebs-ringer bicarbonate solution이 peristaltic pump를 통하여 3 ㎖/min의 속도로 흐르고 있는 organ bath(용량 1.5 ㎖)에 현수하였다. 혈관절편의 한쪽 끝은 organ bath의 바닥에 고정시키고 다른 쪽은 force transducer에 연결하여 장력을 측정하고 그 결과를 physiograph(PowerLab, Australia)로 기록하였다.
경동맥은 혈관주위의 결합조직을 제거하고 폭이 2 ㎜ 길이가 되도록 횡으로 절단하여 고리모양의 혈관절편을 만들었다. 혈관절편은 내피세포가 존재하는 절편과 내피세포가 제거된 절편으로 구분하여 제작하였으며, 내피세포는 가는 솜 막대로 문질러 제거하였다.
혈관절편을 Ca2+-free solution에서 복분자 추출물(0.1 ㎎/㎖)로 10분간 전처치하고 NE 5 µM을 투여하여 수축을 유발시킨 다음 Ca2+ 1 mM을 투여하여 복분자를 전처치하지 않은 경우와 수축의 변화를 비교하였다.
혈관절편을 IM 10 µM로 10분간 전처치하고 NE 5 µM을 투여하여 수축을 유발시킨 다음 복분자 추출물(0.1 ㎎/㎖)을 투여하여 IM을 전처치하지 않은 경우와 이완효과의 변화를 비교하였다.
혈관절편을 L-NNA 10 µM로 10분간 전처치하고 NE 5 µM을 투여하여 수축을 유발시킨 다음 복분자 추출물(0.1 ㎎/㎖)을 투여하여 L-NNA을 전처치하지 않은 경우와 이완효과의 변화를 비교하였다.
혈관절편을 MB 1 µM로 10분간 전처치하고 NE 5 µM을 투여하여 수축을 유발시킨 다음 복분자 추출물(0.1 ㎎/㎖)을 투여하여 MB를 전처치하지 않은 경우와 이완효과의 변화를 비교하였다.
혈관절편을 TEA 10 µM로 10분간 전처치하고 NE 5 µM을 투여하여 수축을 유발시킨 다음 복분자 추출물(0.1 ㎎/㎖)을 투여하여 TEA를 전처치하지 않은 경우와 이완효과의 변화를 비교하였다.
대상 데이터
복분자(Rubus coreanus) 300 g을 증류수 2000 ㎖과 함께 round flask에 넣고 3시간 동안 가열 추출한 다음 rotary evaporator(Eyela, Japan)로 감압 농축하였다. 농축액을 동결건조기로 건조하여 얻은 39 g의 분말을 실험에 사용하였다.
사람의 제대정맥내피세포인 human umbilical vein endothelial cells(HUVEC)은 CloneticsTM and PoieticsTM(Lonza, USA)에서 구입하여 passage 3 ~ 7번까지 사용하였으며,세포배양을 위해 endothelial cell basal medium-2(EBM-2) bullet kit (Lonza, USA)을 이용하여 37℃, 5% CO2 조건하에서 배양하였다. EBM-2 배지는 사용 전 EGM-2 SingleQuots(10% fetal bovine serum, hydrocortisone, hFGF-B, vEGF, R3-IGF-I, ascorbic acid, hEGF, GA-1000, heparin)을 넣고 잘 섞어서 사용하였다.
체중 1.5 kg 내외의 New Zealand white 수컷 토끼(샘타코, 한국)를 고형사료와 물을 충분히 공급하면서 1주 이상 실험실 환경에 적응시킨 후 사용하였다. 본 동물실험은 세명대학교 동물실험윤리위원회의 승인(smeac 12-05-01)하에 실시되었다.
데이터처리
실험결과는 평균과 표준편차로 나타내었으며, 혈관수축의 변화는 실제 수축의 크기와 NE로 유발된 최고 수축에 대한 백분율로 표현하였다. 실험결과의 비교는 student's t-test를 시행하였고, 유의성은 p<0.
HUVEC were treated with various concentrations of RC extracts for 24 hr at 37℃. Cell viability was measured by MTT assay. RC, Rubus coreanus extract.
HUVEC were treated with RC in a dose-dependent manner for 24 hr at 37℃. Nitric oxide was measured by the Griess reagent method. RC, Rubus coreanus extract ; NO, nitric oxide ; * p<0.
Nitric oxide(NO) 생성 정도는 Griess reaction17)에 준하여 microplate reader로 NO 생성의 지표인 배지에 생성된 nitrite 양을 측정하여 결정하였다. 복분자 처리 24시간 후에 배양액 50 ㎕에 Griess reagent(1% sulfanilamide, 0.
성능/효과
Ca2+이 제거된 krebs-ringer solution에서 KCl로 수축시킨 다음 Ca2+ 1 mM을 투여한 경우 Ca2+의 투여에 의한 수축의 증가가 복분자의 전처치 유무에 따른 차이를 보이지 않았다. Human umbilical vein endothelial cell(HUVEC)에 복분자 추출물을 농도별로 24시간 처치한 후 생성된 NO 량을 측정한 결과 control에 비하여 생성된 NO 량이 유의하게 증가되었다.
Human umbilical vein endothelial cell(HUVEC)에 복분자추출물을 농도별로 24시간 처치하였을 때 control에서 측정된 NO 량인 0.28±0.19 µM에 비하여 복분자 추출물 100 ㎍/㎖의 농도에서 0.56±0.17 µM의 NO가 측정되어 유의성 있는 증가를 보였다(Fig. 11).
Human umbilical vein endothelial cell(HUVEC)에 복분자추출물을 농도별로 24시간 처치한 후 MTT assay를 통해 세포 생존율을 측정한 결과 복분자 추출물의 농도 10 , 50, 100 ㎍/㎖에서 모두 세포 생존율에 변화가 없었다(Fig. 10).
Human umbilical vein endothelial cell(HUVEC)에 복분자추출물을 농도별로 24시간 처치한 후 생성된 NO 량을 측정한 결과 control에 비하여 100 ㎍/㎖의 농도에서 NO 량이 유의하게 증가되었다. 이러한 결과로 복분자의 혈관이완효능이 내피세포내 NO의 증가로 인해 이루어진다는 사실을 알 수 있다.
내피세포를 제거하였을 때 복분자의 혈관이완효과는 나타나지 않았다. IM, TEA, L-NNA, MB의 전처치 후 복분자를 투여하였을 때 모두에서 전처치를 하지 않은 경우보다 이완효과가 유의하게 억제되었다. Ca2+을 제거한 krebs-ringer solution에서 복분자의 전처치는 Ca2+의 첨가에 의한 수축의 증가를 억제하였다.
KCl을 투여하였을 때 유발된 최대 수축은 1.39±0.19 g(100%)이었고, 여기에 복분자 추출물을 투입하였을 때 0.1 ㎎/㎖에서만 1.15±0.23 g(82.5%)의 수축으로 유의성 있는 이완효과를 나타냈었다(Fig. 8).
NE의 투여로 유발된 최대 수축은 1.39±0.43 g(100%)이었고,여기에 복분자 추출물을 투여하였을 때 농도의존적으로 이완효과가 나타났으며, 0.03 ㎎/㎖에서 0.79±0.32 g(60.6%), 0.1 ㎎/㎖에서 0.68±0.28 g(53.1%), 0.3 ㎎/㎖에서 0.72±0.26 g(55.4%), 1.0 ㎎/㎖에서 0.71±0.25 g(52.3%)의 수축을 타나내어 유의성 있는 이완효과를 관찰할 수 있었다(Fig. 1).
. Prostacyclin의 생성을 차단하는 것으로 알려져 있는 IM을 전처치하였을 때 IM을 전처치하지 않은 경우에 비하여 유의하게 이완효과가 억제되었다. 이는 IM의 전처치가 prostacyclin에 의한 혈관이완작용을 차단한 것으로 복분자가 prostacyclin을 통해 혈관이완효과를 나타내는 것으로 판단할 수 있다.
이러한 EDHF의 작용을 차단하는 약물이 TEA이다. TEA를 전처치하였을 때 TEA를 전처치하지 않은 경우에 비하여 이완효과가 유의성 있게 억제되었으므로 복분자가 EDHF의 작용에 의한 혈관이완작용에 관련된다는 것을 알 수 있다.
또한 혈관내피세포에서 생성된 NO가 혈관 평활근으로 확산되어 cGMP가 활성화되는 것을 차단하는 것으로 알려져 있는MB의 전처치 유무에 따른 결과를 보면 MB를 전처치하였을 때 전처치하지 않은 경우보다 이완효과가 유의하게 억제되는 것이 관찰되었다. 이러한 결과를 통해 복분자가 cGMP를 증가시키는 과정을 통해 혈관이완효과를 나타낸다고 판단할 수 있다.
Ca2+을 제거한 krebs-ringer solution에서 복분자의 전처치는 Ca2+의 첨가에 의한 수축의 증가를 억제하였다. 복분자의 혈관이완효과는 NE 대신 KCl에 의한 수축에 대해 복분자 0.1 ㎎/㎖를 투여했을 때만 유의성 있게 나타났고 다른 복분자 농도에서는 유의성 있는 이완효과가 나타나지 않았다. Ca2+이 제거된 krebs-ringer solution에서 KCl로 수축시킨 다음 Ca2+ 1 mM을 투여한 경우 Ca2+의 투여에 의한 수축의 증가가 복분자의 전처치 유무에 따른 차이를 보이지 않았다.
본 실험에서 Ca2+이 제거된 krebs-ringer solution에서 NE로 수축을 유발시킨 후 Ca2+ 1 mM을 투여하였을 때 수축이 증가하였으나, 동일한 조건에서 복분자를 전처치한 다음 NE로 수축을 유발시키고 Ca2+을 투여하였을 때는 수축의 증가가 유의하게 감소되어 복분자가 세포외 Ca2+의 유입을 차단시켜 이완효과를 나타내는 것으로 생각된다.
3%)의 수축으로 이완효과가 나타나지 않았다. 실험결과 IM을 전처치하지 않은 경우와 IM을 전처치한 경우를 비교하였을 때 IM을 전처치한 경우가 IM을 전처치하지 않은 경우에 비하여 이완효과가 유의하게 억제되었다(Fig. 3).
8%)의 수축으로 이완효과가 유의하게 나타나지 않았다. 실험결과 L-NNA를 전처치하지 않은 경우와 L-NNA를 전처치한 경우를 비교하였을 때 L-NNA를 전처치한 경우가 L-NNA를 전처치하지 않은 경우에 비하여 이완효과가 유의하게 억제되었다(Fig. 5).
5%)의 수축으로 이완효과가 유의하게 나타나지 않았다. 실험결과 MB를 전처치하지 않은 경우와 MB를 전처치한 경우를 비교하였을 때 MB를 전처치한 경우가 MB를 전처치하지 않은 경우에 비하여 이완효과가 유의하게 억제되었다(Fig. 6).
7%)의 수축으로 이완효과가 나타나지 않았다. 실험결과 TEA를 전처치하지 않은 경우와 TEA를 전처치한 경우를 비교하였을 때 TEA를 전처치한 경우가 TEA를 전처치하지 않은 경우에 비하여 이완효과가 유의하게 억제되었다(Fig. 4).
실험결과를 보면 NE에 의해 최대로 수축된 혈관에 복분자추출물을 투여하였을 때 0.03, 0.1, 0.3, 1.0 ㎎/㎖에서 유의성 있는 이완효과를 나타내었고 내피세포를 제거한 경우 내피세포를 제거하지 않은 경우에 비하여 이완효과가 나타나지 않았다. 이로써 복분자에게 혈관이완효과가 있으며 복분자의 혈관이완효과가 내피세포 의존성으로 나타난다는 사실을 알 수 있다.
이상의 실험결과를 보았을 때 복분자는 내피세포의 혈관이완인자인 prostacyclin과 EDHF의 생성과 관련되어 있으며, 내피세포 내에서 NO의 생성에 관여하면서 혈관평활근에서는 생성된 NO의 확장으로 cGMP의 농도를 증가시킴으로써 세포외 Ca2+ 유입을 차단시켜 혈관이완작용을 일으킨다는 것을 알 수 있다. 이렇게 여러 부분에 걸쳐 혈관이완효과를 나타내는 만큼 복분자의 다양한 성분에 대한 연구도 진행되어야 할 것이며 그에 따른 임상적인 측면에서 복분자의 활용 또한 다양하게 이루어질 수 있다.
혈관내피세포가 제거된 실험절편에서 NE의 투여로 유발된 최대 수축은 1.77±0.29 g(100%)이었고, 여기에 복분자 추출물 0.1 ㎎/㎖을 투여하였을 때 1.83±0.33 g(102.9%)의 수축을 나타내어 복분자의 혈관이완효과가 유의성 있게 억제되었다(Fig. 2).
혈관내피세포가 존재하는 실험절편에서 NE의 투여로 유발된 최대 수축은 1.34±0.37 g(100%)이었고, 여기에 복분자 추출물 0.1 ㎎/㎖을 투여하였을 때 0.40±0.23 g(33.2%)의 수축으로 유의성 있는 이완효과를 나타내었다.
후속연구
이는 백서의 적출동맥에 KCl로 수축을 유발시킨 뒤 복분자의 투여하였을 때 복분자 농도의 증가에 따라 이완작용이 유의하게 나타난다고 보고한 선 등14)의 실험결과와 상반된 결과이다. 하지만 두 실험에서 투여된 KCl 및 처치약물인 복분자의 농도가 다르기 때문에 이 부분에 대한 추가연구가 필요할 것으로 사료된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
심혈관계 질환의 중요한 위험인자는 무엇인가?
심혈관계 질환의 중요한 위험인자인 고혈압은 우리나라의 7대 만성질환의 하나로, 직접적으로는 혈관 수축을, 간접적으로는 죽상경화 등의 질환을 유발하게 된다1).
복분자의 효능 중 심혈관계에 미치는 영향은 무엇인가?
또한 복분자의 심혈관계에 미치는 영향에 대하여 이12) 등이세포내 ROS와 ONOO-의 제거능을 측정하여 혈관내피세포 보호효과가 있는 것으로, Sohn13) 등은 복분자가 음경조직 내의 NO-cGMP의 활성을 증가시키는 것으로, 선 등14)은 복분자가 백서의 적출혈관에서 NO에 의한 내피세포 의존성 혈관이완작용을 하는 것으로 보고하였다.
고혈압이 직접적으로 미치는 영향은 무엇인가?
심혈관계 질환의 중요한 위험인자인 고혈압은 우리나라의 7대 만성질환의 하나로, 직접적으로는 혈관 수축을, 간접적으로는 죽상경화 등의 질환을 유발하게 된다1).
Park, J.H., Oh, S.M., Lim, S.S. Induction of hemeoxygenase-1 mediates the anti-inflammatory effects of the ethanol extract of Rubus coreanus in murine macrophages. Biochemical and Biophysical Research Communications 351: 146-152, 2006.
Sohn, D.W., Kim, H.Y., Kim, S.D., Lee, E.J., Kim, H.S., Kim, J.K., Hwang, S.Y., Cho, Y.H., Kim, S.W. Elevation of intracavernous pressure and NO-cGMP activity by a new herbal formula in penile tissues of spontaneous hypertensive male rats. Journal of Ethnopharmacology 120: 176-180, 2008.
Tracey, W.R., Linden, J., Michae, I.J.P., Roger, A.J. Comparison of spectrophotometric and biological assay for nitric oxide and endothelium-derived relaxing factor(EDRF) : Neurospecificity of the diazotiazation reaction for NO and failure to detect EDRF. Journal of Pharmacology 252: 922-928, 1990.
전국한의과대학심계내과학교실, 심계내과학, 서울, pp 154-155, 2006.
Bansal, B.C., Agarwa,l A.K., Rewari, B.B. Hypertension and cerebrovascular disease. Journal of Indian Medical Association 97(6):226, 1999.
Vanhoutte, P.M. Other endothelium-derived vasoactive factors. Circulation 87: 9-17, 1993.
Lawrence, R.N., Clelland, C., Beggs, D., Slalma, F.D., Dunn, W.R., Wilson, V.G. Differential role of vasoactive prostanoids in porcine and human isolated pulmonary arteries in response to endothelium-dependent relaxants. British Journal of Pharmacology 125: 1128-1137, 1998.
Busse, R., Edwards, G., Feletou, M., Fleming, I., Vanhoutte P.M., Weston A.H. EDHF: bring the concepts together. TRENDS Pharmacological Science 23(8):374-380, 2002.
Busse, R., Mulsch, A., Fleming, I., Hecker, M. Mechanism of nitric oxide release from the vascular endothelium. Circulation 87: 18-25, 1993.
Horowits, J.R., Rivard, A., Van-der-zee, R. Vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor produces nitric oxide-dependent hypotension. Evidence for a maintenance role in quiescent adult endothelium. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 17(11):2793-2800, 1997.
Cooper, G.M. The Cell : a molecular approach, U.S.A. Washington D.C., ASM Press, pp 542-546, 2000.
Farley, J.M., Miles, P.R. Role of Depolarization in Acetylcholine-Induced Contractions of Dog Trachealis Muscle. The Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics 201: 199-205, 1977.
Taniyama, K., Araki, H., Maeda, M., Cheng, J.T., Matsumoto H. Mechanism of contracting actions of K, acetylcholine and Ba on the isolated rat rectum, with special reference to its relationship to Ca. Folia Pharmacologica Japonica 72(1):105-111, 1976.
Hurwitz, L. Pharmacology of calcium channels and smooth muscle. Annual Review of Pharmacology 26: 225-258, 1986.
※ AI-Helper는 부적절한 답변을 할 수 있습니다.