[논문]인간 대장상피세포 밀착연접 형성과정에서 NQO1 저해 효과

훙지; 장펑; 윤이나; 김호

doi:10.5352/jls.2016.26.5.531

인간 대장상피세포 밀착연접 형성과정에서 NQO1 저해 효과
Inhibition of NAD(P)H:Quinone Oxidoreductase 1 by Dicumarol Reduces Tight Junction in Human Colonic Epithelial Cells 원문보기

생명과학회지 = Journal of life science, v.26 no.5 = no.193, 2016년, pp.531 - 536

훙지 (대진대학교 자연과학대학 생명화학부 생명과학) , 장펑 (대진대학교 자연과학대학 생명화학부 생명과학) , 윤이나 (대진대학교 자연과학대학 생명화학부 생명과학) , 김호 (대진대학교 자연과학대학 생명화학부 생명과학)

초록
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본 연구는 최근 연구자 등이 보고한 NQO1 knockout (결핍) 생쥐의 점막기능 감소 및 장염유발 현상을 인간 대장상피세포에서 재확인하는 것이다. 이를 위해, 사람 대장상피세포주인 HT29 세포에 NQO1 억제제인 dicumarol을 처치한 다음 밀착연접 조절인자의 변화를 평가하였다. HT29 세포에 10 μM dicumarol을 처치하여 NQO1을 억제하면 인간 대장상피세포의 밀착연접이 유의하게 줄고 구성인자들(ZO1, occludin)의 단백질 양도 감소함을 확인하였다. 생쥐 대장 내강에 dicumarol (10 μM)을 직접 처치한 결과 점막 투과율이 현저하게 증가함도 확인하였다(장벽기능 감소). 이는 인간 대장상피세포의 밀착연접 형성과정이 NQO1에 의존적임을 보여준다. 그러나 dicumarol 처치는 ZO1과 occludin의 전사량을 억제하지 않았다. NOQ1 결핍 생쥐에서 ZO1과 occludin의 전사량이 크게 감소한다는 이전 보고를 감안하면, NQO1에 의한 밀착연접 단백질의 양적 조절 과정이 전사를 포함하는 다양한 경로와 연관되어 있음을 시사한다. 즉, NQO1에 의한 ZO1과 occludin 조절 과정에 프로테오좀 의존-단백질 변성과 같은 단백질 파괴 경로가 이용될 수 있다고 사료된다.

Abstract ▼ AI-Helper

We previously showed that NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1) knockout (KO) mice exhibited spontaneous inflammation with markedly increased mucosal permeability in the gut, and that NQO1 is functionally associated with regulating tight junctions in the mucosal epithelial cells that govern the mucosal barrier. Here, we confirm the role of NQO1 in the formation of tight junctions by human colonic epithelial cells (HT29). We treated HT29 cells with a chemical inhibitor of NQO1 (dicumarol; 10 μM), and examined the effect on the transepithelial resistance of epithelial cells and the protein expression levels of ZO1 and occludin (two known regulators of tight junctions between gut epithelial cells). The dicumarol-induced inhibition of NQO1 markedly reduced transepithelial resistance (a measure of tight junctions) and decreased the levels of the tested tight junction proteins. In vivo, luminal injection of dicumarol significantly increased mucosal permeability and decreased ZO1 and occludin protein expression levels in mouse guts. However, in contrast to the previous report that the epithelial cells of NQO1 KO mice showed marked down-regulations of the transcripts encoding ZO1 and occludin, these transcript levels were not affected in dicumarol-treated HT29 cells. This result suggests that the NQO1-depedent regulation of tight junction molecules may involve multiple processes, including both transcriptional regulation and protein degradation processes such as those governed by the ubiquitination/proteasomal, and/or lysosomal systems.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

다음으로 dicumarol이 처치된 HT29 세포에서 밀착연접 조 절 단백질인 ZO1과 occludin의 양이 감소되는지를 확인해 보 았다. 이를 위해 HT29 세포에 dicumarol을 처치한 후 단백질 을 분리하고 immunoblot analysis를 수행하였다.
1A에 서처럼, dicumarol 처치에 의해 NQO1이 억제되면 대장 점막 투과율이 유의하게 증가한다는 사실을 확인하였다. 다음으로 점막의 장벽기능 감소가 밀착연접 형성 인자들의 감소에 기인 한 것인지 확인해보고자 하였다. 이를 위해 dicumarol이 처치 된 대장을 적출하고 단백질을 분리한 다음 immunoblot anal- ysis를 수행하였다.
이 결과는 NQO1 유전자가 점막의 장벽 기능 형성에 있어서 주요한 조절인자임을 보여준다. 따라서 본 연구에서는 NQO1 에 대한 특이적 화학 억제제인 dicumarol 처치가 NQO1 결핍 생쥐와 유사한 증상을 나타내는지 확인해보고자 하였다. 이를 위해, 생쥐를 마취시키고 대장 내에 형광-덱스트린과 dicu- marol (10 μM)을 동시에 주입한 다음, 경동맥 혈액 속 형광을 측정하여 대장 점막의 장벽기능 변화를 확인하였다.
이상의 결 과들은 대장 속에서 관찰되는 NQO1의 주요기능이 상피세포 의 밀착연접 형성 과정과 강하게 연관되어 있음을 보여준다. 본 연구에서는 NQO1이 인간 대장상피세포의 밀착연접 형 성에도 관여하는지를 확인해고자 하였다. 이를 위해, 인간 대 장상피세포주인 HT29 세포에 NQO1-억제제인 dicumarol을 처치한 다음 밀착연접 조절인자들의 단백질 양과 전사량 변화 등을 확인해보았다.

제안 방법

6주령 수컷 CD1 생쥐를 Avertin (240 mg/kg)을 이용 마취 시킨 다음, 수술실을 이용하여 양쪽 신장다리를 묶어 4시간의 수술시간 동안 소변 배출이 되지 않도록 하였다. 또한 맹장 옆 대장 2 cm를 수술실로 묶어 대장주머니를 형성한 다음, 형광-덱스트란(25 mg/ml)을 10 uM dicumarol과 함께 인슐린 주사기를 이용하여 주입하였다.
일차 항체들을 이용해 4℃에서 밤새 항원-항체 반응을 수행한 다음 HRP가 접합된 이차 항체를 이용하여 1 시간 동안 상온에서 추가 반응시켰다. LumiGlo 시약(New England Biolabs, USA)을 이용하여 발색시킨 후 Fusion FX (Vilber Lourmat, France)를 이용하여 현상하였다[14].
인간 ZO1 (sense: 5’-CGGTCCTCTGAGCCTGTAAG, antisense: 5’-GGA TCTAG-ATGCGACGACAA)과 인간 occludin (sense: 5’- TATGAGACAGACTACACAAC-TGGCGGCGAGTCC, anti- sense: 5’-ATCATAGTCTCCAACCATCTTCTTGATGTG) pri- mer들은 제작하여 사용하였다(바이오니아, 한국). PCR은 ABI 7700 Sequence Detection System (PE Applied Biosystems, USA)을 통해 94℃에서 1분, 58℃에서 1분, 72℃에서 1분의 조 건으로 수행한 다음 1% agarose gel에 전기영동하여 확인하였 다[19].
HT29 세포의 RNA는 TRIzol 시약(Life Technologies, USA) 을 이용하여 추출하였다. Reverse Transcription kit (Appled Biosystem, USA)를 이용하여 cDNA를 합성하였다. 인간 ZO1 (sense: 5’-CGGTCCTCTGAGCCTGTAAG, antisense: 5’-GGA TCTAG-ATGCGACGACAA)과 인간 occludin (sense: 5’- TATGAGACAGACTACACAAC-TGGCGGCGAGTCC, anti- sense: 5’-ATCATAGTCTCCAACCATCTTCTTGATGTG) pri- mer들은 제작하여 사용하였다(바이오니아, 한국).
dicumarol 처치로 NQO1을 억제한 세포 속에서 ZO1과 oc- cludin 단백질 양이 감소된다는 사실을 통해, 각 유전자들의 전사량 감소를 확인해보았다. 그러나 dicumarol (10 μM)을 처 치한 인간 대장상피세포에서 ZO1과 occludin 전사체 양이 감 소되지 않았다(Fig.
다음으로 인간 대장상피세포주인 HT29에 dicumarol을 12 시간 동안 처치한 다음 밀착연접 변화를 확인하기 위해 TER (transepithelial resistance)을 측정하였다. 인간 대장상피세포 (HT29)에서 확인되는 기본 TER 값이 dicumarol 처치로 인해 약 35% 이상 감소함을 확인하였다(Fig.
6주령 수컷 CD1 생쥐를 Avertin (240 mg/kg)을 이용 마취 시킨 다음, 수술실을 이용하여 양쪽 신장다리를 묶어 4시간의 수술시간 동안 소변 배출이 되지 않도록 하였다. 또한 맹장 옆 대장 2 cm를 수술실로 묶어 대장주머니를 형성한 다음, 형광-덱스트란(25 mg/ml)을 10 uM dicumarol과 함께 인슐린 주사기를 이용하여 주입하였다. 대조군은 형광-덱스트란과 생 리식염수(PBS)만을 주입하였다.
인간 대장상피세포(HT29 세포) 단층의 전기저항 값은 배양 관에 세포를 배양한 후 Millicel ERS Voltohmeter (Millipore, USA)를 이용하여 측정하였다. 세포를 5일 이상 배양하여 저항 값이 3, 000 Ωcm²이상일 때 dicumarol을 처치하고 전기저항 값을 측정하였다. 측정치에서 배양액과 이중구조배양관이 가 지는 기본 저항 값을 빼고 최종 결과로 나타내었다[14].
다음으로 dicumarol이 처치된 HT29 세포에서 밀착연접 조 절 단백질인 ZO1과 occludin의 양이 감소되는지를 확인해 보 았다. 이를 위해 HT29 세포에 dicumarol을 처치한 후 단백질 을 분리하고 immunoblot analysis를 수행하였다. Fig.
다음으로 점막의 장벽기능 감소가 밀착연접 형성 인자들의 감소에 기인 한 것인지 확인해보고자 하였다. 이를 위해 dicumarol이 처치 된 대장을 적출하고 단백질을 분리한 다음 immunoblot anal- ysis를 수행하였다. 생리식염수만을 공급한 대조군에 비해서 dicumarol이 처치된 대장에서는 ZO1과 occludin 단백질 양이 유의하게 감소되어 있음을 확인하였다(Fig.
따라서 본 연구에서는 NQO1 에 대한 특이적 화학 억제제인 dicumarol 처치가 NQO1 결핍 생쥐와 유사한 증상을 나타내는지 확인해보고자 하였다. 이를 위해, 생쥐를 마취시키고 대장 내에 형광-덱스트린과 dicu- marol (10 μM)을 동시에 주입한 다음, 경동맥 혈액 속 형광을 측정하여 대장 점막의 장벽기능 변화를 확인하였다. Fig.
본 연구에서는 NQO1이 인간 대장상피세포의 밀착연접 형 성에도 관여하는지를 확인해고자 하였다. 이를 위해, 인간 대 장상피세포주인 HT29 세포에 NQO1-억제제인 dicumarol을 처치한 다음 밀착연접 조절인자들의 단백질 양과 전사량 변화 등을 확인해보았다. 본 연구는 향 후 NQO1이 조절하는 장 점막-상피세포 밀착연접 조절 기작을 규명하는데 기초 연구자 료가 될 것으로 기대한다.
인간 대장상피세포(HT29 세포) 단층의 전기저항 값은 배양 관에 세포를 배양한 후 Millicel ERS Voltohmeter (Millipore, USA)를 이용하여 측정하였다. 세포를 5일 이상 배양하여 저항 값이 3, 000 Ωcm²이상일 때 dicumarol을 처치하고 전기저항 값을 측정하였다.
대조군은 형광-덱스트란과 생 리식염수(PBS)만을 주입하였다. 절개 부위를 봉합한 뒤 4시간 동안 마취를 유지한 다음, 경동맥 혈액을 채취하여 형광 수치 를 측정함으로써 대장 내강에 주입한 형광-덱스트란의 체내 침투 정도, 즉 대장 점막 투과율을 측정하였다. 본 연구는 대진 대학교 동물실험위원회(Animal Care and Use Committee of Daejin University)의 방침 및 범규에 따라 진행되었다(승인번 호: 2013-03)[10].

대상 데이터

ZO1 (zona occludens protein 1), occludin, PKC-δ, α-tubu- lin, Sp1, HDAC6 (histone deacetylase 6), β-actin 항체 등은 Santa Cruz biotech (USA)으로부터 구매하였다. Dicumarol과 Avertin 마취제, 이중구조배양관(transwell plate), 그리고 형 광-덱스트란(fluorescein-labeled dextran, 분자량: 4, 000) 등은 Sigma Aldrich (USA)에서 구매하여 사용하였다.
HT29 세포의 RNA는 TRIzol 시약(Life Technologies, USA) 을 이용하여 추출하였다. Reverse Transcription kit (Appled Biosystem, USA)를 이용하여 cDNA를 합성하였다.
ZO1 (zona occludens protein 1), occludin, PKC-δ, α-tubu- lin, Sp1, HDAC6 (histone deacetylase 6), β-actin 항체 등은 Santa Cruz biotech (USA)으로부터 구매하였다. Dicumarol과 Avertin 마취제, 이중구조배양관(transwell plate), 그리고 형 광-덱스트란(fluorescein-labeled dextran, 분자량: 4, 000) 등은 Sigma Aldrich (USA)에서 구매하여 사용하였다.
또한 맹장 옆 대장 2 cm를 수술실로 묶어 대장주머니를 형성한 다음, 형광-덱스트란(25 mg/ml)을 10 uM dicumarol과 함께 인슐린 주사기를 이용하여 주입하였다. 대조군은 형광-덱스트란과 생 리식염수(PBS)만을 주입하였다. 절개 부위를 봉합한 뒤 4시간 동안 마취를 유지한 다음, 경동맥 혈액을 채취하여 형광 수치 를 측정함으로써 대장 내강에 주입한 형광-덱스트란의 체내 침투 정도, 즉 대장 점막 투과율을 측정하였다.
인간 대장상피세포주 HT29 세포는 ATCC (USA)에서 구매 하여 사용하였고 McCoy’s 5A 배양액(invitrogen, USA)에 10% FBS (Invitrogen, USA)을 첨가하여 CO2 배양기에서 배양 하였다[9].

데이터처리

모든 실험은 3회 반복으로 행하여 표준오차로 나타내었고 SIGMA-STAT professional statistics software program (Jan- del Scientific Software, USA)의 t-test를 이용하여 유의성을 검정하였다.

성능/효과

이를 위해, 생쥐를 마취시키고 대장 내에 형광-덱스트린과 dicu- marol (10 μM)을 동시에 주입한 다음, 경동맥 혈액 속 형광을 측정하여 대장 점막의 장벽기능 변화를 확인하였다. Fig. 1A에 서처럼, dicumarol 처치에 의해 NQO1이 억제되면 대장 점막 투과율이 유의하게 증가한다는 사실을 확인하였다. 다음으로 점막의 장벽기능 감소가 밀착연접 형성 인자들의 감소에 기인 한 것인지 확인해보고자 하였다.
이를 위해 dicumarol이 처치 된 대장을 적출하고 단백질을 분리한 다음 immunoblot anal- ysis를 수행하였다. 생리식염수만을 공급한 대조군에 비해서 dicumarol이 처치된 대장에서는 ZO1과 occludin 단백질 양이 유의하게 감소되어 있음을 확인하였다(Fig. 1B). 이 결과는 di- cumarol 처치에 의한 NQO1 억제과정이 인간 대장상피세포 의 밀착연접을 감소시키며, 그 기작이 밀착연접 조절 단백질 들의 감소에 기인함을 보여준다.
2). 이 결과는 이전 생 쥐 실험결과와 동일하게, NQO1 효소의 활성이 억제되면 인간 대장상피세포 밀착연접이 감소한다는 사실을 보여준다. 이는 인간 대장상피세포에서도 NQO1의 주요 기능이 밀착연접 조 절과 연관되어 있음을 보여준다.
상기 단백질 감소의 원인이 전사과정 억제에 기인함도 밝혔다. 이상의 결 과들은 대장 속에서 관찰되는 NQO1의 주요기능이 상피세포 의 밀착연접 형성 과정과 강하게 연관되어 있음을 보여준다. 본 연구에서는 NQO1이 인간 대장상피세포의 밀착연접 형 성에도 관여하는지를 확인해고자 하였다.
폐포를 구성하는 상피세포의 장벽기능이 NQO1 전사량 변화에 의존적이라는 연구 결과도있다[3]. 이상의 결과들은 상피세포 속 NQO1의 기능이 상피 세포의 주요 기능인 장벽 형성 과정에 밀접하게 연관되어 있 음을 시사한다.
다음으로 인간 대장상피세포주인 HT29에 dicumarol을 12 시간 동안 처치한 다음 밀착연접 변화를 확인하기 위해 TER (transepithelial resistance)을 측정하였다. 인간 대장상피세포 (HT29)에서 확인되는 기본 TER 값이 dicumarol 처치로 인해 약 35% 이상 감소함을 확인하였다(Fig. 2). 이 결과는 이전 생 쥐 실험결과와 동일하게, NQO1 효소의 활성이 억제되면 인간 대장상피세포 밀착연접이 감소한다는 사실을 보여준다.

후속연구

이를 위해, 인간 대 장상피세포주인 HT29 세포에 NQO1-억제제인 dicumarol을 처치한 다음 밀착연접 조절인자들의 단백질 양과 전사량 변화 등을 확인해보았다. 본 연구는 향 후 NQO1이 조절하는 장 점막-상피세포 밀착연접 조절 기작을 규명하는데 기초 연구자 료가 될 것으로 기대한다.
전사과정 억제 이외에 단 백질 파괴절차의 하나인 변성 촉진을 통해 단백질이 감소했을 가능성이 있다. 향 후 이 부분에 대한 추가 연구가 필요하다고 사료된다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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