[논문]신경아교세포와 기분장애

이정구; 서미경; 박성우; 김영훈

신경아교세포와 기분장애
Neuroglia and Mood Disorder 원문보기

생물정신의학 = Korean journal of biological psychiatry, v.22 no.2, 2015년, pp.34 - 39

이정구 (인제대학교 해운대백병원 정신건강의학교실) , 서미경 (인제대학교 의과대학 백인제기념임상의학연구소 신경과학연구부) , 박성우 (인제대학교 의과대학 백인제기념임상의학연구소 신경과학연구부) , 김영훈 (인제대학교 해운대백병원 정신건강의학교실)

Abstract ▼ AI-Helper

Mood disorder is a common psychiatric illness with a high lifetime prevalence in the general population. A serious problem such as suicide is commonly occurring in the patients with depression. Till now, the monoamine hypothesis has been the most popular theory of pathogenesis for depression. However, the more specific pathophysiology of depression and cellular molecular mechanism underlying action of commercial antidepressants have not been clearly defined. Several recent studies demonstrated that glial cells, especially astrocytes, are a promising answer to the pathophysiology of depression. In this article, current understanding of biology and molecular mechanisms of glial cells in the pathology of mood disorder and new research on the pathophysiology of depression will be discussed.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

지금까지 연구 결과들에 의하면 전전두엽 피질의 신경아교세포, 특히 성상교세포가 기분조절에 중요한 역할을 하고 있다는 것을 알 수 있다. 또한 신경아교세포와 성상교세포의 변형이 우울증 동물모델과 우울증 환자들에게서 관찰이 되며 이는 항우울제 개발의 새로운 치료 목표가 될 수 있다. 하지만 아직 기분장애 환자에게서 어떠한 기전으로 신경아교세포와 성상교세포가 사멸을 하는지 명확하게 밝혀져 있지 않으며 앞으로 이에 대한 연구가 지속적으로 진행이 되어야 할 것이다.

가설 설정

²¹⁾ NG2-아교세포는 또한 희귀돌기아교세포의 전구체(precursor)나 신경세포나 성상교세포로도 분화가 가능하다.²²⁾ NG2-세포의 결핍이나 이상 소견은 신경세포의 마이엘린 수초화의 장애를 유발하여 신경기능 이상을 초래한다.²³⁾ 성상교세포는 신경아교세포 중에 가장 많이 분포를 하고 있으며 혈액과 신경세포 사이에서 영양분을 이동시키는 역할을 한다.
24) 성상교세포는 시냅스에서 흥분성 신호전달을 조절하는 작용을 한다. 포유류의 중추신경계에서 가장 많이 분포하고 있는 글루타메이트 시냅스에서 성상교세포는 신경세포 안팎의 글루타메이트 농도를 조절하는 기능이 있어서 시냅스 안에서 흥분성 신호전달과 억제성 신호전달을 조절하는 기능을 한다고 알려져 있다.
⁴⁰⁾ 이렇듯 신경아교세포의 사멸이 우울증의 발생을 유발시킬 수 있다는 것이 임상연구나 동물모델 실험에서 확인이 되지만 신경아교세포의 사멸이 어떠한 이유로 발생을 하는지는 아직 명확하게 알려져 있지 않다. 단지 스트레스나 독소(toxin)와 같은 환경적인 요인과 유전적 취약성에 의해서 신경아교세포의 사멸이 유발된다고 가정을 하고 있다.

제안 방법

⁴⁶⁾ 또 다른 연구로 Li 등⁴⁷⁾ ketamine의 빠른 항우울효과를 밝히기 위해 시냅스 가소성에 대한 빠른 영향과 그에 따른 변화를 일으키는 세포 신호전달체계를 조사하였다. Ketamine이 마취제로 사용되는 농도보다 훨씬 낮은 농도에서 항우울효과를 보였으며, 쥐의 전전두엽에서 단백질 합성을 조절하는 mTOR를 비롯하여 하위 신호체계인 eukaryotic initiation factor 4E(eIF4E)-binding protein 1(4E-BP-1), p70S6 kinase(p70S6K)를 30분부터 2시간까지 인산화시키고 mTOR과 성장인자 신호전달을 연계하는 extracellular-signal-regulated kinase(ERK), protein kinaseB(PKB, Akt)를 활성화시켰다(Fig. 1). mTOR 활성화는 새로운 시냅스의 형성, 성숙과 기능에 필요하므로 시냅스 단백질 발현을 조사한 결과 ketamine에 의해 synapsin 1, postsynaptic density protein 95 (PSD-95)와 glutamate receptor 1(GluR1)이 2시간부터 증가하였다.

성능/효과

그리고 우울증 환자의 뇌와 뇌척수액(cerebrospinal fluid, CSF)에서 글루타메이트의 농도가 정상보다 증가되어 있는 것도 관찰되었다.¹⁴⁾ 이와 같이 글루타메이트 신경전달은 우울증 발생의 병태생리에 중요한 역할을 하고 있으며 다수의 항우울제의 주된 작용도 글루타메이트 신경전달을 조절해서 나타난다.¹⁵⁾ 항우울효과와 함께 항공황발작 효과(antipanic effect)를 가지고 있는 페넬진(phenelzine)은 글루타메이트의 신경전달을 감소시켜서 치료효과를 나타내는 것으로 알려져 있다.
18) 실제로 임상에서는 NMDA 길항제인 케타민(ketamine)을 치료저항성 우울증 환자에게 단 한 번 사용을 했을 때에도 빠른 항우울 효과가 나타남을 관찰하였으며 쥐(rat)에서는 지속적인 항우울 효과가 나타나는 것을 확인하였다.¹⁹⁾
²⁰⁾ 희귀돌기아교세포 전구체세포(oligodendrocyte precursor cells, OPCs)는 NG2-아교세포(NG2-glia)라고도 불리우는데 중추신경계서의 아교세포 분류들 중 하나이다.²¹⁾ NG2-아교세포는 또한 희귀돌기아교세포의 전구체(precursor)나 신경세포나 성상교세포로도 분화가 가능하다.²²⁾ NG2-세포의 결핍이나 이상 소견은 신경세포의 마이엘린 수초화의 장애를 유발하여 신경기능 이상을 초래한다.
²²⁾ NG2-세포의 결핍이나 이상 소견은 신경세포의 마이엘린 수초화의 장애를 유발하여 신경기능 이상을 초래한다.²³⁾ 성상교세포는 신경아교세포 중에 가장 많이 분포를 하고 있으며 혈액과 신경세포 사이에서 영양분을 이동시키는 역할을 한다. 성상교세포는 혈액뇌장벽(blood-brain barrier, BBB)을 구성하고 있는 중요한 요소이며 신경세포 내에서 에너지 대사과정, 혈류량, 그리고 신경성장인자(neurotrophin) 생성을 조절하며 중추신경계 안에서 신경세포를 이동(migration)시키고 분화(differentiation)를 유도하는 역할을 한다.
^30-33) 하지만 다른 연구들에 의하면 기분장애 환자들에게서 신경아교세포와 GFAP의 발현의 감소가 관찰이 되지 않은 경우도 있었는데, 이는 전전두엽피질이나 편도체가 아닌 다른 부위를 조사하였거나 나이가 너무 어린 환자를 대상으로 연구를 시행하였기 때문으로 생각되어진다.²⁴⁾ 이러한 연구 결과들을 종합하여 보면 성상교세포와 성상교세포의 표지자들(GAFP, SB100, glutamate transporter)의 감소는 우울증 발생의 중요한 병태생리로 여겨진다. 그리고 성상교세포 이외에도 희귀돌기아교세포도 기분장애의 발생에 중요한 역할을 하고 있다.
그리고 핵자기공명분광법(magnetic resonance spectroscopy)을 이용한 연구에서 GABA 신호전달의 교란과 GABA 농도의 감소가 우울증 환자의 중추신경계에서 관찰되었다.³⁶⁾ 성상교세포의 사멸(death)과 기능 이상(dysfunction)도 우울증의 발생과 연관이 있는 것으로 동물실험에서 확인이 되었다. 장기간 예측 불가능한 스트레스(chronic unpredictable stress)를 받은 쥐의 전전두엽 피질에서 성상교세포가 사멸되는 것이 관찰이 되었다.
³⁷⁾³⁸⁾ 장기간 예측 불가능한 스트레스는 또한 쥐의 해마(hippocampus)에서 성상교세포와 GFAP 단백질의 발현을 감소시켰는데 성상교세포의 GFAP 단백질의 발현의 감소와 우울증 증상들이 항우울제에 의해서 역전이 되는 것이 관찰되었다.³⁹⁾ 장기간 예측 불가능한 스트레스 이외에도 심리적 스트레스(psychological stress)와 모성박탈(maternal deprivation)이 우울증 동물모델에서 성상교세포의 사멸을 촉진하는 것도 확인되었다. 특히 모성박탈이 된 쥐에게서 우울증의 표현형이 발생하는 것으로 보아 후성유전학적 기진이 우울증의 발생에 관여할 것으로 추정할 수 있다.
mTOR 신호전달체계의 활성화가 항우울작용을 유발시킬 수 있으며 그 작용기전은 글루타메이트 수용체와 연관이 있다고 알려져 있다. NMDA 수용체의 비선택적 억제제(non-selective antagonist)인 ketamine이 전임상 및 임상실험 결과들에 의하면 ketamine을 기존의 항우울제에 반응을 보이지 않던 우울증 환자에게 마취를 유발하지 않는 농도로 정맥주사를 하였을 때 우울증 증상들이 급속하게 감소되는 것이 관찰되었지만 그 효과는 수일 내에 감소하는 것으로 관찰되었다.³⁴⁾ Ketamine의 항우울작용은 동물실험을 통해서도 확인이 되는데 ketamine은 강제수영검사(forced swimming test, FST)에서 부동자세(immobility) 시간을 줄여주고, 해마에서 brainderived neurotrophic factor(BDNF)의 발현을 증가시켰다.
1). mTOR 활성화는 새로운 시냅스의 형성, 성숙과 기능에 필요하므로 시냅스 단백질 발현을 조사한 결과 ketamine에 의해 synapsin 1, postsynaptic density protein 95 (PSD-95)와 glutamate receptor 1(GluR1)이 2시간부터 증가하였다.⁴⁷⁾
우울증과 불안장애의 경우에는 글루타메이트에 의한 흥분성 신호전달의 증가되면서 GABA의 억제성 신호전달이 감소가 되어 있는 상태로 생각된다. 그리고 우울증 환자의 뇌와 뇌척수액(cerebrospinal fluid, CSF)에서 글루타메이트의 농도가 정상보다 증가되어 있는 것도 관찰되었다.¹⁴⁾ 이와 같이 글루타메이트 신경전달은 우울증 발생의 병태생리에 중요한 역할을 하고 있으며 다수의 항우울제의 주된 작용도 글루타메이트 신경전달을 조절해서 나타난다.
기분장애 환자들의 뇌조직의 사후 검시소견(postmortem study)에 대한 연구 결과를 살펴보면 전대상피질(anterior cingulate cortex), 안와전두피질(orbitofrontal cortex), 그리고 배측면전두엽피질(dorsolateral prefrontal cortex)과 같은 전전두엽 부위(prefrontal region)에서 신경아교세포 분포 밀도(density)와 숫자가 감소한 것이 관찰되었고, 전전두엽 회백질도 감소되었음이 발견되었다.^5-7) 또한 성상교세포(astrocyte)와 희귀돌기아교세포(oligodendrocyte)도 기분장애 환자들의 뇌에서 감소가 되어 있는 것이 관찰되었다.
시냅스 기능 조절의 문제 이외에도 신경아교세포의 감소는 스트레스와 우울증에 의한 신경세포의 위축에 의해서 발생할 수 있다. 우울증 환자의 전전두엽 피질과 만성스트레스를 받은 우울증 동물 모델에서 GABA 간재신경세포(GABAergic interneuron)의 숫자가 감소된 것이 발견되었다.³⁵⁾ 간재신경세포는 글루타메이트에 의해서 흥분되는 신경세포를 억제시키는 역할을 하기 때문에 간재신경세포의 위축은 신경세포에서 글루타메이트/GABA 불균형을 유발시킨다.
우울증의 동물모델 실험에서 흔히 사용되는 위스타-교토(Wistar-Kyoto) 쥐와 스프라그-다우리(Sprague-Dawley) 쥐에게 같은 스트레스를 주었을 때 성상교세포 표지자인 GFAP와 S100B의 발현이 위스타-교토 쥐에서 좀 더 저하되는 것이 확인되었다. 위스타-교토 쥐가 스트레스에 대해서 우울증과 불안 증상의 표현형이 잘 나타나는 품종(strain)이기 때문에 성상교세포의 사멸에 유전적인 요인이 있음을 추정해 볼 수 있다.
²⁶⁾ 신경아교세포 중에서도 성상교세포가 기분장애의 발연성과 연관성이 좀 더 큰 것으로 알려져 있다. 중추신경계에 있는 성상교세포의 표지자(marker)로 알려진 신경교섬유질산성단백질(glial fibrillary acid protein, 이하 GFAP)이 우울증 동물모델과 우울증 환자의 대뇌피질과 변연계(limbic system)에서 감소되는 것으로 확인되었다.⁹⁾²⁷⁾ 말초혈액에서는 신경아교세포 변성(degeneration)의 표지자인 S100B 단백질의 발현이 우울증 증상이 심해지면서 증가하고 항우울제에 의해서 S100B 단백질의 발현이 감소되는 것이 확인되었다.
최근 연구 결과들에 의하면 글루타메이트와 GABA의 균형을 유지시키는 주된 기능을 신경아교세포(glial cell), 특히 성상교세포(astrocyte)가 하고 있는 것으로 알려졌다. 특히 동물모델에서 뇌의 성상교세포를 제거하면 우울증 표현형(phenotype)이 나타나는 것을 확인하였다.¹³⁾ 그러므로 신경아교세포에서의 글루타메이트와 GABA의 기능을 조절하는 것이 새로운 항우울제 개발의 중요한 목표가 될 수 있을 것이다.

후속연구

특히 동물모델에서 뇌의 성상교세포를 제거하면 우울증 표현형(phenotype)이 나타나는 것을 확인하였다.¹³⁾ 그러므로 신경아교세포에서의 글루타메이트와 GABA의 기능을 조절하는 것이 새로운 항우울제 개발의 중요한 목표가 될 수 있을 것이다.
또한 신경아교세포와 성상교세포의 변형이 우울증 동물모델과 우울증 환자들에게서 관찰이 되며 이는 항우울제 개발의 새로운 치료 목표가 될 수 있다. 하지만 아직 기분장애 환자에게서 어떠한 기전으로 신경아교세포와 성상교세포가 사멸을 하는지 명확하게 밝혀져 있지 않으며 앞으로 이에 대한 연구가 지속적으로 진행이 되어야 할 것이다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	기분장애 발생의 병태생리학적 기전 가설 중 어떠한 것이 부각되는가?	지금까지 알려진 기분장애 발생의 병태생리학적 기전 가설들 중에 대표적인 것은 단가아민 가설(monoamine hypothesis), 만성 스트레스 가설(chronic stress hypothesis), 신경가소성 가설(neuroplasticity hypothesis), 그리고 후생유전학적 가설(epigenetic hypothesis) 등이 있다.3) 최근 들어서는 여러 기전들 중에서 특히 신경가소성(neuroplasticity)과 세포회복탄력성(cellular resilience)의 이상이 기분장애의 발생에 중요성이 부각이 되고 있는데, 특히 대부분의 항우울제들이 신경영양작용(neurotrophic effect)과 신경세포 보호작용(neuroprotective effect)을 통해서 항우울효과를 나타낸다고 알려져 있다.4) 그리고 이러한 신경가소성을 바탕으로 기분장애의 발생의 병태생리에서 신경아교세포(neuroglia)의 역할이 주목을 받고 있다.
	기분장애는 무엇인가?	기분장애(mood disorder)는 우울증(depression)과 양극성장애(bipolar disorder)로 대표되는 정신질환이며 이전에는 조현병(schizophrenia)보다 양호한 경과 과정을 가진다고 여겨졌다.1) 하지만 최근의 여러 연구 결과에 의하면 기분장애도 조현병 못지않은 만성적인 경과 과정을 가지며 약물치료를 포함한 정신건강의학적 치료에 대한 반응이 좋지 못한 경우가 많다는 것으로 여겨지고 있다.
	기분장애 발생 원인은?	1) 하지만 최근의 여러 연구 결과에 의하면 기분장애도 조현병 못지않은 만성적인 경과 과정을 가지며 약물치료를 포함한 정신건강의학적 치료에 대한 반응이 좋지 못한 경우가 많다는 것으로 여겨지고 있다. 기분장애에 대한 치료적 반응이 좋지 못한 것은 기분장애 발생의 병태생리가 매우 복잡하다는 것을 의미하며, 기분장애의 발생에는 분자생물학적 기전, 유전적 요인, 그리고 환경적 요인 등이 작용한다는 것을 의미한다.2) 그리고 기분장애의 명확한 병태생리(pathophysiology)를 아직까지 찾지 못하였다는 사실도 의미한다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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