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문제 정의
- 시판제인 Celebrex®를 통해 셀레콕시브 고체분산체 정제와 비교 용출 실험을 실시한 결과로 고분자를 이용한 셀레콕시브 고체분산체의 용출률이 확연히 Celebrex®에 비해 향상되는 효과를 가지는 것을 확인하였다. 이를 통해 PVP K30과 EPO 고분자를 이용하여 난용성 약물의 용출률을 향상시키는 약제학적 경구용 제제의 가능성을 확인하였다.
- 고체분산체 제조에 사용되는 고분자의 분자량이 클수록 제조된 고체분산체가 용해될 경우 점도가 크게 증가하여 약물이 용해되는 고체분산체 표면의 확산계면에 영향을 미칠 수 있으며 약물이 가지는 고유한 결정성을 변화 시킬 수 있다. 친수성 고분자 외에 약물의 적심특성 증가와 가용화 효과 향상을 위해 비이온성 고분자 계면활성제인 폴록사머 407을 사용하여 용해도 개선 효과를 증가시키고자 하였다.
제안 방법
- 고체분산체의 제조 방법에는 용매증발법과 융용법이 있으며, 용매증발법은 진공건조, 동결건조, 분무건조 등의 방법이 있다.8,20-22 고체분산 체에 함유한 고분자의 함량, 약물의 결정성, 약물과 고분자의 상호작용 및 수분 친화도 변화에 다른 약물의 용출률에 변화를 관찰하기 위하여 고분자의 비율과 종류를 달리하여 고체 분산체를 제조하였다. 고체분산체 제조 약물로 셀레콕시브를 사용하였으며 고분자로는 Eudragit EPO와 PVP K30를 사용하였고, 계면활성제로 폴록사머 407(Poloxamer 407)가 이용되었다.
- 제조된 고체분산체의 결정학적 분석. DSC를 통해 고분자 비율에 따른 셀레콕시브 고체분산체의 결정학적 분석을 확인하였다. Figure 3(a)는 셀레콕시브, EPO, PVP K30 및 제조된 고체분산체에 대한 DSC 분석 그래프이다.
- PVP K30은 고체분산체의 제조와 정제, 캡슐제의 결합제로 이용될 뿐만 아니라, 난용성 약물의 용출률을 증가시키고 조절할 수 있다. Eudragit EPO는 삼투정 반투막층을 이용하여 제조하며, 물에 대한 불용성과 팽윤되지 않는 특성으로 인하여 약물의 방출을 쉽게 조절할 수 있고, 비율에 따라 코팅 두께를 변화시킬 수 있는지를 확인하였다.
- 분무건조기를 통해 제조된고체분산체의 입자상태 및 면을 관찰하기 위해서 주사전자현미경(LV-SEM, S-3000N, Hitachi Co, Tokyo, 일본)을 이용하여 분석하였다. SEM 분석을 위하여 그 준비과정으로 시료를 탄소테이프 위에 고정시키고 아르곤 가스 하에서 백금-팔라듐 코팅을 200초간 실시하였다. 시료는 15.
- 시간별 용출시험을 통해 상대적으로 PVP K30의 비율이 높은 고체분산체보다 EPO의 비율이 높은 고체분산체에서 용출률 향상을 확인하였다. SEM을 통해 표면관찰을 하였고 고체분산체의 형태는 DSC 및 XRD를 통해 셀레콕시브 고체분산체가 무정형에 가까운 상태로 변화하였음을 관찰하였으며, FTIR을 통해 셀레콕시브와 두 고분자사이에 수소 결합을 통한 염이 형성하는 것을 관찰하였다. 시판제인 Celebrex®를 통해 셀레콕시브 고체분산체 정제와 비교 용출 실험을 실시한 결과로 고분자를 이용한 셀레콕시브 고체분산체의 용출률이 확연히 Celebrex®에 비해 향상되는 효과를 가지는 것을 확인하였다.
- X선 회절은 0.3 mm 투명한 유리기판에 일정량의 시료를 충분히 적층하여 배향이 발생하지 않도록 4º/min의 속도로 5~50º 범위 내에서 30 mA, 40 kV 조건으로 측정하였다.
- 셀레콕시브 고체분산체 제조. 고체분산체 제조를 위해 사용된 용매는 메탄올로 셀레콕시브를 용해시키고, 고분자 및 계면활성제를 Tables 1, 2에 표기된 batch별로 용해시킨 후 분무건조하여 제조하였다. 고체분산체 제조에 있어 EPO와 PVP K30은 고체분산체 약물의 운반체 역할을 할 수 있도록 설정하였다.
- 셀레콕시브, 첨가제 및 제조된 고체분산체의 화학적 변화를 분석하기 위하여 FTIR(GX, Perkin Elmer, 미국)을 이용하였다. 과량의 KBr에 시료를 100:1로 혼합하여 투명한 디스크 형태로 준비하였으며 4000~400 cm-1의 파장범위에서 분석하였다.
- 생체외 방출 거동. 난용성 약물의 용출률 향상을 유도하기 위해 분무건조기로 고체분산체를 제조하고 캡슐을 통해 캡슐정으로 제조하였다. 또한 용출시험은 대한약전에서 명시한 용출실험 제 2법인 패들법으로 실시하였다.
- 본 실험에서는 약물의 용해도를 향상시키는 방법 중 하나인 고체분산체를 제조하였으며, 고체분산체의 물리화학적 특징을 관찰하고자 시차주사열량계(DSC)와 X선-회절기(XRD) 분석을 통하여 결정성 변화를 관찰하였으며, 적외선 분광기(FTIR) 분석을 통하여 화학적 변화를 관찰하였다. 또한 제조된 고체분산체의 형태학적 변화를 관찰하기 위해 주사전자현미경(SEM)을 사용하였고, 난용성 약물의 가용화 특성을 분석하기 위해 고성능액체크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 제조된 고체분산체들의 용출특성을 관찰하였다.
- 본 실험에서는 약물의 용해도를 향상시키는 방법 중 하나인 고체분산체를 제조하였으며, 고체분산체의 물리화학적 특징을 관찰하고자 시차주사열량계(DSC)와 X선-회절기(XRD) 분석을 통하여 결정성 변화를 관찰하였으며, 적외선 분광기(FTIR) 분석을 통하여 화학적 변화를 관찰하였다. 또한 제조된 고체분산체의 형태학적 변화를 관찰하기 위해 주사전자현미경(SEM)을 사용하였고, 난용성 약물의 가용화 특성을 분석하기 위해 고성능액체크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 제조된 고체분산체들의 용출특성을 관찰하였다.
- 고체분산체의 형태학적 특성. 분무건조기를 통해 제조된고체분산체의 입자상태 및 면을 관찰하기 위해서 주사전자현미경(LV-SEM, S-3000N, Hitachi Co, Tokyo, 일본)을 이용하여 분석하였다. SEM 분석을 위하여 그 준비과정으로 시료를 탄소테이프 위에 고정시키고 아르곤 가스 하에서 백금-팔라듐 코팅을 200초간 실시하였다.
- 약물함량 측정. 분무건조된 고체분산체는 20 mL의 메탄올에 넣어 녹인 후 약물을 추출 후 HPLC를 이용하여 약물함량을 측정하였다. 이후 총 사용된 고분자의 양과 사용된 약물의 비를 검출된 약물의 양과 비교하여 식 (1)을 이용하여 포접률을 계산하였다.
- 결정화도 분석. 셀레콕시브 고체분산체의 결정학적 구조는 DSC(TA Instrument DSC Q10, Dupont, 미국)와 XRD(MAX 2500 X-ray diffractometer, Rigaku, 일본)를 이용하여 분석하였다. DSC는 10℃/min의 승온 속도로 -20~200℃의 범위에서 온도를 증가시키면서 결정성을 확인하였다.
- HPLC 조건. 셀레콕시브의 약물방출거동을 측정하기 위한 HPLC분석기는 NS-4000 HPLC시스템(Futecs, 한국), NS-6000오토샘플러(Futecs, 한국)로 구성되었다. UV 검출 파장은 234 nm이고, 시료 주입량은 한번 주입에 100 µL를 주입 하였다.
- 5℃로 설정하였다. 용출액은 각각 900 mL로 설정하였으며, 시료는 제 1액에서 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90 및 120분에 걸쳐 1 mL씩 취하고 다시 1액을 1 mL씩 용출기에 충전하였다. 취한 시료는 0.
- 이러한 분무건조를 통하여 고분자 담체 내에 약물크기를 나노사이즈로 감소시켜 나노고체분산체를 제조하였으며 용출률의 증진을 도모하였다. 일반적으로 물질이 나노사이즈로 변화되면 본연의 물리화학적인 특성이 변하게 된다.
- 셀레콕시브는 Figure 1에 나타내었듯이 다양한 방향족 구조로 이루어진 결정성 분자구조를 지니며, 경구 투여시 낮은 용해도에 기인한 불완전한 흡수로 낮은 생체이용률을 보이는 대표적인 난용성 약물로 알려져 있다. 이러한 약물의 난용성을 개선하기 위해 본 연구에서는 다양한 고체분산체 제조 방법 중 가장 효율적인 분무건조법을 적용하였다. 고체분산체 기제로 사용된 친수성 고분자인 PVP 와 Eudragit은 제약 산업 분야에서 사용되고 있는 대표적인 친수성 고분자이다.
- 분무건조된 고체분산체는 20 mL의 메탄올에 넣어 녹인 후 약물을 추출 후 HPLC를 이용하여 약물함량을 측정하였다. 이후 총 사용된 고분자의 양과 사용된 약물의 비를 검출된 약물의 양과 비교하여 식 (1)을 이용하여 포접률을 계산하였다.4
- 크로마토그래피 컬럼은 4 µm C18 컬럼(150×3.9 mm, bischoff chromatography)을 사용하였다.
대상 데이터
- 본 실험에서 사용된 약물인 셀레콕시브는 Aarti Drugs Ltd.(인도)에서 구입하였다. 고체분산체에서 방출 제어에 사용된 Eudragit EPO(이하 EPO)는 (주)데구사(한국)에서, 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone, PVP K30)은 Samsung Fine Chem Co Ltd(한국)에서 구입하였다.
- UV 검출 파장은 234 nm이고, 시료 주입량은 한번 주입에 100 µL를 주입 하였다.
- 고체분산체에서 방출 제어에 사용된 Eudragit EPO(이하 EPO)는 (주)데구사(한국)에서, 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone, PVP K30)은 Samsung Fine Chem Co Ltd(한국)에서 구입하였다. 계면활성제인 폴록사머는 BASF(독일)에서 구입하였다. 제조된 고체분산체와 방출거동을 비교하기 위한 대조군으로 Celebrex®사용하였다.
- 8,20-22 고체분산 체에 함유한 고분자의 함량, 약물의 결정성, 약물과 고분자의 상호작용 및 수분 친화도 변화에 다른 약물의 용출률에 변화를 관찰하기 위하여 고분자의 비율과 종류를 달리하여 고체 분산체를 제조하였다. 고체분산체 제조 약물로 셀레콕시브를 사용하였으며 고분자로는 Eudragit EPO와 PVP K30를 사용하였고, 계면활성제로 폴록사머 407(Poloxamer 407)가 이용되었다.
- (인도)에서 구입하였다. 고체분산체에서 방출 제어에 사용된 Eudragit EPO(이하 EPO)는 (주)데구사(한국)에서, 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone, PVP K30)은 Samsung Fine Chem Co Ltd(한국)에서 구입하였다. 계면활성제인 폴록사머는 BASF(독일)에서 구입하였다.
- 본 연구는 난용성 약물인 셀레콕시브의 용출률 향상을 위해 고분자 PVP K30, EPO를 이용하여 실험을 수행하였으며 그 결론은 다음과 같다. 시간별 용출시험을 통해 상대적으로 PVP K30의 비율이 높은 고체분산체보다 EPO의 비율이 높은 고체분산체에서 용출률 향상을 확인하였다.
- 9 mm, bischoff chromatography)을 사용하였다. 분석에 사용되는 이동상은 메탄올과 증류수를 75:25(v/v%) 비율로 혼합하여 제조한 후 사용하였다.
이론/모형
- 난용성 약물의 용출률 향상을 유도하기 위해 분무건조기로 고체분산체를 제조하고 캡슐을 통해 캡슐정으로 제조하였다. 또한 용출시험은 대한약전에서 명시한 용출실험 제 2법인 패들법으로 실시하였다. Figure 6은 인공위액에서 원 약물인 셀레콕시브와 고체분산체 캡슐정을 용출 실험한 결과로써 시판제와 고분자의 비율에 따라 비교 용출 실험을 하였다.
- FTIR 분석. 셀레콕시브, 첨가제 및 제조된 고체분산체의 화학적 변화를 분석하기 위하여 FTIR(GX, Perkin Elmer, 미국)을 이용하였다. 과량의 KBr에 시료를 100:1로 혼합하여 투명한 디스크 형태로 준비하였으며 4000~400 cm-1의 파장범위에서 분석하였다.
- 제조된 고체분산체와 대조군으로서 Celebrex® 방출 실험은 대한약전 9개정에서 명시된 용출실험제 2법인 패들법으로 실시하였다.
성능/효과
- (a)는 셀레콕시브로 고유의 회절피크가 0~35º에서 보였고 EPO 및 PVP K30에서는 뚜렷한 회절피크가 관찰되지 않음으로 무정형임을 알 수 있었다.
- 그리고 3200~3700 cm-1 사이의 피크는 PVP가 가지고 있는 락탐고리의 N-H 스트레칭에 의한 것으로 사료된다. Figure 5(b)와 (c) 의 각 batch별 구조에서는 약물의 특정피크인 N-H 스트레칭 피크가 사라진 것을 확인할 수 있었고 이를 통해서 고체분산체 셀레콕시브의 결정구조가 순수한 셀레콕시브의 결정이 다르다는 것을 의미하고, 분자간 어떤 상호작용이 존재할 것으로 판단된다.
- 이는 무정형 상태의 EPO와 PVP K30에 약물이 봉입되어 원 약물 특유의 결정성이 사라진 것을 확인할 수 있다. DSC와 XRD로 분석한 결과로써 셀레콕시브와 PVP K30 및 EPO 고분자 사이에 분무건조를 통한 고체분산체를 제조할 경우에 원 약물이 가지는 결정성을 잃게 되는 것을 확인할 수 있었다. 이는 분무 건조 과정에서 약물이 무정형의 고분자에 봉입되거나 고온, 고압의 분무건조 상태에서 약물이 형태가 무정형에 가깝게 변화한 것으로 사료된다.
- 따라서 본 연구를 통하여 분무 건조를 통한 고분자와 약물의 비율 조성으로 인해 시판제형보다 우수한 약물의 용출률 및 고분자와 약물의 비율이 용출률에 미치는 상관관계를 얻을 수 있었다.
- Figure 3(a)는 셀레콕시브, EPO, PVP K30 및 제조된 고체분산체에 대한 DSC 분석 그래프이다. 셀레콕시브는 164.99℃에서 강한 흡열피크를 보여 결정성 약물임을 확인할 수 있었고, EPO는 63℃ 사이에서 약한 피크가 나타났고, PVP K30은 100℃ 부근에서 완만한 흡열피크를 보였다. Figure 3(b)와 (c)는 각각 PVP K30 및 EPO로 제조된 고체분산체로서 결정성 피크가 사라진 것을 확인할 수 있었다.
- 본 연구는 난용성 약물인 셀레콕시브의 용출률 향상을 위해 고분자 PVP K30, EPO를 이용하여 실험을 수행하였으며 그 결론은 다음과 같다. 시간별 용출시험을 통해 상대적으로 PVP K30의 비율이 높은 고체분산체보다 EPO의 비율이 높은 고체분산체에서 용출률 향상을 확인하였다. SEM을 통해 표면관찰을 하였고 고체분산체의 형태는 DSC 및 XRD를 통해 셀레콕시브 고체분산체가 무정형에 가까운 상태로 변화하였음을 관찰하였으며, FTIR을 통해 셀레콕시브와 두 고분자사이에 수소 결합을 통한 염이 형성하는 것을 관찰하였다.
- 시판제인 Celebrex®는 초기 방출률이 25%를 상회하는 방출을 보였으며, 이 후 방출이 지속적으로 유지되어 최종적으로는 50%를 약간 넘기는 방출률을 보였다.
- SEM을 통해 표면관찰을 하였고 고체분산체의 형태는 DSC 및 XRD를 통해 셀레콕시브 고체분산체가 무정형에 가까운 상태로 변화하였음을 관찰하였으며, FTIR을 통해 셀레콕시브와 두 고분자사이에 수소 결합을 통한 염이 형성하는 것을 관찰하였다. 시판제인 Celebrex®를 통해 셀레콕시브 고체분산체 정제와 비교 용출 실험을 실시한 결과로 고분자를 이용한 셀레콕시브 고체분산체의 용출률이 확연히 Celebrex®에 비해 향상되는 효과를 가지는 것을 확인하였다. 이를 통해 PVP K30과 EPO 고분자를 이용하여 난용성 약물의 용출률을 향상시키는 약제학적 경구용 제제의 가능성을 확인하였다.
- 시판제인 Celebrex®는 초기 방출률이 25%를 상회하는 방출을 보였으며, 이 후 방출이 지속적으로 유지되어 최종적으로는 50%를 약간 넘기는 방출률을 보였다. 이와 달리 PVP K30와 EPO를 이용한 고체분산체 제제의 경우, 고분자인 PVP와 Eudragit EPO의 비율이 높아질수록 증가하는 방출률을 보였다. 특히 Eudragit EPO를 사용한 group 2 모든 배치의 경우에 초기 방출률부터 최종적으로는 시판제인 Celebrex®보다 최고 99%의 훨씬 높은 방출률을 보였다.
- 특히 Eudragit EPO를 사용한 group 2 모든 배치의 경우에 초기 방출률부터 최종적으로는 시판제인 Celebrex®보다 최고 99%의 훨씬 높은 방출률을 보였다.
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