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문제 정의
- 저자들은 최근 10년간 서울아산병원 어린이병원에 입원한 18세 이하의 소아청소년 환자의 혈액배양에서 분리된 그람음성균주의 연도별 발생 빈도 및 항생제 내성 양상을 분석하였다. 또한 동일 기간 동안 사용된 정주용 항생제의 사용량을 분석하여 항생제 사용량과 내성률 사이의 연관성을 분석하고자 하였다.
- 본 연구에서는 국내 3차 의료기관에 입원한 소아에서 발생한 그람음성균 균혈증의 분리 빈도와 내성 변화를 조사하고, 항생제 사용량이 내성 발현에 미치는 영향을 분석하고자 하였다.
- 셋째, 환자별 기저 질환 및 질병 중증도에 따라 분류하지 않아 이에 따른 내성률의 차이 유무를 확인할 수 없었다. 하지만 본 기관은 다양한 기저 질환을 가진 소아청소년 환자가 입원하는 상급의료기관으로서 상대적으로 많은 수의 그람음성 균혈증이 분석에 포함되었고, 장기간의 항생제 내성률 변화를 동일한 CLSI 기준에 맞추어 비교함으로써, 실제 각 균주의 MIC 값의 변화를 확인하고 해석의 오류를 최소화하고자 하였다.
제안 방법
- 2004년 1월부터 2013년 12월까지 10년 동안 서울아산병원 어린이병원에 입원한 18세 이하의 소아청소년에서 시행된 혈액배양검사 결과를 원내 전산 시스템을 이용하여 후향적으로 조사하였다. 혈액에서 분리된 그람음성균주 중 분리 빈도가 높다고 알려진 Acinetobacter baumannii, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae 및 Pseudomonas aeruginosa 총 4종을 대상으로 분석하였다.
- 각 균주별로 β-lactam/β-lactamase inhibitor, 3세대, 4세대 cephalosporin 및 carbapenem에 대한 내성률을 분석하였고, 각 계열 항생제 중 한가지 이상의 항생제에 내성을 보일 때 해당 계열 항생제에 대한 내성균주로 정의하였다.
- 본 연구기간 동안 균주별로 각각의 항생제의 감수성 minimum inhibitory concentration (MIC) 기준이 일부 변경되었으나, 내성률 증감에 대한 분석시 동일한 기준을 적용하기 위해서 MicroScan 결과지에 표시된 MIC 값 및 범위를 2009년도 Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) guidelines에 맞추어 분석하였다14). 감수성 균주 외에 중등도 또는 내성 균주는 비감수성 균주로 분류하였다. 항생제 내성률은 ([비감수성 균주 총 수/해당 균주 총 수]×100)으로 계산하였다.
- 개별항생제 사용량의 변화에 따른 내성률의 변화의 연관성에 관한 분석에서는, cefepime의 사용량 변화와 E.coli의 cefepime 내성률 사이에서만 유의한 양의 상관관 계를 확인하였다. 광범위 cephalosporin 사용 제한시 En terobacteriaceae의 cephalosporin 내성 및 ESBL 생성균 주가 감소함을 보여준 연구가 있지만30,31), 반대로 감수성 변화가 보이지 않았던 연구32)도 있었고, carbapenem 및기타 광범위 항생제 사용 제한시 균주에 따라 감수성 변화가 다르게 나타났던 연구33,34)도 있었다.
- 무균적으로 채취된 혈액을 BACTEC PEDS PLUS/F와 BACTEC LYTIC Anaerobic/F Bactec Plus에 주입하여 전자동 혈액배양시스템(BACTEC 9240, BD, Sparks, MD, USA) 을 통해 혈액배양을 실시하였다. 균 자람 신호가 검출되면 표준 배양법을 통해 균주를 배양하고 MicroScan WalkAway system (Siemens Healthcare Diagnostics, West Sacra mento, CA, USA)을 이용하여 균 동정 및 항생제 감수성 검사를 시행하였다. 본 연구기간 동안 균주별로 각각의 항생제의 감수성 minimum inhibitory concentration (MIC) 기준이 일부 변경되었으나, 내성률 증감에 대한 분석시 동일한 기준을 적용하기 위해서 MicroScan 결과지에 표시된 MIC 값 및 범위를 2009년도 Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) guidelines에 맞추어 분석하였다14).
- 무균적으로 채취된 혈액을 BACTEC PEDS PLUS/F와 BACTEC LYTIC Anaerobic/F Bactec Plus에 주입하여 전자동 혈액배양시스템(BACTEC 9240, BD, Sparks, MD, USA) 을 통해 혈액배양을 실시하였다. 균 자람 신호가 검출되면 표준 배양법을 통해 균주를 배양하고 MicroScan WalkAway system (Siemens Healthcare Diagnostics, West Sacra mento, CA, USA)을 이용하여 균 동정 및 항생제 감수성 검사를 시행하였다.
- 균 자람 신호가 검출되면 표준 배양법을 통해 균주를 배양하고 MicroScan WalkAway system (Siemens Healthcare Diagnostics, West Sacra mento, CA, USA)을 이용하여 균 동정 및 항생제 감수성 검사를 시행하였다. 본 연구기간 동안 균주별로 각각의 항생제의 감수성 minimum inhibitory concentration (MIC) 기준이 일부 변경되었으나, 내성률 증감에 대한 분석시 동일한 기준을 적용하기 위해서 MicroScan 결과지에 표시된 MIC 값 및 범위를 2009년도 Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) guidelines에 맞추어 분석하였다14). 감수성 균주 외에 중등도 또는 내성 균주는 비감수성 균주로 분류하였다.
- 2004년 1월부터 2013년 12월까지 서울아산병원 어린이병원에서 18세 이하 소아에게 사용된 정주용 항생제 중 β-lactam/β-lactamase inhibitor (ampicillin/sulbactam, piperacillin/tazobactam), 3세대 cephalosporin (cefota xime, ceftriaxone, ceftazidime), 4세대 cephalosporin (cefepime) 및 carbapenem (imipenem, meropenem)의 사용량을 원내 전산시스템을 통해 확인하였다. 원내 항생제 사용량은 연간 입원한 환자 1,000명당 처방된 항생제 사용일수(Antibiotic days: AD)를 다음과 같이 계산하여 분석하였다.
- 저자들은 최근 10년간 서울아산병원 어린이병원에 입원한 18세 이하의 소아청소년 환자의 혈액배양에서 분리된 그람음성균주의 연도별 발생 빈도 및 항생제 내성 양상을 분석하였다. 또한 동일 기간 동안 사용된 정주용 항생제의 사용량을 분석하여 항생제 사용량과 내성률 사이의 연관성을 분석하고자 하였다.
- 카이제곱 검정 및 선형 대 선형결합 값을 구하여 시간의 변화에 따른 항생제 사용량 변화를 분석하였다. 2년 주기로 상기 항생제의 원내 사용량과 함께 균주별 항생제 내성률을 구하였고, 각 균주별로 특정 항생제 사용량 변화에 따른 해당 항생제의 내성률 변화 사이의 연관성을 알아보기 위해 Spearman 상관분석을 실시하였다.
- 항생제 내성률은 ([비감수성 균주 총 수/해당 균주 총 수]×100)으로 계산하였다.
대상 데이터
- 2004년 1월부터 2013년 12월까지 10년 동안 18세 이하의 소아청소년 환자를 대상으로 총 54,761건의 혈액배양이 시행되었으며, 오염 균주를 고려하지 않은 혈액배양 양성률은 9.6% (5,254/54,761)였다. 그람양성균주(69%), 그람음성균주(21%) 및 진균(10%)의 순으로 분리되었다.
- 2004년 1월부터 2013년 12월까지 서울아산병원 어린이병원에서 18세 이하 소아에게 사용된 정주용 항생제 중 β-lactam/β-lactamase inhibitor (ampicillin/sulbactam, piperacillin/tazobactam), 3세대 cephalosporin (cefota xime, ceftriaxone, ceftazidime), 4세대 cephalosporin (cefepime) 및 carbapenem (imipenem, meropenem)의 사용량을 원내 전산시스템을 통해 확인하였다.
- 2004년 1월부터 2013년 12월까지 10년 동안 서울아산병원 어린이병원에 입원한 18세 이하의 소아청소년에서 시행된 혈액배양검사 결과를 원내 전산 시스템을 이용하여 후향적으로 조사하였다. 혈액에서 분리된 그람음성균주 중 분리 빈도가 높다고 알려진 Acinetobacter baumannii, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae 및 Pseudomonas aeruginosa 총 4종을 대상으로 분석하였다. 동일 환자의 혈액에서 연속적으로 같은 균이 분리된 경우 처음 양성으로 보고된 결과만을 분석에 포함하였다.
데이터처리
- 카이제곱 검정 및 선형 대 선형결합 값을 구하여 시간의 변화에 따른 항생제 사용량 변화를 분석하였다. 2년 주기로 상기 항생제의 원내 사용량과 함께 균주별 항생제 내성률을 구하였고, 각 균주별로 특정 항생제 사용량 변화에 따른 해당 항생제의 내성률 변화 사이의 연관성을 알아보기 위해 Spearman 상관분석을 실시하였다. P<0.
- P<0.05를 유의수준으로 설정하였고 통계분석에는 PASW (SPSS) stati stics 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)을 사용하였다.
성능/효과
- β-lactam/β-lactamase inhibitor는 연구기간 동안 전반적인 사용량의 변화는 없었으나(P for trend=0.340), ampi cillin/sulbactam의 사용량은 유의하게 감소하였고(P for trend=0.039), piperacillin/tazobactam의 사용량은 2004-2005년도와 2012-2013년도를 비교시 238%의 유의한 증가를 보였다(P for trend=0.040).
- 2B). 2004-2005년에 비해 2012-2013년도에는 E. coli의 3세대 및 4세대 cephalosporin에 대한 내성률은 각각 14%에서 50%로(P for trend=0.003), 12% 에서 49%로(P for trend=0.002) 지속적으로 증가하였고, ESBL 생성 균주의 비율도 11%에서 36%로 증가하였다(P for trend=0.010). 연구 기간 동안 carbapenem 내성 E.
- 2004년 1월부터 2013년 12월까지 K. pneumoniae의 3 세대 및 4세대 cephalosporin에 대한 내성률은 45% 및 40%였으며, extended spectrum β-lactamase (ESBL) 생성 균주 비율은 33%로서, 연구기간 동안 통계적으로 유의한 증감은 없었다(Fig. 2A).
- A. baumannii는 대부분의 항생제에 대해 내성이 증가 하는 추세였으며, 본 연구 분석에 포함된 개별 항생제에 대해 각각 50% 이상의 높은 내성률을 보였다(Fig. 2D). 2004-2005년과 2012-2013년을 비교하면, A.
- 001). Carbapenem 사용량과 그에 대한 내성률(r=0.600, P=0.285) 및 기타 개별 항생제 사용 량과 내성률 사이에 유의한 연관성은 보이지 않았다.
- P. aeruginosa의 piperacillin/tazobactam에 대한 내성 률은 13%였으며, ceftazidime 및 cefepime에 대한 내성률은 각각 20% 및 17%였다(Fig. 2C). 특히 carbapenem 에 대해 43%의 높은 내성률을 보였다.
- coli 는 동정되지 않았다. cefepime의 사용량의 변화와 E. coli 의 cefepime에 대한 내성률의 변화 간에 유의한 양의 상관관계가 확인되었다(r=0.900, P=0.037). 하지만 통계적으로 유의하게 사용량이 증가하였던 cefotaxime과 pipe racillin/tazobactam을 포함한 기타 항생제 사용량과 E.
- 6 AD로 상대적으로 높은 수준을 보였다. 개별 항생제 중 cefotaxime과 piperacillin/tazobactam의 사용량이 통계적으로 유의하게 증가하였고, cefepime과 meropenem의 사용량 역시 증가하는 경향을 보였지만, ampicillin/sul bactam, ceftriaxone, ceftazidime 및 imipenem의 사용량이 감소하여 연구기간 중 전체 항생제 사용량에는 큰 변화가 없었다.
- 개별적인 항생제 사용량 분석시 ceftriaxone과 ceftazidime의 사용량이 통계적으로 유의하게 감소한 반면(P for trend <0.001 및 0.014), cefotaxime의 사용량이 2004-2005년 81.4 AD에서 2012-2013년 103.4 AD로 127%의 증가율을 보였다(P for trend=0.013).
- 이는 비슷한 시기에 시행된 국내 소아8,9) 및 성인5,19)대상 균혈증 연구에서 광범위 cephalosporin에 대한 내성률이 20-30%였던 것과 비교해서도 더 높은 수준의 내성률이다. 또한, 본 연구기관에서는 2010년부터 carba penem 내성 K. pneumoniae 균주가 처음으로 확인되었으며 이후 2013년까지 총 5개의 균주가 확인되었다. 2010년 국내에서 Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) 생성 K.
- 본 연구 기간 동안 전반적인 항생제의 사용량은 329.6 AD로 상대적으로 높은 수준을 보였다. 개별 항생제 중 cefotaxime과 piperacillin/tazobactam의 사용량이 통계적으로 유의하게 증가하였고, cefepime과 meropenem의 사용량 역시 증가하는 경향을 보였지만, ampicillin/sul bactam, ceftriaxone, ceftazidime 및 imipenem의 사용량이 감소하여 연구기간 중 전체 항생제 사용량에는 큰 변화가 없었다.
- 본 연구 분석에 포함된 4가지 그람음성균주의 혈액배양 건수별 분리빈도는 K. pneumoniae (4.6례/1,000례의 혈액배양/년), E. coli (3.5례), P. aeruginosa (3.4례) 및 A.baumannii (2.2례)로 연구기간 동안 분리 빈도의 순위 변화는 거의 없었지만, 가장 최근인 2012-2013년에는 K.pneumoniae의 분리율이 감소하였고 P. aeruginosa 및 E.coli 분리율이 높아졌다. 전 연구 기간 동안 통계적으로 유의한 증가를 보이는 균주는 없었다(Fig.
- pneumoniae가 가장 많이 동정되었다8,9). 본 연구에서는 최근 10년 동안 K. pneumoniae가 혈액에서 가장 흔히 동정되는 그람음성 균주였으나, 최근 2년간은 P. aeruginosa 의 분리율이 증가하였다. 본 연구기관은 240병상 규모의 상급 어린이병원으로서 항암치료, 조혈모세포이식 및 다양한 중증 기저질환을 가진 환자의 비율이 높으며, 이러한 환자군에서의 경험적 항생제 결정시 K.
- 둘째, 분리된 균주의 유전형을 조사하지 않았기 때문에 특정 균주에 의한 집단 발병 여부는 확인할 수 없었다. 셋째, 환자별 기저 질환 및 질병 중증도에 따라 분류하지 않아 이에 따른 내성률의 차이 유무를 확인할 수 없었다. 하지만 본 기관은 다양한 기저 질환을 가진 소아청소년 환자가 입원하는 상급의료기관으로서 상대적으로 많은 수의 그람음성 균혈증이 분석에 포함되었고, 장기간의 항생제 내성률 변화를 동일한 CLSI 기준에 맞추어 비교함으로써, 실제 각 균주의 MIC 값의 변화를 확인하고 해석의 오류를 최소화하고자 하였다.
- 특히 carbapenem 에 대해 43%의 높은 내성률을 보였다. 연구 기간 동안 분석에 포함된 모든 항생제에 대해 P. aeruginosa의 내성이 증가하는 경향이 있었으나 통계적으로 유의한 차이를 보이지는 않았으며, 개별 항생제 사용량과 각각의 내성률 사이의 유의한 연관성도 확인되지 않았다.
- 143). 연구기간 중 imipenem 사용량은 유의하게 감소하였고(P for trend=0.013), meropenem의 사용량은 증가하는 경향을 보여(P for trend=0.480) 전체 carbapenem 사용량의 통계적으로 유의한 변화는 보이지 않았다(P for trend=0.603). 2012-2013년도 meropenem 의 사용량은 65.
- 원내 그람음성균 균혈증에서 가장 흔히 관찰된 K. pneu moniae 균주의 경우 3, 4세대 cephalosporin에 대해 40% 이상의 높은 내성률을 보였고, ESBL 생성 균주 비율은 33%였다. 이는 비슷한 시기에 시행된 국내 소아8,9) 및 성인5,19)대상 균혈증 연구에서 광범위 cephalosporin에 대한 내성률이 20-30%였던 것과 비교해서도 더 높은 수준의 내성률이다.
- 그람양성균주(69%), 그람음성균주(21%) 및 진균(10%)의 순으로 분리되었다. 총 1,103례의 그람음성균주 중 K. pneumoniae가 252례로 가장 흔히 분리되어 전체 혈액배양 양성 균주의 4.8%를 차지하였으며, E. coli 189례(3.6%), P. aeruginosa 188례(3.6%), Enterobacter cloacae 130례(2.5%) 및 A. bau mannii 120례(2.3%)의 순서로 분리되었다.
- 저자들은 국내 한 상급종합병원에서 18세 이하 환자를 대상으로 지난 10년간 발생한 그람음성균 균혈증을 분석하였으며, 연구 기간 동안 높은 항생제 사용량과 함께 car bapenem 및 광범위 cephalosporin 계열에 대한 내성 증가가 두드러졌다. 특히 E. coli와 cefepime 사용량의 변화는 해당 약제에 대한 내성 변화에 유의한 양의 상관관계를 보이는 것을 확인하였다. 추후 철저한 원내 항생제 사용 관리를 통하여 내성 균주의 확산을 최소화하고자 하는 지속적인 노력이 필요하겠다.
- 037). 하지만 통계적으로 유의하게 사용량이 증가하였던 cefotaxime과 pipe racillin/tazobactam을 포함한 기타 항생제 사용량과 E.coli의 이에 대한 내성률 변화 사이에 유의한 연관성은 보이지 않았다.
후속연구
- 따라서, 추후 carbapenem을 포함한 원내 항생제 사용의 철저하고 지속 적인 관리를 통해 이에 대한 내성율 감소를 이룰 수 있는 지의 모니터링이 필수적이겠다.
- aeruginosa 의 분리율이 증가하였다. 본 연구기관은 240병상 규모의 상급 어린이병원으로서 항암치료, 조혈모세포이식 및 다양한 중증 기저질환을 가진 환자의 비율이 높으며, 이러한 환자군에서의 경험적 항생제 결정시 K. pneumoniae 뿐아니라 P. aeruginosa를 고려하고 이에 대한 항생제 감수 성 양상을 파악하는 것이 필수적이다.
- pneumoniae가 처음 보고된 이후로20), 동일 클론 확산에 의한 KPC 생성 carbapenem 내성 균주가 여러 차례 보고되었다21,22). 본 연구에서 carbapenem 내성 K. pneumoniae 균주의 내성 기전에 대한 추가 분석은 시행되지 않았으나, 추후 이러한 내성 기전에 대한 연구는 원내 감염관리 및 적절한 항생제 선택을 위한 기초 자료로 활용할 수 있을 것이다.
- 본 연구에는 몇 가지 제한점이 있다. 첫째, 후향적 관찰 연구로 변수 간의 연관성을 확인할 수 있었지만 인과성을 입증할 수는 없었다. 둘째, 분리된 균주의 유전형을 조사하지 않았기 때문에 특정 균주에 의한 집단 발병 여부는 확인할 수 없었다.
- 추후 장기적인 연구를 통해 항생제 사용 제한 정책이 개별 항생제에 대한 내성 감소로 이어지는지에 대해 관찰하는 것이 필수적이겠다.
- coli와 cefepime 사용량의 변화는 해당 약제에 대한 내성 변화에 유의한 양의 상관관계를 보이는 것을 확인하였다. 추후 철저한 원내 항생제 사용 관리를 통하여 내성 균주의 확산을 최소화하고자 하는 지속적인 노력이 필요하겠다.
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