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문제 정의
- 본 연구는 관해기의 조현병 환자와 그들의 발병하지 않은 일차친족군, 그리고 정신병의 가족력이 없는 건강대조군을 대상으로 신경인지기능 검사를 시행하여 조현병 환자의 인지기능 저하의 양상과 내재형질로서 인지기능의 특성을 확인하고자 시도되었다. 환자군에서는 작업기억, 언어기억, 시각기억, 범주 언어 유창성, 실행기능(인지적 유연성)의 저하가 두드러졌고, 일차친족군에서는 작업기억과 범주 언어 유창성에서 유의한 저하를 보였다.
- 본 연구는 조현병 환자와 일차친족을 대상으로 인지기능에 영향을 미치는 변수들을 최대한 통제하고, 대상군의 동질성을 높이기 위해 노력하였으며, 표준화된 다양한 검사들을 실시하여 인지 결함의 특성을 알아보고자 했다는 점에서 중요한 의의가 있다.
- 본 연구는 한국인 조현병에서 인지기능의 저하 및 그 유형을 확인하고, 인지기능 저하가 조현병의 내재형질로서 그 가능성을 알아보기 위하여 환자군, 일차친족군, 건강대조군을 대상으로 신경인지기능 검사를 시행하였다.
- 환자군에서는 작업기억, 언어기억, 시각기억, 범주 언어 유창성, 실행기능(인지적 유연성)의 저하가 두드러졌고, 일차친족군에서는 작업기억과 범주 언어 유창성에서 유의한 저하를 보였다. 본 연구는 환자군과 일차친족군 모두에서 유의한 저하를 보인 작업기억과 범주 언어 유창성이 조현병의 내재형질 표지자 후보로 생각된다.
- 이에 본 연구는 국내에서 표준화되어 임상적으로 널리 쓰이고 있는 신경인지기능 검사들을 사용하여 관해기에 있는 조현병 환자 및 일차친족에서 인지기능의 결함과 그 양상을 살펴봄으로써, 외국의 결과와 비교하고 인지기능의 저하가 조현병의 내재형질로서의 가능성이 있는지를 확인하고자 시도되었다.
제안 방법
- K-MADRS와 BPRS의 경우에 비록 본 연구에서 설정한 관해 기준의 범위 안에 속하는 수준이였으나, 세 군 간 유의미한 차이가 검사결과에 영향을 미칠 수 있으므로 공분산 분석으로 이러한 변수들을 최대한 통제하였다. 환자군은 PANSS 총 점수가 50.
- 연구 참가자는 검지를 이용하여 10초 동안 최대한 빨리 두드리도록 지시를 받고, 이를 연속적으로 5회에 걸쳐 실시한다. 다른 쪽 손에서도 같은 방법으로 실시한 뒤, 각 손에서 실시한 검사 결과들의 평균을 내어 운동 속도를 측정한다. 본 연구에서는 Halstead-Reitan Neuropsychological Test Battery28)의 방법을 이용하였다.
- 즉각적인 숫자 회상능력의 정도를 측정하는 검사로서, 바로 따라하기는 주의력의 효율성에 민감하고 거꾸로 따라하기는 주의력보다는 작업기억(working memory)을 보다 잘 반영한다. 본 연구에서는 K-WAIS에 포함된 숫자 폭 검사를 사용하였으며 원 점수(total score)와 자릿수(total span)를 측정하였다.
- Wisconsin Card Sorting Test(이하 WCST)는 3가지 범주의 특성에 따라 카드를 분류하여 연구 참가자의 실행기능(executive function)을 평가하는데 특히, 인지적 유연성(cognitive flexibility)을 평가하는 데 많이 사용한다. 본 연구에서는 완성한 범주(completed category)의 수와 보속오류(preseverative error)의 수가 분석에 사용되었다.
- Korean-Wechsler Adult Intelligence Scale(이하 K-WAIS) 은 한국의 실정에 맞게 표준화한 성인용 지능검사로서 11개의 소검사로 구성되어 있다. 본 연구에서는 피험자들의 지능수준을 어휘력(vocabulary) 소검사와 토막짜기(block design) 소검사만을 측정하여 추정하였다.23)
- 언어기능은 VFT로 측정하였다. 범주 언어 유창성은 환자군과 일차친족군 모두가 건강대조군에 비해 유의하게 저하된 결과를 보였고, 철자 언어 유창성은 일원배치 분산분석에서 환자군이 다른 두 군에 비해 저조한 결과를 보였지만 공분산 분석에서는 유의성이 사라졌다.
- 연구 참가자는 검지를 이용하여 10초 동안 최대한 빨리 두드리도록 지시를 받고, 이를 연속적으로 5회에 걸쳐 실시한다. 다른 쪽 손에서도 같은 방법으로 실시한 뒤, 각 손에서 실시한 검사 결과들의 평균을 내어 운동 속도를 측정한다.
- 환자군은 관해기임을 확인하기 위하여 PANSS와 BPRS를 시행하였고, 인지기능에 영향을 미칠 수 있는 기분증상을 평가하기 위하여 K-MADRS를 시행하였다. 일차친족군과 건강대조군에서는 병력상 기분장애를 비롯한 정신과적 장애의 진단적 평가를 위하여 SCID-I를 실시하였으며, 위의 병력이 확인되지 않은 연구 참가자들에 한하여 BPRS와 K-MADRS를 실시하여 관련 증상에 대한 평가를 시행하였다.
- 환자군은 관해기임을 확인하기 위하여 PANSS와 BPRS를 시행하였고, 인지기능에 영향을 미칠 수 있는 기분증상을 평가하기 위하여 K-MADRS를 시행하였다. 일차친족군과 건강대조군에서는 병력상 기분장애를 비롯한 정신과적 장애의 진단적 평가를 위하여 SCID-I를 실시하였으며, 위의 병력이 확인되지 않은 연구 참가자들에 한하여 BPRS와 K-MADRS를 실시하여 관련 증상에 대한 평가를 시행하였다.
대상 데이터
- 조현병의 진단은 정신장애진단 통계편람 제4판(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition, 이하 DSM-IV)18)에 따라 정신과 전문의 2인의 진단이 일치하는 경우로 하였다. 대상 환자는 관해 기간 3개월 이상으로, 한국형 몽고메리-아스버그 우울 증상 평가 척도(Korean version of the Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, 이하 K-MADRS)19)8점 이하, 양성 및 음성증후군 척도(Positive and Negative Syndrome Scale, 이하 PANSS)20) 총점 60점 이하, Brief Psychiatric Rating Scale(이하 BPRS)20) 총점 30점 이하가 확인된 경우에만 참가하였으며, 일차친족군과 건강대조군도 PANSS를 제외한 환자군과 동일한 방식으로 정신병리를 평가하여, 인지기능에 영향을 줄 수 있는 수준의 정신병리가 없는 경우에만 연구에 참여하였다. 모든 대상자는 뇌손상이나 뇌질환의 기왕력이 있는 경우, 지능이 80이하인 경우, 심각한 내과적 질환이 있는 경우, 지난 1년 이내에 알코올 혹은 약물 남용의 진단을 받은 경우는 제외하였다.
- 본 연구는 2011년 7월부터 2013년 3월까지 대구에 소재한 경북대학교병원 정신건강의학과에 내원한 환자를 대상으로, 18세부터 50세 이하의 조현병 환자와 그들의 발병하지 않은 일차친족, 그리고 광고를 통해 자발적으로 참여한 건강대조군을 대상으로 하였다. 조현병의 진단은 정신장애진단 통계편람 제4판(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition, 이하 DSM-IV)18)에 따라 정신과 전문의 2인의 진단이 일치하는 경우로 하였다.
- 이 변형한 한국판 청각 언어성 학습검사(Korean Version Auditory Verbal Learning Test, 이하 K-AVLT) 를 사용하여 언어성 기억과 학습정도를 평가하였다. 연구 참가자는 15개의 단어 목록 학습을 5회 시행하여 가능한 많은 수의 단어를 회상하도록 지시 받는다. 여기서 학습(learning) 은 첫 번째 시행부터 다섯 번째 시행까지 대답한 단어 수를 모두 합한 단어 수이고, 즉시회상(immediate recall)은 첫 번째 시행에서 기억해내는 단어 수이며, 지연회상(delayed recall)은 20분이 지난 후 이전에 불러주었던 단어들 중에서 기억을 해내는 단어 수이다.
- 일차친족군과 건강대조군 모두 DSM-IV의 제1축 장애의 구조화된 임상적 면담(Korean version of Structured Clinical Interview Schedule for DSM-IV Axis I Disorder, 이하 SCID-I)21)을 이용한 면담 결과 기분장애 및 정신병적 장애가 확인되지 않은 경우에만 포함되었다. 인지기능에 영향을 미칠 수 있는 연령, 성비, 교육연한을 일차친족군에 균형을 이루도록 대상자를 표집하여, 환자군과 건강대조군 각각 26명이 모집되었다.
- 모든 대상자는 뇌손상이나 뇌질환의 기왕력이 있는 경우, 지능이 80이하인 경우, 심각한 내과적 질환이 있는 경우, 지난 1년 이내에 알코올 혹은 약물 남용의 진단을 받은 경우는 제외하였다. 일차친족군은 혈연 관계에 있는 가족 내 1명 이상이 조현병으로 확진된 경우로, 검사시점까지 정신과 치료 병력이 없는 경우에만 연구에 참가하였는데, 최종 대상자는 26명(환자의 부모 3명, 자녀 2명, 형제자매 21명)이었다. 건강대조군은 검사시점까지 정신과 치료병력이 없고, 4촌 이내 혈연 관계 중 심각한 기분장애 및 정신병의 병력이 없는 경우에 연구참가가 가능했다.
- 환자군은 PANSS 총 점수가 50.4 ± 12.6점으로 경도 수준25)에 있는 환자들이 많이 참여하였고, 발병 나이는 23.9 ± 6.8세, 유병 기간은 5.5 ± 4.5년, DUP는 16.3 ± 17.6개월로 이전에 시행된 선행연구들11)12)32)에 비해 상대적으로 증상이 심하지 않고, 만성화가 덜 된 환자들이 본 연구에 참여하였음을 알 수 있다.
- 환자군은 연구에 참가한 전원이 항정신병약물을 복용하고 있었고(올란자핀 8명, 리스페리돈 7명, 팔리페리돈 4명, 아리피프라졸 4명, 블로나세린 2명, 쿠에티아핀 1명, 아미설프라이드 1명, 몰린돈 1명), 대부분의 환자들(24명)은 단일요법으로 항정신병약물을 복용하고 있었다. 환자들의 발병나이는 23.
데이터처리
- 모든 통계학적 분석은 Statistical Package for the Social Sciences(이하 SPSS) 18.0 for Windows software(SPSS Inc., Chicago, IL, USA) 프로그램을 이용하였으며, p ＜ 0.05인 경우 통계적으로 유의한 것으로 판단하였다. 인구학적 특성으로 성별은 카이제곱 검정(χ2-test)을 시행하였고, 연령, 교육기간, BPRS와 K-MADRS 결과는 일원배치 분산분석(one-way ANOVA)으로 비교하였다.
- 인구학적 특성으로 성별은 카이제곱 검정(χ2-test)을 시행하였고, 연령, 교육기간, BPRS와 K-MADRS 결과는 일원배치 분산분석(one-way ANOVA)으로 비교하였다. 신경심리검사의 비교는 일원배치 분산분석을 실시한 뒤, Tukey 사후검정(post hoc)을 시행하여 세 군 간 차이를 확인하였다. 인구학적 및 임상적 변수에서 유의한 차이가 있는 경우, 이들을 공변량으로 하여 공분산 분석(ANCOVA)을 실시하였다.
- 신경심리검사의 비교는 일원배치 분산분석을 실시한 뒤, Tukey 사후검정(post hoc)을 시행하여 세 군 간 차이를 확인하였다. 인구학적 및 임상적 변수에서 유의한 차이가 있는 경우, 이들을 공변량으로 하여 공분산 분석(ANCOVA)을 실시하였다.
- 인구학적 특성으로 성별은 카이제곱 검정(χ2-test)을 시행하였고, 연령, 교육기간, BPRS와 K-MADRS 결과는 일원배치 분산분석(one-way ANOVA)으로 비교하였다.
이론/모형
- ANCOVA (Brief Psychiatric Rating Scale, Korean version Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, intelligence quotient score as covariates) was used.
- Korean-Complex Figure Test(이하 K-CFT)는 지각, 운동, 비언어적 기억력, 문제해결을 위한 전략수립과 이에 관련된 실행능력을 평가하고, 연령 규준에 맞추어 18개 항목별로 채점하여 환산점수를 산출한다. 검사는 모사(copy) 단계, 즉시회상단계, 지연회상 단계로 실시되며, 본 연구에서는 기존의 검사를 Kim25)이 국내 실정에 맞게 번안하여 표준화한 것을 사용하였다.
- 다른 쪽 손에서도 같은 방법으로 실시한 뒤, 각 손에서 실시한 검사 결과들의 평균을 내어 운동 속도를 측정한다. 본 연구에서는 Halstead-Reitan Neuropsychological Test Battery28)의 방법을 이용하였다.
- 12를 사용하였다. 본 연구에서는 누락오류(omission error)와 오경보 오류(commission error)를 분석에 사용하였다.
- 본 연구에서는 원 도구(Rey Auditory & Verbal Learning Test)를 Kim25) 이 변형한 한국판 청각 언어성 학습검사(Korean Version Auditory Verbal Learning Test, 이하 K-AVLT) 를 사용하여 언어성 기억과 학습정도를 평가하였다.
- 본 연구는 2011년 7월부터 2013년 3월까지 대구에 소재한 경북대학교병원 정신건강의학과에 내원한 환자를 대상으로, 18세부터 50세 이하의 조현병 환자와 그들의 발병하지 않은 일차친족, 그리고 광고를 통해 자발적으로 참여한 건강대조군을 대상으로 하였다. 조현병의 진단은 정신장애진단 통계편람 제4판(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition, 이하 DSM-IV)18)에 따라 정신과 전문의 2인의 진단이 일치하는 경우로 하였다. 대상 환자는 관해 기간 3개월 이상으로, 한국형 몽고메리-아스버그 우울 증상 평가 척도(Korean version of the Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, 이하 K-MADRS)19)8점 이하, 양성 및 음성증후군 척도(Positive and Negative Syndrome Scale, 이하 PANSS)20) 총점 60점 이하, Brief Psychiatric Rating Scale(이하 BPRS)20) 총점 30점 이하가 확인된 경우에만 참가하였으며, 일차친족군과 건강대조군도 PANSS를 제외한 환자군과 동일한 방식으로 정신병리를 평가하여, 인지기능에 영향을 줄 수 있는 수준의 정신병리가 없는 경우에만 연구에 참여하였다.
성능/효과
- 그 외에도 조현병 환자에게서 보이는 만성적인 인지기능의 저하는 조현병의 핵심증상 중 하나로서 과거에 조현병을 ‘조발성 치매’라고 표현하였다.1) 인지기능의 저하는 예후에 많은 영향을 미치고,1) 정신병적 증상의 발병 이전부터 존재하며,2) 정신병적 증상과는 독립적으로 유병기간 내내 안정적으로 관찰된다.3)거의 모든 인지영역에서 결함이 관찰되는데, 특히 언어기억, 실행기능, 주의력의 결함이 저명하고 지각기능이나 언어능력의 저하는 비교적 덜하다고 알려져 있으며,4) 양극성장애와 우울증과 같은 다른 정신질환과 비교하더라도 좀 더 넓은 인지 영역에서 심한 수준의 저하를 보인다.
- 1) 인지기능의 저하는 예후에 많은 영향을 미치고,1) 정신병적 증상의 발병 이전부터 존재하며,2) 정신병적 증상과는 독립적으로 유병기간 내내 안정적으로 관찰된다.3)거의 모든 인지영역에서 결함이 관찰되는데, 특히 언어기억, 실행기능, 주의력의 결함이 저명하고 지각기능이나 언어능력의 저하는 비교적 덜하다고 알려져 있으며,4) 양극성장애와 우울증과 같은 다른 정신질환과 비교하더라도 좀 더 넓은 인지 영역에서 심한 수준의 저하를 보인다.5) 인지기능이 조현병에서 주목을 받는 또 다른 이유는 인지기능의 저하가 조현병의 병태생리와도 연관이 있기 때문이다.
- BPRS 점수는 세 군 모두 참가기준인 30점 이하를 만족하였으나, 환자군(21.8± 5.0점)이 일차친족군(15.4 ± 2.5점)과 건강대조군(14.5 ±1.0점)에 비해 유의하게 높은 점수를 보였다.
- WCST를 이용하여 측정한 실행기능에서 환자군이 건강대조군에 비해 보속오류에 유의하게 저하된 결과를 보였다. 보속오류란 올바른 정보가 주어졌음에도 같은 실수를 반복하는 경향을 말하는 것으로 조현병 환자의 인지적 유연성의 저하와자기-관찰 및 억제조절(inhibitory control)의 저하41)에 기인한다.
- 신경심리검사 결과를 인지영역별로 살펴보면 다음과 같다. 거꾸로 따라하기 DST에서 환자군과 일차친족군 모두 건강대조군에 비해 저하된 결과를 보였다. 바로 따라하기 DST는 즉각적인 회상능력의 평가를 통해 주의력을 측정하는 반면, 거꾸로 따라하기 DST는 전두엽(frontal cortex)의 작업기억 측정에 예민하다.
- 다른 연구에서 이미 많은 유의미한 결과들을 보고하고 있는 스트룹 색상-단어 검사(Stroop colorword test), 선잇기 검사(Trail making test A & B), 숫자 부호 치환 검사(Digit symbol substitution test)와 같은 검사들을 사용하지 못한 것은 아쉬운 점이다. 마지막으로, 환자들이 복용하고 있는 약물이 인지기능에 영향을 미칠 수 있다. 비전형 항정신병약물이 잠재적으로 인지기능의 저하를 줄여준다는 연구47)도 있지만 임상 현장에서는 명확하지 않으며, 환자들은 벤조디아제핀(benzodiazepine)이나,48) 항콜린성(anticholinergic) 약물49)과 같이 인지기능을 떨어뜨리는 약물들을 복용하고 있었다.
- 언어기능은 VFT로 측정하였다. 범주 언어 유창성은 환자군과 일차친족군 모두가 건강대조군에 비해 유의하게 저하된 결과를 보였고, 철자 언어 유창성은 일원배치 분산분석에서 환자군이 다른 두 군에 비해 저조한 결과를 보였지만 공분산 분석에서는 유의성이 사라졌다. VFT는 의미기억에 저장된 정보의 언어적 인출과 회상과정에서 효과적인 조직화, 자기-관찰(self-monitoring), 효율적인 자기-동기화(self-initiation), 억제와 같은 상위 정보처리과정을 필요로 한다.
- 본 연구에서 연령, 성별, 나이, 학력 수준은 세 군 간에 차이가 없었으나, 지능은 환자군이 건강대조군에 비해 유의하게 낮은 결과를 보였다. 본 연구에서는 학력 수준을 비롯한 다른 요인에서 세 군 간의 차이를 보이지 않았으므로, 환자군이 보인 지능저하는 환경적인 영향보다 질병 자체의 특성에 연관되어 있을 가능성이 높다.
- 본 연구에서 일차친족군은 건강대조군에 비해 범주 언어 유창성과 작업기억이 저하되었다. Bhojraj 등46)은 조현병 환자의 일차친족에서 PT 회질, 우측 하셀이랑(Heschl’s gyrus), 좌측 모서리 위이랑(supramarginal gyrus), 우측 모이랑(angular gyrus)의 부피 감소를 발견하였고, 이러한 소견들이 VFT의 저하와 연관이 있음을 주장하였다.
- 본 연구에서 연령, 성별, 나이, 학력 수준은 세 군 간에 차이가 없었으나, 지능은 환자군이 건강대조군에 비해 유의하게 낮은 결과를 보였다. 본 연구에서는 학력 수준을 비롯한 다른 요인에서 세 군 간의 차이를 보이지 않았으므로, 환자군이 보인 지능저하는 환경적인 영향보다 질병 자체의 특성에 연관되어 있을 가능성이 높다. 기존의 연구들에서도 지능의 저하는 발병이전부터 존재하고,29) 발병의 위험인자로 작용하며,30) 발병 이후에도 질병경과에 따라 지속된다31)고 알려져 있다.
- 우울증 정도를 나타내는 K-MADRS 점수는 환자군(4.9 ± 2.9점)과 일차친족군(3.0 ± 2.9점) 사이에는 유의한 차이가 없었던 반면, 건강대조군(1.7 ± 2.4점)과는 유의하게 높은 결과를 보였다.
- 세 군의 일원배치 분산분석과 사후분석, 그리고 공분산분석 결과를 Table 2에 제시하였다. 일원배치 분산분석 결과 환자군과 일차친족군 모두가 건강대조군에 비해 유의하게 낮은 소견을 보인 것은 거꾸로 따라하기 DST에서 원점수(p ＜ 0.01), 자릿수(p ＜ 0.01) 항목, VFT의 범주영역(p ＜ 0.01) 항목이었다. 일차친족군과 건강대조군 모두에 비해 환자군에서만 유의하게 낮은 것은 K-AVLT에서 학습(p ＜ 0.
- 건강대조군은 검사시점까지 정신과 치료병력이 없고, 4촌 이내 혈연 관계 중 심각한 기분장애 및 정신병의 병력이 없는 경우에 연구참가가 가능했다. 일차친족군과 건강대조군 모두 DSM-IV의 제1축 장애의 구조화된 임상적 면담(Korean version of Structured Clinical Interview Schedule for DSM-IV Axis I Disorder, 이하 SCID-I)21)을 이용한 면담 결과 기분장애 및 정신병적 장애가 확인되지 않은 경우에만 포함되었다. 인지기능에 영향을 미칠 수 있는 연령, 성비, 교육연한을 일차친족군에 균형을 이루도록 대상자를 표집하여, 환자군과 건강대조군 각각 26명이 모집되었다.
- 추정된 전체지능은 환자군(105.5 ± 14.3)이 건강대조군(116.2± 12.1)에 비해 유의하게 낮은 결과를 보였다.
- 본 연구는 관해기의 조현병 환자와 그들의 발병하지 않은 일차친족군, 그리고 정신병의 가족력이 없는 건강대조군을 대상으로 신경인지기능 검사를 시행하여 조현병 환자의 인지기능 저하의 양상과 내재형질로서 인지기능의 특성을 확인하고자 시도되었다. 환자군에서는 작업기억, 언어기억, 시각기억, 범주 언어 유창성, 실행기능(인지적 유연성)의 저하가 두드러졌고, 일차친족군에서는 작업기억과 범주 언어 유창성에서 유의한 저하를 보였다. 본 연구는 환자군과 일차친족군 모두에서 유의한 저하를 보인 작업기억과 범주 언어 유창성이 조현병의 내재형질 표지자 후보로 생각된다.
- 환자군의 인지기능 연구 결과를 정리하면 작업기억, 언어기억, 시각기억, 언어 유창성, 실행기능(인지적 유연성)에서 저하를 보였고, 그 외의 영역에서는 저하를 보이지 않았다. 이를 국내외 선행 연구들과 비교를 하면 다음과 같다.
후속연구
- 본 연구의 제한점은 다음과 같다. 첫째, 적은 표본 숫자로 인하여 본 연구에 참가한 조현병 환자와 일차친족군이 전체의 인지기능 특징을 대표한다고 생각하기에는 무리가 있다. 둘째, 최대한 다양한 인지영역을 검사하려 노력하였음에도 불구하고, 검사 현장에서의 여러 현실적인 이유로 일부 영역은 검사를 시행하지 못하였다.
- 일차친족 또는 고위험군을 대상으로 인지기능을 측정한 국내 연구는 그 수가 많지 않고 아직은 소견이 명확하지 않은데, 이는 연구 참여자의 특성과 측정방법이 다양하기 때문으로 생각된다. 향후 인지기능에 영향을 미칠 수 있는 변수를 보다 잘 통제하고 다양한 인지영역을 평가하는 후속 연구가 필요하다.
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