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문제 정의
- 본 논문은 알츠하이머병의 최근 진단적 변화와 그 의미에 대해 검토해보고 약물적, 비약물적 치료의 최신 동향에 대해 살펴 봄으로써, 진료현장에 도움이 되고 향후 연구 디자인을 위한 방향을 제시하고자 한다.
제안 방법
- 이를 바탕으로 몇 차례의 개정 과정을 거쳐 2011년에 National Institute on Aging(NIA)과 Alzheimer’s Association의 지원 하에 최신 개정판을 내게 되었다.2) NINCDSADRDA work group에서는 우선적으로 모든 가능한 원인 질환에 의한 치매에 대해 정의(Table 4)한 후 이를 바탕으로 다시 1) probable AD dementia(Table 5), 2) possible AD dementia, 그리고 3) probable 또는 possible AD dementia with evidence of the AD pathophysiological process로 분류할 것을 제안하였다. 또한, probable과 possible AD dementia 진단기준은 임상상황에서 probable 또는 possible AD dementia with evidence of the AD pathophysiological process 진단기준은 연구목적으로 쓰여질 것을 제안하였다.
- 2009년 Burns 등14) 은 중증 알츠하이머병 환자를 대상으로 galantamine의 효과에 대한 무작위 이중맹검 위약 대조군 연구를 실시하였는데 이 연구에서는 이전에 복용 중인 아세 틸콜린분해효소 억제제나 memantine을 3개월간 중단한 후 약물과 위약을 무작위 배정하였으며 24주 후 인지기능과 일상생활 기능을 평가하였다. Galantamine이 위약에 비해 인지기능 개선은 통계적으로 유의하였으나 일상생활 기능은 유의한 차이가 없었으며 부작용 역시 두 군의 차이가 없었다.
- 또한 Major NCD와 Mild NCD에 대해 알츠하이머병(Alzheimer’s disease), 혈관성 질환(vascular disease), 전측두엽 퇴화(frontotemporal lobar degeneration), 루이체 병(Lewy body disease) 등으로 원인에 대해 기술하도록 하였으며 인지장애에 있어서 복합주의집중력(complex attention), 실행기능(executive function), 학습 및 기억(learning and memory), 언어(language), 인식 및 운동(perceptual-motor), 사회적 인지(social cognition)로 6개의 핵심 인지영역을 정의하여 치매 진단을 위해 반드시 기억 장애를 포함하지 않아도 되도록 하였다.
성능/효과
- 2) NINCDS-ADRDA의 치매에 대한 진단기준은 DSM-5의 major neurocognitive disorder 진단기준과 유사하게 1) 새로운 정보를 습득하고 기억하는 능력의 장애, 2) 추론 및 판단 능력과 복잡한 과제들을 처리하는 능력의 장애, 3) 시공간 능력의 장애, 4) 언어 기능의 장애, 그리고 5) 성격, 행동 또는 태도의 장애 중 2가지 이상에 해당할 것을 요구하고 있다.2) DSM-5 진단기준과의 차이점은 성격, 행동 및 태도의 장애를 언급한 것인데 이는 알츠하이머병 이외의 다른 치매 원인에 대한 진단 신뢰도를 높이기 위한 것으로 생각된다. NINCDS-ADRDA의 probable AD dementia 진단기준의 가장 큰 특징은 알츠하이머병의 초기 및 주요 인지 저하를 정의하는 데 있어 기억장애뿐만 아니라 비 기억장애(언어, 시공간 능력, 집행 능력 등의 장애)도 인정하고 있는 점이다.
- NINCDS-ADRDA의 probable AD dementia 진단기준의 가장 큰 특징은 알츠하이머병의 초기 및 주요 인지 저하를 정의하는 데 있어 기억장애뿐만 아니라 비 기억장애(언어, 시공간 능력, 집행 능력 등의 장애)도 인정하고 있는 점이다. 또한 1) 연속적인 정보제공자의 정보 또는 신경심리검사를 통해 기록될 만한 인지 저하(documented decline)를 보일 경우, 그리고 2) 유전적 변이(APP, PSEN1 또는 PSEN2)의 증거가 있을 때, probable AD dementia의 확실성이 높아지는 것으로 정의하였다. 그러나 apolipoprotein E gene은 확실성의 증거로는 불충분한 것으로 언급하였다.
- 2) Possible AD는 1) 인지장애의 급성 발병, 불충분한 병력, 인지 저하를 시사하는 객관적 신경인지검사의 부재 등과 같이 비특이적 경과를 보이는 경우, 그리고 2) 뇌혈관질환이 동반되거나 루이체 치매의 양상을 보이는 경우, 다른 신경학적 질환이나 비 신경학적 질환 그리고 약물에 의한 원인의 증거가 있는 경우 등 복합 원인을 시사하는 경우로 정의하였다.2) Probable AD dementia with evidence of the AD pathophysiological process 진단기준은 2개의 카테고리로 나누어 제시하였는데 첫 번째는 brain amyloid-beta(이하 Aβ) protein 침착의 증거들[낮은 cere-brospinal fluid(이하 CSF) Aβ42 그리고 PET amyloid im-aging 양성], 두 번째, 신경 퇴화 또는 손상의 증거들-1) CSF tau, 그리고 total tau와 phosphorylated tau(p-tau)의 증가, 2) 18 fluorodeoxyglucose(FDG) PET 검사상 temporo-pari-etal cortex에서 uptake의 감소, 3) Brain MRI상 medial, basal, lateral temporal lobe, 그리고 medial parietal cortex 의 위축-로 정의하였다.2)
- 1996년 5~10 mg의 용량으로 경도 및 중등도의 알츠하이머병의 치료에 승인을 받아 사용되다가 최근 고용량 및 중증의 알츠하이머병에서의 효과성에 대한 연구 결과를 바탕으로 치료 적응증이 확장되었다. Winblad 등10) 은 장기요양 시설에 입소 중인 중증의 알츠하이머병을 대상으로 실시한 이중 맹검 위약대조군 연구(double-blind, parallel-group place-bo-controlled study)에서 donepezil이 인지기능을 호전시키고 환자의 일상생활 기능을 유지시킨다고 보고하였으며 이 연구를 근거로 2006년 donepezil은 추가적으로 중증의 알츠하이머병에도 승인을 받게 되었다.
- 3%)였으며 복용 중단의 가장 큰 원인은 구토 증상이었다.12) Donepezil 저용량으로 기대한 효과를 얻지 못하거나 약물치료 초기 효과가 지속되지 않는 경우 부작용의 발현을 유의하며 고용량으로 증량을 고려할 수 있다.
- 6mg/24 h 패치 제제 보다 좀 더 효과적이었다고 보고하였다.13) 부작용은 고용량의 패치 제제를 사용한 군에서 좀 더 높은 빈도를 보이는 경향이 있었다. 패치 제제를 쓴 환자의 약 25%가 피부자극 증상을 경험하였으며 흔한 위장관계 부작용은 donepezil과 마찬가지로 오심(13.
- 3%)로 나타났다. 저자들은 부작용의 위험성과 인지기능 및 일상생활개선의 효과를 둘다 고려하였을 때 중증의 알츠하이머병 환자의 치료에 고용량의 패치 제제가 유용하다고 제안하였다.13)
후속연구
- 2) NINCDSADRDA work group에서는 우선적으로 모든 가능한 원인 질환에 의한 치매에 대해 정의(Table 4)한 후 이를 바탕으로 다시 1) probable AD dementia(Table 5), 2) possible AD dementia, 그리고 3) probable 또는 possible AD dementia with evidence of the AD pathophysiological process로 분류할 것을 제안하였다. 또한, probable과 possible AD dementia 진단기준은 임상상황에서 probable 또는 possible AD dementia with evidence of the AD pathophysiological process 진단기준은 연구목적으로 쓰여질 것을 제안하였다.2) NINCDS-ADRDA의 치매에 대한 진단기준은 DSM-5의 major neurocognitive disorder 진단기준과 유사하게 1) 새로운 정보를 습득하고 기억하는 능력의 장애, 2) 추론 및 판단 능력과 복잡한 과제들을 처리하는 능력의 장애, 3) 시공간 능력의 장애, 4) 언어 기능의 장애, 그리고 5) 성격, 행동 또는 태도의 장애 중 2가지 이상에 해당할 것을 요구하고 있다.
- 18) Donepezil 유지군과 memantine 변경군은 위약에 비해 인지기능 및 일상생활 기능에 있어 통계적으로 유의한 효과가 있었으나 memantine과 donepezil 병용투여는 donepezil 단독요법에 비해 유의한 차이를 보이지 않았다. 따라서 중등도 이상의 알츠하이머병 환자를 대상 으로 한 아세틸콜린분해효소 억제제와 memantine 병용투여의 효과에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다. 우리나라에서는 2014년부터 donepezil과 memantine을 병용투여할 경우 두 약제 모두 보험적용이 가능한 것으로 인정되었다.
- 19) 이런 부정적인 결과는 늦은 치료시작 시점, 진단에서 아밀로이드 생체표지자(amyloid bio-marker)의 사용 여부, 진단의 부정확성 등과 관련이 있을 것으로 보이며 이는 알츠하이머병의 기본적인 병리생태 및 병리생태를 잘 반영할 수 있는 생체표지자 및 진단기법 개발을 위한 추가적인 연구가 필요함을 시사한다. 하지만 긍정적인 결과는 solanezumab이 경도 및 중등도 알츠하이머병 환자를 대상으로 한 3상 연구의 일차 분석에서는 효과가 검증되지 않았으나 경도 알츠하이머병 환자만을 대상으로 한 이차 분석결과 인지기능 저하에 대한 효과가 있는 것으로 밝혀져20) 추가적인 임상연구가 진행 중이다.
- 31) 초기 알츠하이머병 환자에게 지지그룹을 만들어주면 환자의 삶의 질, 우울 증상 및 문제행동을 줄일 수 있으며32) 요양시설에 입소해 있는 치매 환자를 대상으로 적절한 사회적 유대관계를 유지하게 도와줌으로써 불안증상을 줄일 수 있다.33) 사회적 유대관계가 알츠하이머병 환자에게 미치는 영향에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다.
- 최근 알츠하이머병의 발병기전에 기반한 많은 약물 후보군이 연구되고 있으며 새로운 약물개발을 위해 많은 제약회사들이 임상시험을 시도하고 있다. 현재까지는 콜린계와 NMDA 수용체에 작용하는 약물을 일차 치료제로 고려할 수밖에 없으나 멀지 않은 미래에 다양한 기전의 약물을 사용할 수 있을 것으로 기대한다.
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