Heme Oxygenase-1 발현과 NO 생성에 미치는 Achyranthoside C Dimethyl Ester의 효과 Effects of Achyranthoside C Dimethyl Ester on Heme Oxygenase-1 Expression and NO Production원문보기
Achyranthoside C dimethyl ester (ACDE)는 우슬에서 분리한 oleanolic acid glycoside이다. 본 연구에서는 RAW264.7 대식세포에서 ACDE의 항염증 효과를 관찰하고 그 작용 기전을 연구하였다. ACDE는 세포에 독성을 유도하지 않으면서 heme oxygenase-1 (HO-1)의 발현을 유도하였다. ACDE 는 HO-1의 발현에 관여하는 전사인자인 nuclear factor E2-related factor 2 (Nrf2)를 핵으로 이동시켰다. 또한 ACDE에 의한 HO-1의 발현은 phosphatidylinositol 3-kinase (PI-3K) 및 mitogen activated protein kinases (MAPK) 억제제에 의해 감소되었으며, ACDE가 Akt, c-Jun kinase (JNK), extracellular signal regulated kinase (ERK), p38 kinase의 인산화를 유도하였다. 한편 ACDE는 lipopolysaccharide (LPS)로 인한 nitric oxide (NO)의 생성과 inducible NO synthase (iNOS) 발현을 억제하였으며 HO-1 siRNA를 처리했을 때 ACDE가 iNOS의 발현을 억제하지 못하였다. 이상의 결과를 종합해보면, ACDE는 대식세포에서 PI3K/Akt 및 MAPK와 Nrf2 신호전달과정을 통해 HO-1의 발현을 유도함으로써 NO와 같은 염증매개물질의 생성을 억제한다는 것을 알 수 있다. 이러한 연구결과는 ACDE가 항염증제로 사용될 수 있음을 시사한다.
Achyranthoside C dimethyl ester (ACDE)는 우슬에서 분리한 oleanolic acid glycoside이다. 본 연구에서는 RAW264.7 대식세포에서 ACDE의 항염증 효과를 관찰하고 그 작용 기전을 연구하였다. ACDE는 세포에 독성을 유도하지 않으면서 heme oxygenase-1 (HO-1)의 발현을 유도하였다. ACDE 는 HO-1의 발현에 관여하는 전사인자인 nuclear factor E2-related factor 2 (Nrf2)를 핵으로 이동시켰다. 또한 ACDE에 의한 HO-1의 발현은 phosphatidylinositol 3-kinase (PI-3K) 및 mitogen activated protein kinases (MAPK) 억제제에 의해 감소되었으며, ACDE가 Akt, c-Jun kinase (JNK), extracellular signal regulated kinase (ERK), p38 kinase의 인산화를 유도하였다. 한편 ACDE는 lipopolysaccharide (LPS)로 인한 nitric oxide (NO)의 생성과 inducible NO synthase (iNOS) 발현을 억제하였으며 HO-1 siRNA를 처리했을 때 ACDE가 iNOS의 발현을 억제하지 못하였다. 이상의 결과를 종합해보면, ACDE는 대식세포에서 PI3K/Akt 및 MAPK와 Nrf2 신호전달과정을 통해 HO-1의 발현을 유도함으로써 NO와 같은 염증매개물질의 생성을 억제한다는 것을 알 수 있다. 이러한 연구결과는 ACDE가 항염증제로 사용될 수 있음을 시사한다.
Achyranthoside C dimethyl ester (ACDE) is an oleanolic acid glycoside from Achyranthes japonica which has been used in traditional medicine for the treatment of edema and arthritis. In this study, we investigated the anti-inflammatory effects of ACDE in RAW264.7 macrophages. ACDE significantly induc...
Achyranthoside C dimethyl ester (ACDE) is an oleanolic acid glycoside from Achyranthes japonica which has been used in traditional medicine for the treatment of edema and arthritis. In this study, we investigated the anti-inflammatory effects of ACDE in RAW264.7 macrophages. ACDE significantly induced heme oxygenase-1 (HO-1) gene expression in RAW264.7 cells, while ACDE improved LPS-induced toxicity of cells. And ACDE induced nuclear translocation of nuclear factor E2-related factor 2 (Nrf2), a transcription factor that regulates HO-1 expression. Further study demonstrated that ACDE-induced expression of HO-1 was inhibited by inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase (PI-3K) (LY294002), c-Jun kinase (JNK) (SP600125), extracellular signal regulated kinase (ERK) (PD98059) and p38 kinase (SB203580). Moreover, ACDE phosphorylated Akt, JNK, ERK, and p38 MAPK. In addition, ACDE inhibited LPS-induced NO secretion as well as inducible NO synthase (iNOS) expression in a dose-dependent manner. The inhibitory effects of ACDE on iNOS expression were abrogated by small interfering RNA (siRNA)-mediated knock-down of HO-1. Therefore, these results suggest that ACDE suppresses the production of pro-inflammatory mediator such as NO by inducing HO-1 expression via PI-3K/Akt/MAPK-Nrf2 signaling pathway. These findings could help us to understand the active principle included in the roots of A. japonica and the molecular mechanisms underlying anti-inflammatory action of ACDE.
Achyranthoside C dimethyl ester (ACDE) is an oleanolic acid glycoside from Achyranthes japonica which has been used in traditional medicine for the treatment of edema and arthritis. In this study, we investigated the anti-inflammatory effects of ACDE in RAW264.7 macrophages. ACDE significantly induced heme oxygenase-1 (HO-1) gene expression in RAW264.7 cells, while ACDE improved LPS-induced toxicity of cells. And ACDE induced nuclear translocation of nuclear factor E2-related factor 2 (Nrf2), a transcription factor that regulates HO-1 expression. Further study demonstrated that ACDE-induced expression of HO-1 was inhibited by inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase (PI-3K) (LY294002), c-Jun kinase (JNK) (SP600125), extracellular signal regulated kinase (ERK) (PD98059) and p38 kinase (SB203580). Moreover, ACDE phosphorylated Akt, JNK, ERK, and p38 MAPK. In addition, ACDE inhibited LPS-induced NO secretion as well as inducible NO synthase (iNOS) expression in a dose-dependent manner. The inhibitory effects of ACDE on iNOS expression were abrogated by small interfering RNA (siRNA)-mediated knock-down of HO-1. Therefore, these results suggest that ACDE suppresses the production of pro-inflammatory mediator such as NO by inducing HO-1 expression via PI-3K/Akt/MAPK-Nrf2 signaling pathway. These findings could help us to understand the active principle included in the roots of A. japonica and the molecular mechanisms underlying anti-inflammatory action of ACDE.
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문제 정의
ACDE의 항염증 효과를 조사하기 위해, 대식세포에서 NO 합성에 미치는 ACDE의 효과를 조사하였다. RAW 264.
포유류 세포에서 다양한 자극에 의한 HO-1 발현에 c-Jun kinase (JNK), extracellular signal regulated kinase (ERK), p38 kinase 등과 같은 MAPK와 PI3K/Akt 가 관련이 있다는 보고들이 발표되었다[18, 27]. 따라서, 이들 세포 내 신호전달 경로가 ACDE로 인해 유도되는 HO-1 발현에 관련이 있는지 알아보았다. RAW264.
제안 방법
ACDE (Fig. 1A)의 세포 내 작용을 관찰하기에 앞서 ACDE 가 독성이 있는지를 MTT assay 방법으로 조사하였다. 생쥐 대식세포주인 RAW264.
ACDE가 HO-1 발현을 유도하는지 조사하기 위하여 RAW 264.7 세포에 ACDE를 처리한 후 HO-1 발현을 Western blot- ting으로 관찰하였다. ACDE 농도가 증가함에 따라 HO-1 발현이 증가하였고, 6시간에서 최고값을 나타내었다(Fig.
45 μm PVDF membrane에 옮겼다. Blot을 특정한 항체에 배양하고, en- hanced chemiluminescence detection system (Amersham Co.)을 이용해서 detection했다. Alpha-tubulin 또는 TATA binding protein (TBP)은 단백질 로딩 control으로써 사용하였다.
HO-1 유전자의 프로모터 지역에 전사인자 Nrf2의 결합부 분이 포함되어있고, HO-1의 발현은 Nrf2에 의해 조절된다고 알려져 있기 때문에[31], ACDE가 Nrf2를 활성화시키는지 관찰하였다. Nrf2의 활성화를 관찰하기 위해 ACDE를 처리하고, 핵에서 Nrf2의 축척을 Western blotting으로 관찰하였다.
5A). NO의 감소가 iNOS와 관련 있는지 알아보기 위해서, iNOS의 양을 Western blotting으로 분석하였다. ACDE의 농도가 증가함에 따라 iNOS의 발현은 현저히 감소 하였다(Fig.
HO-1 유전자의 프로모터 지역에 전사인자 Nrf2의 결합부 분이 포함되어있고, HO-1의 발현은 Nrf2에 의해 조절된다고 알려져 있기 때문에[31], ACDE가 Nrf2를 활성화시키는지 관찰하였다. Nrf2의 활성화를 관찰하기 위해 ACDE를 처리하고, 핵에서 Nrf2의 축척을 Western blotting으로 관찰하였다. ACDE를 처리하였을 때 ACDE 농도의존적으로 Nrf2가 핵에 축적되었으며, 1시간에서 최고값을 나타내었다(Fig.
본 저자들은 이전 연구에서 우슬 추출물이 항 염증 활성을 가지고 있음을 보고하였다[4]. 그러나, 우슬의 어떤 성분이 항염증 효과를 나타내는지 밝히기 위하여 우슬의 oleanolic acid glycoside인 Achyranthoside C dimethyl ester (ACDE)을 분리하여, ACDE의 항염증 효과를 조사하였다.
또한 ACDE가 HO-1을 유도함으로써 iNOS 발현을 억제하는지 확인하기 위해서, HO-1발현을 억제하는 HO-1 siRNA system을 적용하였다. 세포에 HO-1 siRNA 또는 대조군 siRNA를 transfection한 후 ACDE 를 전처리하고 LPS를 처리하여 iNOS 발현을 조사하였다.
세포를 INTERFERin (Polyplus transfection, France)을 이용하여 제조사에서 추천하는 방법에 따라 HO-1 siRNA 또는 negative control siRNA를 transfection 하였다. 그 후 세포를 단백질 발현 detection까지 48시간 동안 배양했다.
또한 ACDE가 HO-1을 유도함으로써 iNOS 발현을 억제하는지 확인하기 위해서, HO-1발현을 억제하는 HO-1 siRNA system을 적용하였다. 세포에 HO-1 siRNA 또는 대조군 siRNA를 transfection한 후 ACDE 를 전처리하고 LPS를 처리하여 iNOS 발현을 조사하였다. 대조군 siRNA를 처리했을 때 ACDE는 LPS로 인한 iNOS 발현을 감소시켰으나, HO-1 siRNA로 인해 HO-1 발현이 감소되었을 때는 iNOS 발현을억제하지 못하였다(Fig.
Alpha-tubulin 또는 TATA binding protein (TBP)은 단백질 로딩 control으로써 사용하였다. 양적 이미지 분석은 이지미 분석 소프트웨어인 ImageJ (http://rsb.info.nih.gov/ij)를 이용하였고, data는 control의 배수로 나타냈다.
대상 데이터
NTERFERin siRNA Transfection Reagent Polyplus transfection (France)에서 구매했다. Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM)와 fetal bovine serum (FBS)는 Invitrogen Corporation (San Diego, CA, USA)에서 구매했다. 우슬의 methanol-soluble fraction으로부터 분리한 ACDE (Fig.
Louis, MO)에서 구매했다. HO-1 small interfering RNA (siRNA)와 iNOS, HO-1, Nrf-2, TATA-box binding protein (TBP), α-tubulin의 antibody는 Santa Cruz Biotechnology (Santa Cruz, CA, USA)에서 구매했다. NTERFERin siRNA Transfection Reagent Polyplus transfection (France)에서 구매했다.
LPS (phenol extracted Salmonella enteritidis), Tween-20, 3-(4, 5-dimethylthiazol-2-yl)-2, 5-diphenyltetrazolium bromide (MTT)은 Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO)에서 구매했다. HO-1 small interfering RNA (siRNA)와 iNOS, HO-1, Nrf-2, TATA-box binding protein (TBP), α-tubulin의 antibody는 Santa Cruz Biotechnology (Santa Cruz, CA, USA)에서 구매했다.
HO-1 small interfering RNA (siRNA)와 iNOS, HO-1, Nrf-2, TATA-box binding protein (TBP), α-tubulin의 antibody는 Santa Cruz Biotechnology (Santa Cruz, CA, USA)에서 구매했다. NTERFERin siRNA Transfection Reagent Polyplus transfection (France)에서 구매했다. Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM)와 fetal bovine serum (FBS)는 Invitrogen Corporation (San Diego, CA, USA)에서 구매했다.
생쥐의 대식세포인 RAW 264.7 세포를 glutamine (1 mM) 과 10% FBS가 추가된 DMEM에서 5% CO2, 37oC 환경에서 배양하였다.
Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM)와 fetal bovine serum (FBS)는 Invitrogen Corporation (San Diego, CA, USA)에서 구매했다. 우슬의 methanol-soluble fraction으로부터 분리한 ACDE (Fig. 1A) [14]를 사용하였으며 사용할 때까지 빛을 차단하여 냉장 보관하였다.
데이터처리
모든 결과는 평균 ± 표준오차로 나타내었고, 각 실험은 세 번 이상 반복하였다. 통계 처리를 위해 SPSS 소프트웨어(ver- sion 21)을 이용하여 one-way analysis of variance (ANOVA) 분석을 하였고, 세 개 또는 그 이상의 그룹을 비교하기 위해Tukey's post hoc test을 사용하였다.
모든 결과는 평균 ± 표준오차로 나타내었고, 각 실험은 세 번 이상 반복하였다. 통계 처리를 위해 SPSS 소프트웨어(ver- sion 21)을 이용하여 one-way analysis of variance (ANOVA) 분석을 하였고, 세 개 또는 그 이상의 그룹을 비교하기 위해Tukey's post hoc test을 사용하였다. p<0.
이론/모형
Griess 반응 후 남아 있는 세포를 microculture tetrazolium (MTT)-based colorimetric assay 방법으로 분석했다. MTT를 각각의 well에 첨가하고(최종농도 62.
ACDE의 항염증 효과를 조사하기 위해, 대식세포에서 NO 합성에 미치는 ACDE의 효과를 조사하였다. RAW 264.7 세포 에 ACDE를 1시간 전처리한 후, LPS를 20시간 동안 처리하고 배지로 방출되는 NO의 양을 Griess 방법으로 측정하였다. LPS를 처리한 세포들은 NO를 대량으로 생산하는 반면에, ACDE를 처리한 군은 ACDE 농도의존적으로 NO 방출을 억제하였다(Fig.
1 μg/ml) for 20 hr. The amount of nitrite released was measured by the method of Griess. (B) Cells were treated as mentioned above and equal cy- tosolic extracts were analyzed by Western blotting.
성능/효과
7 세포에 ACDE를 처리한 후 HO-1 발현을 Western blot- ting으로 관찰하였다. ACDE 농도가 증가함에 따라 HO-1 발현이 증가하였고, 6시간에서 최고값을 나타내었다(Fig. 2). 이러한 결과로 보아 ACDE는 대식세포에서 HO-1의 발현을 유도함을 알 수 있다.
7 세포 에 ACDE를 1시간 전처리한 후, LPS를 20시간 동안 처리하고 배지로 방출되는 NO의 양을 Griess 방법으로 측정하였다. LPS를 처리한 세포들은 NO를 대량으로 생산하는 반면에, ACDE를 처리한 군은 ACDE 농도의존적으로 NO 방출을 억제하였다(Fig. 5A). NO의 감소가 iNOS와 관련 있는지 알아보기 위해서, iNOS의 양을 Western blotting으로 분석하였다.
따라서, 이들 세포 내 신호전달 경로가 ACDE로 인해 유도되는 HO-1 발현에 관련이 있는지 알아보았다. RAW264.7 대식세포에 LY294005 (PI3K 저해제), SP600125 (JNK 저해제), PD98059 (ERK 저해제), SB203580 (p38 MAPK 저해제) 등의 단백질 인산화효소 저해제를 전처 리한 후 ACDE를 처리하고 HO-1의 발현을 관찰한 결과 이들 인산화효소 저해제에 의해 HO-1의 발현이 상당히 억제되었다 (Fig. 4A). 또한 ACDE에 의해 ERK는 잠시 동안(20분 정도) 인산화된 반면, Akt, JNK, p38은 20분 정도에서 인산화되어 그 상태가 60분 동안 지속되었다(Fig.
실지로, 선택적iNOS 억제제를 투여하였을 때 관절염이 경감된다는 것이 보고되었다[8, 13]. 따라서 ACDE는 대식세포에서 iNOS의 발현 수준에 영향을 미침으로써 NO 합성의 억제를 통해 관절염을 줄일 수 있을 것으로 사료된다.
이 결과는 ACDE는 Nrf2 활성을 통해서 HO-1의 발현을 유도한다는 것을 나타낸다. 또한 Nrf2는 HO-1 뿐만 아니라 NAD(P)H quinone oxidoreductase 1 (NQO-1)과 thioredoxin-1 (Trx1) 등의 해독성 효소와 항산화 단백질들을 조절하므로, 비록 이 연구에서는 관찰하지 않았지만 ACDE가 HO-1 뿐만 아니라 NQO-1이나 Trx1과 같은 다른 해독성 효소를 유도할 가능성 도 있음을 추측할 수 있다.
게다가, HO-1은 염증을 억제할 뿐만 아니라 항산화 단백질을 유도하여 산화스 트레스로부터 세포를 보호한다고 알려져 있다[7, 20, 33]. 본 실험의 결과에서 보듯이 ACDE는 HO-1을 유도하였으며(Fig. 5), LPS로 인한 세포독성으로부터 세포를 보호하였다(Fig. 1B). 그러므로, ACDE는 LPS 뿐만 아니라 다양한 산화 스트레스들 로부터 세포를 보호하고, 항염증 효과를 나타낼 것으로 사료 된다.
1A)의 세포 내 작용을 관찰하기에 앞서 ACDE 가 독성이 있는지를 MTT assay 방법으로 조사하였다. 생쥐 대식세포주인 RAW264.7 세포에 ACDE를 60 μM까지 처리하여도 MTT 수준이 감소되지 않았으며 ACDE의 농도가 증가함에 따라 오히려 MTT 수준이 약간 증가하는 경향이 관찰되었다. 따라서 60 μM의 농도 범위에서는 ACDE가 세포독성을 나타내지 않으며 LPS로 인한 세포독성을 감소시킴을 알 수 있다.
3). 이 결과는 ACDE는 Nrf2 활성을 통해서 HO-1의 발현을 유도한다는 것을 나타낸다. 또한 Nrf2는 HO-1 뿐만 아니라 NAD(P)H quinone oxidoreductase 1 (NQO-1)과 thioredoxin-1 (Trx1) 등의 해독성 효소와 항산화 단백질들을 조절하므로, 비록 이 연구에서는 관찰하지 않았지만 ACDE가 HO-1 뿐만 아니라 NQO-1이나 Trx1과 같은 다른 해독성 효소를 유도할 가능성 도 있음을 추측할 수 있다.
5B). 이상의 결과들로 보아 ACDE는 iNOS 발현을 억제함으로써 NO 방출을 저해함을 시사한다. 대식세포에 의한 iNOS 발현 및 NO의 다량 방출은 다양한 염증성 질환의 발병 기전에서 중요한 역할을 하는 것으로 간주된다.
후속연구
게다 가 여러 종류의 염증치료제들이 HO-1의 발현을 유도하고, 이를 통해서 항염증 효과를 나타낸다고 보고되고 있다. 따라서 HO-1의 발현이 유익하며 염증 치료를 위한 새로운 타겟으로 작용할 수 있을 것으로 사료된다.
이는 ACDE가 세포에 산화 스트레스 와 같은 세포독성을 야기해 나타나는 결과가 아니라 HO-1 특이적으로 작용한 결과라는 것을 시사한다. 또한 ACDE가 LPS 로 인한 세포독성을 줄이는 것으로 보아, 비록 실지로 관찰하지는 못했지만 LPS에 의해 유도되는 활성산소의 발생을 ACDE가 줄일 가능성이 있을 수 있을 것으로 추측된다.
요약을 하면, ACDE는 PI3K/Akt 및 MAPK와 Nrf2를 통해 HO-1 발현을 유도하며 LPS로 자극한 대식세포에서 NO 방출과 iNOS 발현을 억제하였다. 이러한 결과들로 보아 ACDE는 염증성 질환의 조절에 중요하게 작용할 가능성이 있으며 패혈성 쇼크나 관절염, 염증성 장질환 같은 다양한 염증 질환을 위한 치료제로 개발될 수 있을 것으로 사료된다.
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